具体实施方式

在发明的生产线上，原辅料称量、稀配在C级净化区下进行，称量之前应复核批生产指令，称量时应有人独立复核，避免计算差错；稀配罐、管道、过滤器、各种工具、容器用前应经清洁、消毒，使用后应立即进行清洗并定期消毒；称重衡器应准确并定期校验。

示例一

本专利中使用碳酸氢钠为药品级，例如采用如下工艺获得的药品级碳酸氢钠：参考专利CN102476815A“一种药品级碳酸氢钠的生产工艺”。

取食用纯碱、食用碳酸氢钠、烧碱、纯水若干或母液，配制成pH值在10～11(5％浓度时)，密度在11.5～12.5的碱性溶液，温度在70～90℃。保温沉淀数小时后精密过滤，必要时用活性炭脱色。把溶液放入碳化反应器内。从反应器底部导入食用二氧化碳和本反应的尾气，控制气体流量在5～30m3/hr，尾气流量在5～30m3/hr，反应10～60min后，将料液取出。将料液放入离心机内分离，根据氯化物浓度的高低用适量纯水洗涤固体，直至氯化物合格。把经过洗涤的固体送入气流干燥器或沸腾干燥器内干燥即得成品。

经检验产品符合中国药典2010年版碳酸氢钠项下【供血液透析用】、【供口服用】、【供注射用】所有指标。工艺的化学反应式为：

Na2CO3+H2O+CO2＝2NaHCO3

NaOH+CO32+＝NaHCO3+H2O

NaOH+NaHCO3＝Na2CO3+H2O

其质量控制标准依据《中国药典2010年版(二部)》及企业标准。部分标准如下：

性状：本品为白色结晶性粉末；无臭，味咸；在潮湿空气中即缓缓分解；水溶液放置稍久，或振摇，或加热，碱性即增强。本品在水中溶解，在乙醇中不溶。

含量测定：取本品约1g，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液(0.5mo/L)滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于42.00mg的NaHCO3。

通过以上方式可制得药品级碳酸氢钠。

示例二

本技术中所使用的二氧化碳采用专利CN209977709U利用工业二氧化碳制备、灌装药品二氧化碳的系统，获得的二氧化碳。

二氧化碳原料为以天然气为原料合成氨副产的高纯工业液体二氧化碳不含PH3、H2S、SO2、NO2、NH4物质。当然，原料来源不一定限定为以天然气为原料合成氨过程副产的二氧化碳，只要满足各成分含量在药典限定的成分含量范围内，且不含PH3、H2S、SO2、NO2、NH4的高纯工业液体二氧化碳均可。二氧化碳产品符合2015年版中国《药典》对药品二氧化碳指标要求如下所示，组分：

CO2含量≥99.5％；水分≤67PPM；SO2≤2PPM；CO≤5PPM；磷化氢≤0.3PPM；硫化氢≤1.0PPM；氨≤25PPM；碳氢化合物≤20PPM(以甲烷计)。

示例三

本技术中所使用注射用水为制药用水。

参考图1，注射用水制备、贮存、循环流程示意图。纯化水以饮用水为原水经过预处理、二级反渗透装置制备，注射用水以纯化水为水源，通过多效蒸馏水机而制得，贮存于清洗消毒合格的316L不锈钢储罐中。

制备系统：机械过滤器，活性炭过滤器，软化器根据制备系统维护保养规程定期再生反洗；预处理系统每半年根据工艺流程进行消毒处理；活性炭柱，软化树脂床每年定期更换；原水箱，软化水水箱，反渗透中间水箱呼吸过滤器滤芯每3个月更换，每月在线消毒处理。

注射用水贮存及其循环要求：

注射用水贮存、循环系统经清洗消毒，投入生产使用后，循环水泵一般不得停止运行，避免微生物在系统中繁殖；储罐的通气口应安装疏水性除菌过滤器，每3个月更换；输送全回路循环使用，每月进行在线消毒；注射用水贮存必须70℃以上保温循环(以回水温度计)，输送全回路循环使用。

