阅读说明：本技术 外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法 (Resolution refining method of racemic citalopram diol ) 是由 艾林 李新生 徐敏忠 赵颂扬 郭华栋 蒋国飞 马向阳 应嘉沛 于 2019-09-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法,包括：对外消旋西酞普兰二醇和拆分剂交替使用溶剂A和溶剂B进行溶解-析晶操作,分别收集每次析晶得到的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐；分别合并每次收集到的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐进行进一步精制,得到(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐。本发明使用了少于理论上拆分剂的使用量,达到了文献报道拆分(S)-西酞普兰二醇的效果。通过改换溶剂,方便的回收(R)-西酞普兰二醇盐,减少了三废的排放量。(The invention discloses a resolution and refining method of racemic citalopram diol, which comprises the following steps: carrying out dissolving-crystallization operation on racemic citalopram diol and a resolving agent by alternately using a solvent A and a solvent B, and respectively collecting (S) -citalopram diol salt and (R) -citalopram diol salt obtained by crystallization each time; the (S) -citalopram diol salt and the (R) -citalopram diol salt collected each time were combined separately and further refined to give (S) -citalopram diol salt and (R) -citalopram diol salt. The method uses less than the theoretical use amount of the resolving agent, and achieves the effect of resolving (S) -citalopram diol reported in literatures. The (R) -citalopram dialkoxide is conveniently recycled by changing the solvent, and the discharge amount of three wastes is reduced.)

外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体是涉及一种外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法。

背景技术

在临床上西酞普兰主要用于抑郁症的治疗，该化合物最早由瑞士Lundbeck研发。由于该分子具有一个手性碳原子，是一个手性药物，早期以其消旋体作为制剂，但研究证实其R对映体的药效比较弱，仅为S异构体的百分之一。以其S异构体为活性成分的制剂成为艾司西酞普兰，于2002年在美国上市。随着生活水平的提高，艾司西酞普兰逐渐取代原来以消旋体为原料的西酞普兰。因此制备手性的西酞普兰二醇成为了制备艾司西酞普兰的关键。

目前S构型的主要以拆分获得，文献WO2006106531A1、US2009099375A1、CN201310303327.1(公开号为CN103342664A)和Organic Preparations and ProceduresInternational,2006,38,423都报道了消旋西酞普兰二醇的拆分方法，所用的拆分剂都为D-二对甲苯酒石酸。消旋西酞普兰二醇和D-二对甲苯酒石酸的物质的量比为2:1，在上述的文献中都只有一次的拆分结果，光学纯度在98％以上的拆分收率在28～33％之间(理论收率为50％)。由于拆分后除去溶剂的剩余物为稠胶状物难于形成固体，故对于余下的约20％的(S)-西酞普兰二醇和(R)-西酞普兰二醇没有报道如何再利用，这样造成了拆分收率较低和大量废弃物。

文献报道，(R)-西酞普兰二醇在酸作用下环合可以得到(S)-西酞普兰，(Bioprocess BiosystEng 2013，36:1031–1037)。理论上在拆分(S)-西酞普兰二醇后，剩余物进行碱化得到(R)和(S)-西酞普兰二醇游离碱混合物，该混合物再和L-二对甲苯酒石酸反应才可以得到(R)-西酞普兰二醇盐。如何省去上述操作，仅用D-二对甲苯酒石酸既可方便得到光学纯的(R)-西酞普兰二醇盐，并由其合成(S)-西酞普兰，不仅可以大大降低(S)-西酞普兰的成本，还可以降低废弃物的产生。

文献CN201310303327.1报道了最高44％的拆分收率，是其计算错误造成的，正确的计算结果为35％，但其光学纯度只有93％。文献CN200410044335.X报道了诱导结晶的方法对消旋的西酞普兰二醇进行拆分，在实验中未达到文献的结果。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高产率的外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法。

一种外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法，包括：对外消旋西酞普兰二醇和拆分剂交替使用溶剂A和溶剂B进行溶解-析晶操作，分别收集每次析晶得到的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐；分别合并每次收集到的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐进行进一步精制，得到(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐。

作为优选，所述溶剂A为异丙醇；所述溶剂B为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和丙酮中的一种或多种。

本发明中，采用溶剂A进行溶解-析晶操作时，析出的产品为(S)-西酞普兰二醇盐；采用溶剂B进行溶解-析晶操作时，析出的产品为(R)-西酞普兰二醇盐。每次析晶完成后，收集对应的西酞普兰二醇盐，完成对(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐的拆分。

