阅读说明：本技术 铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法 (Asymmetric reductive amination method for catalyzing ketone by iridium chiral phosphine-aminophosphine ligand system ) 是由 胡向平 胡信虎 于 2018-05-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法,该方法以手性膦-胺基膦配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂,催化酮与胺直接不对称还原胺化制备手性胺。本发明配体制备简单,催化剂用量低,操作简便,且可实现连续操作,适于大规模制备手性胺,产物的对映体过量值达80％以上,可满足作为农药中间体的要求。本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果,达到95％收率,85％对映选择性,具有很好的工业实用性。(The invention discloses an asymmetric reductive amination method for catalyzing ketone by an iridium chiral phosphine-aminophosphine ligand system, which takes a complex prepared in situ by reacting a chiral phosphine-aminophosphine ligand with a metal iridium precursor as a catalyst to catalyze direct asymmetric reductive amination of ketone and amine to prepare chiral amine. The ligand of the invention has simple preparation, low catalyst consumption and simple and convenient operation, can realize continuous operation, is suitable for preparing chiral amine on a large scale, has the enantiomeric excess value of the product of more than 80 percent, and can meet the requirement of being used as a pesticide intermediate. The invention has better result for 500000 of 2-ethyl-6-methylaniline/catalyst (S/C) in the synthesis of the metolachlor intermediate, achieves 95 percent of yield and 85 percent of enantioselectivity, and has good industrial practicability.)

铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法。

背景技术

手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，合成手性胺的主要方法包括亚胺、烯胺的不对称氢化和不对称还原胺化。其中不对称还原胺化是一种绿色、环保、高效的合成手性胺类化合物的方法。它是在手性催化剂及其他助剂的帮助下，使酮类化合物与胺源直接反应生成手性胺类化合物。此反应省略了不对称氢化中制备亚胺或烯胺中间体的步骤，提高了手性胺的产率和反应的原子经济性。

1999年，Hans-Peter Jalett(Jalett H.P.,Spindler F.,HanreichR.G.US5886225[P],1999)等利用二茂铁双膦配体成功催化不对称氢化亚胺合成手性异丙甲草胺后，尝试以2-甲氧基丙酮与2-乙基-6-甲基苯胺反应，使用Ir-XyliPhos催化得到手性异丙甲草胺，取得了99％的产率和76％的对映选择性。这是真正意义上的不对称还原胺化反应的首次成功。但是由于底物酮会被还原成相应的醇，底物胺或者手性胺产物会与过渡金属络合，从而抑制了催化剂的催化活性；由于其催化剂用量是亚胺不对称还原的催化剂用量的100倍，因此工业化生产还是采用亚胺不对称还原的方法。但是他们的研究结果为手性胺的合成开创了新的反应思路。

2003年，Yongxiang CHi(Y.X.Chi,Y.G.Zhou,X.M.Zhang J.Org.Chem.2003,68,4120-4122)报道了以4-甲氧基苯胺为胺源与芳香酮进行直接不对称还原胺化反应，在Ir-(S,S)-f-Binaphine催化下可以得到手性α-芳基胺产物，其产物产率大于93％，对映选择性最高达到96％，然而该催化体系对脂肪酮并不适用。

因此，发展高活性、高立体选择性、底物适用广不对称还原胺化的催化剂，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法，该方法采用手性催化剂Ir-L，酮与胺直接不对称还原胺化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和手性膦-胺基膦配体在溶剂中原位配位生成。

一种铱手性膦-胺基膦配体体系催化酮的不对称还原胺化方法，该方法具体为：

在氮气保护下，将铱-环辛二烯络合物与手性膦-胺基膦配体溶于溶剂，室温下搅拌10分钟，加入溶于溶剂的底物胺、酮及添加剂，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺。

所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；

所述添加剂为钛酸异丙酯、钛酸乙酯或钛酸甲酯；

所述的底物胺为：R₃NH₂，其中R₃为H，C₁～C₁₀烷基，C₃～C₁₂环烷基，C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明所涉及的酮和制得的手性胺具有以下结构：

式中：

R₁为C₁～C₁₀烷基如CH₃、CH₃CH₂等，C₃～C₁₂环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₁～C₁₀烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₃～C₁₀环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH₃、COOCH₂CH₃等

