阅读说明：本技术 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法 (Preparation method of iodixanol and iohexol impurities ) 是由 段香江 陈曦 虞选旺 林照棋 曾永东 于 2019-09-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种碘克沙醇,碘海醇杂质的制备方法,包括如下步骤：步骤一、制备2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；步骤二、以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和2-羟基-3-氯丙基乙酸酯为原料,在溶剂中反应,反应完成后经后处理得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。本发明杂质在碘克沙醇与碘海醇制备过程中极易产生,分离困难,对纯度有较大影响,目前现有技术中无该杂质相关制备方法,本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白。(The invention discloses a preparation method of iodixanol and iohexol impurities, which comprises the following steps: step one, preparing 2-hydroxy-3-chloropropyl acetate; and step two, taking 5-acetamido-2, 4, 6-triiodo-N, N-bis- (2, 3-dihydroxypropyl) -1, 3-benzenedicarboxamide and 2-hydroxy-3-chloropropylacetate as raw materials, reacting in a solvent, and performing post-treatment after the reaction is finished to obtain the impurity 5- [ N- (2-hydroxypropyl acetate) acetamido ] -2,4, 6-triiodo-N, N' -bis (2, 3-dihydroxypropyl) -1, 3-benzenedicarboxamide. The impurities are easy to generate in the preparation process of iodixanol and iohexol, are difficult to separate, have great influence on the purity, and the related preparation method of the impurities does not exist in the prior art.)

一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法。

背景技术

5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺是造影剂碘克沙醇，碘海醇的关键中间体。在反应过程中，随着5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺的不断水解，会生成该杂质，该杂质极性与碘克沙醇极性非常接近，从开始反应到最后成品，均很难去除，严重影响了产品的质量，所以针对该杂质的研究必不可少，但目前现有技术中还没有该杂质相关制备方法。

该杂质具体信息如下：

名称：5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺

分子式：C₂₁H₂₈I₃N₃O₁₀

分子量：863.18

结构式：

发明内容

本发明的目的是提供一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，以解决现有技术的不足。

本发明采用以下技术方案：

一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、制备2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；

步骤二、以5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和2-羟基-3-氯丙基乙酸酯为原料，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。

进一步地，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至10-13，控制温度在0-40℃，0.5-4h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应5-24h，反应结束后调节pH至2-8，过滤，浓缩，XAD-18、XAD-1600N、LX-16或LX-18大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。

进一步地，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至11-13，控制温度在15-30℃，1-3h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应10-18h，反应结束后调节pH至4-7，过滤，浓缩，XAD-1600N或LX-16大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。

进一步地，步骤二将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，调节pH至11.5-12，控制温度在20℃，2h内滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯，保温反应16h，反应结束后调节pH至6，过滤，浓缩，XAD-1600N大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。

进一步地，步骤二溶剂包括水、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺或甲醇，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂或甲醇钠调节pH，反应结束后用盐酸、硫酸、醋酸或磷酸调节pH。

进一步地，步骤二溶剂包括乙二醇单甲醚或二甲基乙酰胺，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用氢氧化钠或甲醇钠调节pH，反应结束后用磷酸或醋酸调节pH。

进一步地，步骤二溶剂包括二甲基乙酰胺，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合后用甲醇钠调节pH，反应结束后用醋酸调节pH。

进一步地，步骤一以环氧氯丙烷和醋酸为原料，在催化剂无水三氯化铁的作用下反应，反应完成后经后处理得2-羟基-3-氯丙基乙酸酯。

进一步地，步骤一先在低温下反应；后升温反应。

进一步地，步骤一后处理包括蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩或者包括沉淀、蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩。

本发明的有益效果：

1、本发明杂质在碘克沙醇与碘海醇制备过程中极易产生，分离困难，对纯度有较大影响，目前现有技术中无该杂质相关制备方法，本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白。

2、本发明通过控制各工艺条件达到降低副产物生成的效果，再经大孔树脂纯化，制备出高纯度的成品杂质，并且转化率较高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。

一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、以环氧氯丙烷和醋酸为原料，在催化剂无水三氯化铁的作用下先低温反应，后升温反应；反应完成后经蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩或者经沉淀、蒸发、稀释、过滤、洗涤、干燥、浓缩得2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；