本发明中，采用溶剂A或者溶剂B进行溶解-析晶时，溶解-析晶操作次数可以是一轮，也可以是两轮或者两轮以上，通过一次或者多次溶解-析晶操作，可以分别实现对(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐的制备及精制。

本发明中，作为优选，所述溶剂B优选为乙酸乙酯。

本发明中，所述(S)-西酞普兰二醇盐为(S)-西酞普兰二醇和D-二对甲苯酒石酸以摩尔比2:1形成的盐；所述(R)-西酞普兰二醇盐为(S)-西酞普兰二醇和D-二对甲苯酒石酸以摩尔比2:1形成的盐；也可以说，所述(S)-西酞普兰二醇盐为1mol的(S)-西酞普兰二醇和0.5mol的D-二对甲苯酒石酸形成的盐；所述(R)-西酞普兰二醇盐为1mol的(S)-西酞普兰二醇和0.5mol的D-二对甲苯酒石酸形成的盐。

本发明中，在溶剂A中，将外消旋西酞普兰二醇和拆分剂将进行溶解-析晶操作的过程为：将待拆分样品、拆分剂和溶剂A混合，升温溶解，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥得到(S)-西酞普兰二醇盐；使用溶剂B进行溶解-析晶操作的过程为：将析出(S)-西酞普兰二醇盐后的拆分样品和溶剂B混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，洗涤，干燥得到(R)-西酞普兰二醇盐。利用溶剂B进行溶解-析晶操作时，所述析出(S)-西酞普兰二醇盐后的拆分样品来自于如下处理过程：溶剂A析晶，过滤，洗涤后，得到的液体除去溶剂，得到所述的析出(S)-西酞普兰二醇盐后的拆分样品。

本发明中，最初的西酞普兰二醇盐外消旋西酞普兰二醇与拆分试剂反应得到，作为优选，所述西酞普兰二醇外消旋体或与拆分试剂的摩尔比为1:0.2～0.5。作为进一步优选，所述西酞普兰二醇外消旋体与拆分试剂的摩尔比为1:0.3～0.4。本发明可以采用投入量少于理论量的拆分试剂，既可以得到等于或多于理论投料量的产率，从另外一个角度，提高了拆分剂利用度，降低了产品成本。

本发明中，提到的西酞普兰二醇外消旋体是指含有等摩尔(S)-西酞普兰二醇和(R)-西酞普兰二醇。

作为优选，所述拆分试剂为D-二对甲苯酒石酸。

本发明中，使用溶剂A进行溶解-析晶操作的过程中：以起始样品中西酞普兰二醇(或者换算后的重量)的重量计算，加入的溶剂A的体积为(3～10mL)：1g；即溶剂A与起始样品中西酞普兰二醇的体积重量比为(3～10mL)：1g；进一步优选为(3～6mL)：1g；使用溶剂B进行溶解-析晶操作的过程中：以起始样品的重量计算，加入的溶剂B的体积为(3～10mL)：1g；即溶剂B与起始样品中西酞普兰二醇的体积重量比为(3～10mL)：1g，进一步优选为(4～8mL)：1g。

本发明中，使用溶剂A进行溶解-析晶操作的过程中：升温溶解，温度为40～80℃，时间为5～30min；冷却析晶，温度为25～40℃，析晶时间为1～8小时；使用溶剂B进行溶解-析晶操作的过程中：升温溶解，温度为40～80℃，时间为10～60min；冷却析晶，温度为25～40℃，析晶时间为4～24小时。

本发明中，对得到的(S)-西酞普兰二醇盐或(R)-西酞普兰二醇盐进行进一步精制的过程为：将每次析晶收集得到的(S)-西酞普兰二醇盐或(R)-西酞普兰二醇盐分别合并，将合并得到的(S)-西酞普兰二醇盐或(R)-西酞普兰二醇盐分别与异丙醇混合，加热打浆完成后，冷却、过滤、洗涤、固体干燥后得到(S)-西酞普兰二醇盐或的(R)-西酞普兰二醇盐精品。

本发明中，进一步精制时，以合并得到的(S)-西酞普兰二醇盐或(R)-西酞普兰二醇盐的重量计，异丙醇加入的体积比为1～20mL：1g；即加入的异丙醇与得到的(S)-西酞普兰二醇盐或(R)-西酞普兰二醇盐的体积重量比为1～20mL：1g；进一步优选为：加入的异丙醇与得到的(S)-西酞普兰二醇盐6～8ml：1g；加入的异丙醇与得到的(R)-西酞普兰二醇盐的体积重量比为8～10ml：1g。