R₂为H，C₁-C₄₀内的烷基或芳基；

R₃为H，C₁～C₁₀烷基如CH₃、CH₃CH₂等，C₃～C₁₂环烷基如环戊基、环己基等，或芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-6-甲基苯基、2,6-二甲基苯基等。

本发明所涉及的手性膦-胺基膦配体具有以下结构：

式中:R²为H；烷基和环烷基等C₁～C₄₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的脂肪基团；苄基等C₇-C₆₀在内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；芳基等C₆-C₆₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。

R¹为C₆-C₆₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团。

所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]₂、Ir(COD)₂BF₄或Ir(COD)₂BARF。

所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。

所述胺底物和催化剂的摩尔比为100-500000：1。

所述胺底物和酮的摩尔比为：0.5-1.5:1，胺底物和添加剂的的摩尔比为1：1～5。

本发明的有益效果是：与其它合成手性胺方法相比，本方法用于还原胺化的手性膦-胺基膦配体合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/手性膦-胺基膦体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达80％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，85％对映选择性，具有很好的工业实用性。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。GC分析用色谱柱：β-DEX120。

实施例1

氮气保护下，将[Ir(COD)Cl]₂(0.0025mmol,0.5mol％)，手性膦-胺基膦配体(0.0055mmol,1.1mol％)溶于甲苯(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物2,6-二甲基苯胺(0.5mmol)及苯乙酮(0.6mol)的甲苯(1.0mL)溶液及0.2ml钛酸异丙酯，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至50个大气压，50℃下反应12小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物。

对产物进行检测分析，NMR和HPLC数据如下所示：

98％yield.85％ee was determined by chiral HPLC(chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm,40℃):t_R(major)＝4.9min,t_R(minor)＝5.4min.[α]_D ²⁵＝-158(c＝1.42 in CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.54(d,J＝6.8Hz,3H),2.19(s,6H),3.22(br,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.25-7.27(m,1H),7.31-7.32(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝19.1,22.9,57.0,121.8,121.9,126.3,126.4,127.1,127.2,128.6,128.7,129.0,129.1,129.6,145.2,145.5。

经检测，产物为：2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺。

实施例2

将实施例1中的反应条件膦-胺基膦配体改为B，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率98％，对映选择性为80％ee。

膦-胺基膦配体B结构如下：

实施例3

将实施例1中的反应条件膦-胺基膦配体改为C，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率98％，对映选择性为75％ee。

膦-胺基膦配体C结构如下：

实施例4

将实施例1中的反应条件膦-胺基膦配体改为D，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率98％，对映选择性为83％ee。

膦-胺基膦配体D结构如下：

实施例5

将实施例1中的反应条件H₂压力改为100个大气压，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率98％，对映选择性为84％ee。

实施例6

将实施例1中的反应条件H₂压力改为20个大气压，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率90％，对映选择性为90％ee。

实施例7

将实施例1中的反应条件温度改为20℃，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率90％，对映选择性为92％ee。

实施例8

将实施例1中的反应条件温度改为100℃，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，收率98％，对映选择性为83％ee。

实施例9

将实施例1中的底物与催化剂比例改为S/C＝1000，[Ir(COD)Cl]₂(0.00025mmol,0.05mol％)，手性膦-亚膦酰胺配体(0.00055mmol,0.11mol％)，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，对映选择性为85％ee。

实施例10

将实施例1中的底物与催化剂比例改为S/C＝10000，[Ir(COD)Cl]₂(0.000025mmol,0.005mol％)，手性膦-亚膦酰胺配体(0.000055mmol,0.011mol％)，反应条件H₂压力为80个大气压，反应温度为90℃，反应时间为36小时，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基乙基)苯胺，对映选择性为84％ee。

实施例11

将实施例1中的底物改为对硝基苯乙酮，其余同实施例1，反应得产物。

对产物进行检测分析，NMR和HPLC数据如下所示：

99％yield.90％ee was determined by chiral HPLC(chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,40℃):t_R(major)＝5.4min,t_R(minor)＝7.5min.[α]_D ²⁵＝-233(c＝1.90in CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.57(d,J＝6.8Hz,3H),2.16(s,6H),3.13(br,1H),4.40(q,J＝6.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝19.0,22.9,56.5,122.1,123.6,127.1,129.1,129.3,144.4,146.9,152.9。

