阅读说明：本技术 异喹啉化合物的制备方法及其中间体 (The Preparation Method And Their Intermediate of isoquinoline compound ) 是由 郑旭春 张一平 于 2018-05-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了异喹啉化合物的制备方法及其中间体,所述的异喹啉化合物为罗沙司他,其中间体为化合物式2,本发明一化合物式2为原料发展了罗沙司他关键中间体9的两种新制备方法。方法一将化合物2与盐酸羟胺反应得到中间体化合物式3,再与膦试剂化合物式4反应得到罗沙司他关键中间体化合物式9；方法2将化合物式2制成酰氯后与氨基丙二酸酯衍生物7经缩合、脱羧反应后得到化合物式8,最后再得到关键中间体式9。两种方法收率较高而且避免了使用贵金属催化,极大地提高了路线效率,并降低了工艺成本,而且减少了副产物的生成,利于提高最终成品纯度；该路线操作简单,不仅总收率较高,得到的产品纯度也较高,适合放大生产,路线为：<Image he="347" wi="700" file="RE-DDA0001855388170000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>。(The invention discloses the Preparation Method And Their Intermediate of isoquinoline compound, the isoquinoline compound be Luo Shasi he, wherein mesosome is Formula 2, and an of the invention Formula 2 is two kinds of new preparation process that raw material has developed his key intermediate 9 of Luo Shasi.Method one reacts compound 2 with hydroxylamine hydrochloride to obtain intermediate compound of formula 3, then reacts with phosphonate reagent Formula 4 to obtain his key intermediate compound formula 9 of Luo Shasi；Formula 2 is made after acyl chlorides and obtains Formula 8 after condensation, decarboxylic reaction with amidomalonic acid ester derivant 7 by method 2, finally obtains key intermediate formula 9 again.Two methods yield is higher and avoids using precious metal catalyst, greatly improves route efficiency, and reduce process costs, and reduces the generation of by-product, is conducive to improve final finished purity；The route is easy to operate, and not only total recovery is higher, and obtained product purity is also higher, is suitble to amplification production, route are as follows: 。)

异喹啉化合物的制备方法及其中间体

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及用于治疗慢性贫血药物罗沙司关键中间体异喹啉酸化合物的制备方法及相关中间体。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂口服用药。该药是由美国非布罗根公司研发，后由安斯泰来和阿斯利康获得授权许可，目前III期临床试验正在开展当中，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症效果显著，极具市场前景。

罗沙司他化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，结构式如下：

PCT专利WO2004108681A报道了罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸叔丁酯及由该中间体制备罗沙司他的合成路线：

原研公司国际专利WO2014014834A还改进了罗沙司他的合成路线，利用异喹啉环中间体与四甲基甲烷二胺反应，再与醋酸盐完成取代反应，然后再钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品。

总体来说，合成罗沙司他的方法的关键在于如何快速制备关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯，但现有的方法总体路线过长，总收率低，步骤中异喹啉上引入甲基都需要使用贵金属催化剂，成本较高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备供罗沙司他的中间体2-乙酰基-4-苯氧基苯甲酸化合物2及罗沙司他关键中间体异喹啉化合物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的两种制备方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明目的本发明采取如下的技术方案：

本发明提供了一种罗沙司他关键中间体化合物式2，结构如下所示：

罗沙司他中间体化合物式2的制备方法，包括如下步骤：

将化合物式1与甲基格氏试剂直接反应得到化合物式2；

作为优选，所述步骤中甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度一般在-20～30℃。

本发明还提供了罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的两种制备方法。

方法一，罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物式2在盐酸羟胺在碱作用下反应得到中间体式3；

(2)将化合物式3和膦试剂化合物式4进行反应得到化合物式9：

其中，R¹表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基。

作为优选，所述步骤(1)的反应中，用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等无机碱；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等；反应温度为0～110℃。

作为优选，所述步骤(2)的反应中，选用碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或叔丁醇钾等碱；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMPU、甲苯、二甲苯或氯苯等；反应温度一般在50～150℃。

方法二，罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物2与酰化试剂在N,N-二甲基甲酰胺催化下反应得到酰氯化合物式6：

(2)将酰氯化合物式6和化合物式7进行缩合、脱羧反应得到化合物式8：

其中，R¹表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基；PG表示氨基保护基，包括但不仅限于乙酰基、Boc、Cbz或对甲苯磺酰基。

(3)将化合物式8在酸或碱作用下得到关键中间体化合物9：

其中，R¹表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基；PG表示氨基保护基，包括但不仅限于乙酰基、Boc、Cbz或对甲苯磺酰基。

作为优选，所述步骤(1)的反应中，酰化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯；选择的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等；反应温度一般在0～120℃。

作为优选，所述步骤(2)的缩合反应选用碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU等；选择氯化镁作为添加剂；选择的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等。反应温度选自-30～110℃。

作为优选，所述步骤(3)的反应中，选用酸为盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸等，选用的碱为碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾等；选择的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯等；反应温度一般在-10～110℃。