本发明中，进一步精制时，打浆温度为40～80℃，打浆时间为1～6h，冷却温度为25～40℃，结晶时间为0.5～4h。

作为优选的方案，外消旋西酞普兰二醇的拆分精制方法，包括如下步骤：

(a)、将(R,S)-西酞普兰二醇和D-二对甲苯酒石酸(D-DTTA)溶于异丙醇中，升温反应，冷却析出晶体固体干燥后得到(S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸形成的盐；(R,S)-西酞普兰二醇和D-二对甲苯酒石酸(D-DTTA)的摩尔比为1:0.2～0.5mmoL；优选为1:0.3～0.4；以初始加入的(R,S)-西酞普兰二醇计，(R,S)-西酞普兰二醇和异丙醇重量体积比为1g:3～10mL；作为进一步优选(R,S)-西酞普兰二醇和异丙醇重量体积比为1g:3～6mL；更进一步优选为1g：5～6ml。所述的温度为40～80℃，所述的时间为5～30min，所述的降低温度为25～40℃，所述的搅拌结晶时间为1～4h；

(b)、将(a)步骤得到的母液回收异丙醇后，得到剩余物中加入溶剂B，升温反应后，冷却析出晶体后，过滤、洗涤、固体干燥后得到(R)-西酞普兰二醇盐和半个D-二对甲苯酒石酸形成的盐；所述的溶剂B为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯乙酸丁酯和丙酮，优选为乙酸乙酯。所述的母液回收异丙醇后的剩余物和乙酸乙酯重量体积比为1g:3～10mL，进一步优选为1g：5～9ml；更进一步优选为1g：6～8ml。所述的升高温度为40～70℃，所述的时间为10～60min，所述的降低温度为25～40℃，所述的搅拌结晶时间为4～24h；

(c)、将上(b)步骤得到的母液回收乙酸乙酯后，得到的回收乙酸乙酯后的剩余物中加入异丙醇，升温反应冷却析出晶体后，过滤、洗涤、固体干燥后得到(S)-西酞普兰二醇盐和半个D-二对甲苯酒石酸形成的盐；回收乙酸乙酯后的剩余物和异丙醇重量体积比为1g：3～10mL，进一步优选为1g：4～8ml，更进一步优选为1g：5～6ml。所述的温度为40～80℃，所述的时间为5～30min，所述的降低温度为25～40℃，所述的搅拌结晶时间为1～4h；

(d)、将(c)步骤得到的母液回收异丙醇后，得到的母液回收异丙醇后的剩余物中，加入溶剂B，升温反应后，冷却析出晶体后，过滤、洗涤、固体干燥后得到(R)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸形成的盐；所述的溶剂为乙酸乙酯；所述的母液回收异丙醇后的剩余物和乙酸乙酯重量体积比为1g：3～6mL。所述的升高温度为40～70℃，所述的时间为10～60min，所述的降低温度为25～40℃，所述的搅拌结晶时间为4～24h；

(e)、最后母液减压去乙酸乙酯后，碱化，甲苯提取，提取液干燥，减压去甲苯，残余物用甲苯结晶回收(R,S)-西酞普兰二醇；

(f)、将分别收集步骤(a)～(d)得到的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐；分别利用异丙醇对得到的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐进行二次精制，过程分别为：将(S)-西酞普兰二醇盐(或(R)-西酞普兰二醇盐)和一定量的异丙醇混合，加热打浆完成后，冷却、过滤、洗涤、固体干燥后得到S)-西酞普兰二醇盐(或(R)-西酞普兰二醇盐)精品。所述的西酞普兰二醇盐和异丙醇重量体积比为1g:1～20mL，所述的打浆温度为40～80℃，所述的打浆时间为1～6h，所述的降低温度为25～40℃，所述的搅拌结晶时间为0.5～4h。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)、本发明使用了少于(比如约为60～80％)理论上拆分剂的使用量，达到了文献报道拆分(S)-西酞普兰二醇的效果。通过改换溶剂，方便的回收(R)-西酞普兰二醇盐，减少了三废的排放量。

(2)、本发明通过溶剂的变换，使(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐交替析出，理论上几乎可以达到100％拆分收率，大大降低了生产成本。