经检测，产物为：2,6-二甲基-N-(1-(4-硝基苯基)亚乙基苯胺。

实施例12

将实施例1中的底物改为3-硝基苯乙酮，其余同实施例1，反应得产物

对产物进行检测分析，NMR和HPLC数据如下所示：

98％yield.88％ee was determined by chiral HPLC(chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝10.3min,t_R(major)＝10.9min.[α]_D ²⁵＝-141(c＝1.88in CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.58(d,J＝6.8Hz,3H),2.19(s,6H),3.20(br,1H),4.43(q,J＝6.8Hz,1H),6.82(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝19.0,23.0,56.3,121.0,122.0,122.2,129.1,129.3,129.4,132.7,144.3,147.5,148.3。

经检测，产物为：2,6-二甲基-N-(1-(3-硝基苯基)亚乙基苯胺。

实施例13

将实施例1中的底物改为丁酮，其余同实施例1，反应得产物。

对产物进行检测分析，NMR和GC数据如下所示：

94％yield.90％ee was determined by chiral GC(chiral β-DEX 120column(0.25mm x 30m),column temp.:90℃,carrier gas:N2):t_R(major)＝20.1min,t_R(minor)＝20.8min.[α]_D ²⁵＝-41(c＝0.96in CHCl₃).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),1.37-1.44(m,1H),1.58-1.64(m,1H),2.28(s,6H),2.84(br,1H),3.21(q,J＝6.8Hz,1H),6.80(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝7.1,15.3,17.1,27.2,50.1,117.4,125.1,141.5。

经检测，产物为：N-异丁基-2,6-二甲基苯胺。

实施例14

将实施例1中的底物改为甲氧基丙酮，其余同实施例1，反应得产物。

对产物进行检测分析，NMR和GC数据如下所示：

95％yield.88％ee was determined by chiral GC(chiral β-DEX 120column,column temp.:85℃,carrier gas:N2):t_R(major)＝69.8min,t_R(minor)＝71.4min.[α]_D ²⁵＝9.5(c＝1.31in CHCl₃).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.20(d,J＝6.0Hz,3H),2.30(s,6H),3.35-3.80(m,7H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝18.6,18.7,52.4,59.0,76.3,121.5,128.8,129.4,145.0。

经检测，产物为N-(1-甲氧基-2-丙基)-2,6-二甲基苯胺。

实施例15

将实施例1中的底物改为丙酮甲酯，其余同实施例1，反应得产物

对产物进行检测分析，NMR和HPLC数据如下所示：

96％yield.83％ee was determined by chiral HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝6.9min,t_R(major)＝7.7min.[α]_D ²⁵＝-16(c＝1.33in CHCl₃).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.38(d,J＝7.2Hz,3H),2.31(s,6H),3.68(s,3H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,2H)。

经检测，产物为2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。

实施例16

将实施例1中的底物改为苯丙酮，其余同实施例1，反应得产物。

对产物进行检测分析，NMR和HPLC数据如下所示：

97％yield.84％ee was determined by chiral HPLC(chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm,40℃):t_R(major)＝4.4min,t_R(minor)＝4.8min.[α]_D ²⁵＝-116(c＝1.79 in CHCl3).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝0.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.87-1.92(m,1H),2.02-2.05(m,1H),2.18(s,6H),3.30(br,1H),4.07(m,1H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.31(m,5H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ＝11.3,19.1,29.8,63.5,121.4,126.3,126.8,127.0,128.4,128.9,129.1,143.9,145.0。

经检测，产物为2,6-二甲基-N-(1-苯基丙基)苯胺。

实施例17

氮气保护下，将[Ir(COD)Cl]₂(0.000125mmol,0.0001mol％)，手性膦-胺基膦配体(0.000275mmol,0.00022mol％)溶于甲苯(10mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物2-乙基-6-甲基苯胺(0.125mol)及甲氧基丙酮(0.15mol)及钛酸异丙酯(0.1375mol)的甲苯(50mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至80个大气压，100℃反应12小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物。

对产物进行检测分析，NMR和HPLC数据如下所示：

95％yield.85％ee was determined by chiral HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝4.4min,t_R(major)＝4.8min.[α]_D ²⁵＝8.8(c＝1.0 in CHCl₃).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝1.18(d,J＝5.6Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H),2.29(s,3H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),3.34-3.38(m,6H),6.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H)。

经检测，产物为(S)-2-乙基-N-(1-甲氧基-2-丙基)-6-甲基苯胺。