本发明关于罗沙司他关键中间体2的制备方法是以4-苯氧基邻苯二甲酸酐式1为起始原料，直接与甲基格氏试剂反应后得到中间体化合物式2。以2为原料发展了罗沙司他关键中间体8的两种新制备方法。方法一将化合物2与盐酸羟胺反应得到中间体化合物式3，再与膦试剂化合物式4反应得到罗沙司他关键中间体化合物式9；方法2将化合物式2制成酰氯后与氨基丙二酸酯衍生物7经缩合、脱羧反应后得到化合物式8，最后再得到关键中间体式9。两种方法收率较高而且避免了使用贵金属催化，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，路线为：

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

三口烧瓶中加入化合物式1(24.02g,100mmol)和四氢呋喃(120mL)，搅拌溶解，冷至-10～0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下将甲基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后保温反应2～4小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(240mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(120mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶分离得化合物2(21.78g,85％)。MS(EI)m/z＝256.0¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(q,J＝7.7Hz,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,3H),7.09(s,J＝12.6Hz,1H),1.93(s,3H)。

这里甲基氯化镁可用甲基溴化镁代替；四氢呋喃可用二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。

实施例2

三口烧瓶中加入化合物2(25.63g,100mmol)和异丙醇(128mL)，加入碳酸钾(20.73g,150mmol)，搅拌均匀后缓慢加入盐酸羟胺(8.34g,120mmol)，加热至75～80℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入水调淬灭反应，旋蒸除去大部分异丙醇，冷至0～5℃打浆1小时，过滤，粗品用再异丙醇和水混合溶剂重结晶得化合物3(22.79g,90％)。MS(ESI)m/z＝254.1[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,2H),7.34(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.29(m,J＝12.6,5.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.3Hz,2H),7.11(s,1H),2.47(s,3H)。

这里碳酸钾可用碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠代替；异丙醇可用甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺代替。

实施例3

三口烧瓶中加入化合物3(25.33g,100mmol)，膦试剂4a(41.81g,120mmol)和甲苯(128mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(19.39g,150mmol)，加热回流反应2～3天。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入水(253mL)淬灭反应，旋去绝大部分溶剂后加入乙醇(51mL)，过滤，粗品用再乙醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9a(29.75g,92％)。

这里N,N-二异丙基乙胺可用三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或叔丁醇钾代替；甲苯可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMPU、二甲苯或氯苯代替。

实施例4

往反应瓶中加入化合物2(25.63g，100mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌溶解后缓慢滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺2～3滴，回流反应4～6小时，反应结束得到酰氯化合物6的四氢呋喃溶液直接用于下一步反应。

这里，反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；氯化亚砜可用三氯氧磷或草酰氯代替。

实施例5

往三口烧瓶中加入化合物式7a(25.96g,105mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(15.51g,120mmol)，保持内温-10～0℃搅拌30分钟。然后将由实例4制备的酰氯化合物式6的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应瓶中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(128mL)，加入水(256mL)，水相加入乙酸乙酯(128mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(128mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体8a(36.64g,两步收率83％)。

这里，二异丙基乙胺可以用三乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。

实施例6

往三口烧瓶中加入化合物式7b(19.86g,105mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(15.51g,120mmol)，保持内温-10～0℃搅拌30分钟。然后将由实例4制备的酰氯化合物式6的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应瓶中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(128mL)，加入水(256mL)，水相加入乙酸乙酯(128mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(128mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体8b(32.97g,两步收率86％)。

这里，二异丙基乙胺可以用三乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。

实施例7

往三口烧瓶中加入化合物式7c(30.17g,105mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(15.51g,120mmol)，保持内温-10～0℃搅拌30分钟。然后将由实例4制备的酰氯化合物式6的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应瓶中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(128mL)，加入水(256mL)，水相加入乙酸乙酯(128mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(128mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体8c(37.56g,两步收率78％)。

这里，二异丙基乙胺可以用三乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。

实施例8

三口烧瓶中加入化合物8a(44.15g,100mmol)和甲苯(221mL)，加入对甲苯磺酸(38.04g,200mmol)，加热至65～70℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠水溶液调节pH至8～10，分液，水相再用乙酸乙酯(110mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(221mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再异丙醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9a(29.11g,90％)。

这里脱保护的酸可以用三氟醋酸、盐酸或硫酸代替；反应溶剂甲苯可以用甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃等代替。

实施例9

三口烧瓶中加入化合物8b(38.34g,100mmol)和乙醇(191mL)，加入乙醇钠(13.61g,200mmol)，加热至70～75℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入稀盐酸调节pH至6～8，旋蒸旋去大部分乙醇，加入乙酸乙酯(191mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(96mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(191mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再乙醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9a(28.45g,88％)。

这里乙醇钠可以用碳酸钾或叔丁醇钾等代替；反应溶剂乙醇可以用甲醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯等代替。

实施例10

三口烧瓶中加入化合物8c(48.15g,100mmol)和四氢呋喃(240mL)，冷却至内温0～5℃后加入甲醇钠(10.8g,200mmol)，升温至室温反应10～16小时。反应结束将缓慢加入稀盐酸调节pH至6～8，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(240mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9b(28.15g,91％)。

这里甲醇钠可以用碳酸钾或叔丁醇钾等代替；反应溶剂四氢呋喃可以用甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯等代替。