步骤二、将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺和溶剂混合，溶剂包括水、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙二醇单甲醚、二甲基乙酰胺(DMA)或甲醇，优选乙二醇单甲醚或DMA，更优选DMA；用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂或甲醇钠，优选氢氧化钠或甲醇钠，更优选甲醇钠，调节pH至10-13，优选11-13，更优选11.5-12(调节pH较为关键，pH低了，化合物三不会溶解在溶剂中，pH高了，会促使化合物四的破坏，影响反应转化率)；控制温度在0-40℃，优选15-30℃，更优选20℃，0.5-4h内，优选1-3h，更优选2h，滴加完2-羟基-3-氯丙基乙酸酯；保温反应5-24h，优选10-18h，更优选16h；反应结束后用盐酸、硫酸、醋酸或磷酸，优选磷酸或醋酸，更优选醋酸，调节pH至2-8，优选4-7，更优选6(终止反应pH较为关键，太酸会使反应体系粘稠，成凝胶状，太碱原料会变得不稳定，且接下来过柱会导致树脂吸附量变小)，过滤，浓缩，XAD-18、XAD-1600N、LX-16或LX-18大孔树脂，优选XAD-1600N或LX-16大孔树脂，更优选XAD-1600N大孔树脂纯化得所述杂质5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。

合成工艺如下所示：

实施例1

向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。

在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml 2.15mol DMA，用甲醇钠将pH调至11.5-12，并控温至20℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g 0.28mol，滴加时间2h；滴加结束后，在此温度下反应16h；反应结束后，用醋酸将pH调至6，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺243g，纯度70％。

将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化XAD-1600N大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺63g，纯度≥97％，重量收率为63％。

本实施例制备的杂质成品质谱图如图1所示。

实施例2

向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。

在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml2.53mol乙二醇单甲醚，用氢氧化钠将pH调至12.5-13，并控温至30℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g0.28mol，滴加时间3h；滴加结束后，在此温度下反应18h；反应结束后，用磷酸将pH调至7，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺246g，纯度62％。

将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化LX-16大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺52g，纯度≥95％，重量收率为52％。

实施例3

向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。

在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml 2.07mol NMP，用三乙胺将pH调至10-10.5，并控温至0℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g 0.28mol，滴加时间0.5h；滴加结束后，在此温度下反应5h；反应结束后，用盐酸将pH调至2，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺247g，纯度53％。

将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化XAD-18大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺43g，纯度≥95％，重量收率为43％。

实施例4

向反应瓶中投入150g 1.62mol环氧氯丙烷，用冷冻槽将温度降至10℃，待用；称取106.8g 1.78mol醋酸，加入5g 0.03mol无水三氯化铁，搅拌均匀；将含有三氯化铁的醋酸，分两次缓慢地滴入环氧氯丙烷中，每次用时约2h，要求温度控制在10℃-15℃为宜；滴加结束后，在此温度下搅拌5h(保持此温度，降低反应速率，降低副产物生成；5h可反应总量1/3左右，剩余要升温才继续反应)；搅拌结束后，升温至50℃-55℃，保温反应28h；反应完成后，加入2.53g 0.03mol醋酸钠，搅拌均匀(可不加入醋酸钠直接进行后续旋转蒸发)，至旋转蒸发器去除多余的醋酸；再加入200ml 3.12mol二氯甲烷稀释反应液，过滤；滤液用7wt％碳酸钾水溶液洗涤有机层；有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到无色油状物2-羟基-3-氯丙基乙酸酯205g，纯度≥95％。

在反应瓶中投入200g 0.27mol 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N-双-(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，加入200ml 11.1mol水，用氢氧化锂将pH调至12.5-13，并控温至40℃，缓慢滴入制备好的2-羟基-3-氯丙基乙酸酯42.72g 0.28mol，滴加时间4h；滴加结束后，在此温度下反应24h；反应结束后，用硫酸将pH调至8，过滤反应液，用高真空油泵浓缩至干，得到杂质粗品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺251g，纯度36％。

将100g杂质粗品溶于400g水中，配置成20wt％浓度的水溶液；活化LX-18大孔树脂1000ml，将料液均匀地上料于树脂柱上；用3v/v％甲醇水溶液作为洗脱剂，进行过柱分离；取收集液部分，采用膜浓缩方式进行脱水，当料液浓度高于0.2g/ml，停止膜虑，换减压浓缩至干；加入200ml 2.62mol异丙醇将料搅散，过滤，真空60℃下烘干得杂质成品5-[N-(2-羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺28g，纯度≥90％，重量收率为28％。