(3)、本发明使用打浆而非结晶的方法对产品进行精制，减少溶剂用量，提高了结晶收率，操作简单易行，适用于工业化生产。

附图说明

图1为本发明的(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐的精制方法的流程示意图。

具体实施方式

下面结合具体的实例对本发明作进一步说明。

参考图1所示，在文献报道数据和具体拆分的实验中，以消旋西酞普兰二醇物质的量计算，一次拆分收率都在30％左右，在对拆分后的母液进行手性HPLC分析时(面积归一法)，发现其(S)-西酞普兰二醇的含量为33％，(R)-西酞普兰二醇的含量约为67％，多次的实验结果都是如此。因此，在用50％物质的量的D-二对甲苯酒石酸拆分消旋西酞普兰二醇过程中，一分子拆分剂和两分子的二醇结合。25％的拆分剂D-二对甲苯酒石酸会优先和50％的(S)-西酞普兰二醇结合成盐，另外约25％拆分剂和(R)-西酞普兰二醇成盐，此时体系会形成一个稳定的平衡。随着温度降低大约15％的D-二对甲苯酒石酸与两分子(S)-西酞普兰二醇形成的盐优先从溶液中析出，剩余约35％的D-二对甲苯酒石酸和西酞普兰二醇形成的盐难于从溶液中析出，调整D-二对甲苯酒石酸的用量从25～60％物质的量，得到几乎同样的结果，这样的结果表明，在拆分溶液体系中有可以有未成盐的游离西酞普兰二醇存在，游离西酞普兰二醇的存在不影响D-二对甲苯酒石酸和(S)-西酞普兰二醇盐的正常析出，故其不影响拆分结果。基于上述的实验结果，采用少于50％物质的量的拆分剂完全可以达到拆分效果，这样既可以减少拆分剂的用量，又不影响拆分收率。以事实的拆分收率约30％计算，理论上需要约35％(等量的拆分剂应为西酞普兰二醇1mol需要拆分剂0.5mol；改进后变为西酞普兰二醇1mol需要拆分剂约0.35mol)物质的量的拆分剂，此时的平衡体系中含有25％的D-二对甲苯酒石酸和50％的(S)-西酞普兰二醇成盐，另外10％的D-二对甲苯酒石酸和20％的(R)-西酞普兰二醇成盐，另外约30％的西酞普兰二醇为游离状态，随着温度降低，平衡被打破，大约15％的D-二对甲苯酒石酸与两分子(S)-西酞普兰二醇形成的盐优先从溶液中析出，余下的原料溶解在体系中，完成第一次拆分。

实施例1：(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐的制备

步骤(a)：(S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐的制备

在100mL烧瓶中，加入消旋西酞普兰二醇8.6g(25mmol)、D-二对甲苯酒石酸3.5g(9.1mmol)和异丙醇50mL，加热到70℃反应20min，冷却到40℃后加入晶种后继续降温到30℃，并在此温度下搅拌结晶1.5h，过滤，洗涤，干燥后得到(S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐4.1g，收率31％，光学纯度96.2％(HPLC)。

步骤(b)：(R)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐的制备

上述步骤(a)的母液减压去溶剂后，加入乙酸乙酯60mL，加热到70℃反应30min，冷却到25℃，并在此温度下搅拌结晶8h，过滤，洗涤，干燥后得到(R)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐4.2g，收率32％，光学纯度90.4％(HPLC)。

步骤(c)：(S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐的制备

上述步骤(b)的母液减压去溶剂后，加入异丙醇30mL，加热到70℃反应30min，冷却到25℃，并在此温度下搅拌结晶2h，过滤，洗涤，干燥后得到(S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐0.8g，收率6.1％，光学纯度95.6％(HPLC)。

步骤(d)：(R)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐的制备

上述步骤(c)的母液减压去溶剂后，加入乙酸乙酯35mL，加热到70℃反应30min，冷却到25℃，并在此温度下搅拌结晶20h，过滤，洗涤，干燥后得到(R)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐0.9g，收率6.9％，光学纯度91.0％(HPLC)。

实施例2：(S)-西酞普兰二醇盐和(R)-西酞普兰二醇盐的精制

(S)-西酞普兰二醇盐((S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐)5g加入异丙醇35mL或(R)-西酞普兰二醇盐((R)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐)5g加入异丙醇45mL，加热到70℃搅拌3h，冷却到25℃搅拌1h，过滤，洗涤，干燥后得到(S)-西酞普兰二醇和半个D-二对甲苯酒石酸盐精品4.4g，收率88％，光学纯度99.8％(HPLC)或(R)-西酞普兰二醇盐3.9g，收率78％，光学纯度99.6％(HPLC)。

实施例3：西酞普兰二醇回收

将实施例1步骤(d)后的母液进行手性色谱分析，(S)-西酞普兰二醇和(R)-西酞普兰二醇的比例为52:48，去溶剂后加入30mL甲苯，用20％的NaOH溶液碱化到强碱性，分液，有机相水洗，去除大部分甲苯后，冷却结晶，过滤，固体干燥后得到西酞普兰二醇1.8g，纯度99％。