注射用水的管理：注射用水在短时停产检修设备期间，应排空贮罐、管道中的积水，同时启用时在线灭菌；每半年进行一次碱液(1％NaOH)或酸液(3％HNO3或2％的柠檬酸)清洗，在线灭菌；停产一周以上，再生产时应进行碱液(1％NaOH)或酸液(3％HNO3或2％的柠檬酸)清洗，在线灭菌；停产超过1天，在线灭菌。

每次酸或碱清洗后用新制得的注射用水系统(含分配系统)清洗合格后再进行121℃、30分钟纯蒸汽在线灭菌。

制药用水质量标准：

示例四

碳酸氢钠注射液软袋的灭菌采用过热水浴反压式灭菌柜进行灭菌，开始灭菌前，打开机器电源和相关工艺介质(工业蒸汽、压缩空气、纯化水、冷却水)，检查工业蒸汽是否达到0.4～0.6Mpa,压缩空气是否达到0.4～0.7Mpa,冷却水压力是否达到0.3～0.4Mpa，打开灭菌柜自动滑动门，将已按规定放置好软袋的19层灭菌车(共计6车)推入灭菌柜内，关闭机器门，按各品种生产指令，设置灭菌程序参数：温度和时间值，按《水浴灭菌柜标准操作程序》运行设备。

灭菌时，碳酸氢钠注射液软袋的排列方式为印刷面朝上，背面朝下，摆放时，口封与顶封分别朝同一方向。印刷面就是印制有产品名称与生产信息的一面，由于是油墨印刷，因此如果印制面朝下，直接与托盘接触，会发生印制油墨与托盘沾粘，在高温下，油墨脱落到托盘上。口封为碳酸氢钠注射液软袋具有管口的一侧，顶封为与管口一侧相对的另一侧。

碳酸氢钠注射液软袋的摆放数量如下：

按碳酸氢钠注射液软袋250ml规格示例：每批的最大灭菌量为13680袋，分2柜灭菌(外包装上注明流水号)，每柜最大装载量为6车共6840袋；每车数量为1140袋，因此，每一车上装载19个灭菌托盘，每个托盘中摆放10横排、6竖排碳酸氢钠注射液软袋。

各批产品严格按以上方式和数量装载(满载)，如果最后一灭菌柜次装不满时，也不能改变其装载方式，采用空白水袋进行填充，以防止和产品发生混淆。空白水袋采用与本批次碳酸氢钠注射液软袋具有相同的外部形状，与相同的灌装容积，并醒目设置标识的空白水袋进行填充，例如，可以设置几个醒目字体“空袋”，而且采用与产品不同的颜色印字。

灭菌参数：

其中，F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间。这样在灭菌过程中，只要记录被灭菌物品的温度与时间，就可以通过公式算出F0值。当F0值大于8分，即可确认达到可靠的灭菌效果。

本示例灭菌工艺能获得到更可靠灭菌效果。

示例五

关于碳酸氢钠药液配制工艺。

将经检验合格的原料(主要是碳酸氢钠)、辅料，按物料进入洁净生产区的标准操作程序运入脱除外包装室，拆除外包装后，用规定的消毒剂对内包装表面进行擦拭消毒后送入气闸室的货架上，配料人员到气闸室领取原料与辅材料后，按处方规定，做准确计算、准确称取，再经他人复核无误后，按下列工艺进行配制：

打开注射用水阀门，在稀配罐内加入处方量90％的注射用水，温度控制在40℃～50℃。开动搅拌器搅拌，准确称取(并复核)处方量的碳酸氢钠加入稀配罐内，直到完全溶解(20～30分钟)，加注射用水至全量，开动搅拌器搅拌10分钟，监控PH值，充填二氧化碳至PH为7.8～8.0，二氧化碳维持充填直至灌装结束，记录配液罐顶压力，开动回滤泵使碳酸氢钠药液经回滤系统回滤25分钟。

从取样点(第一个0.22μm过滤器后)取样进行中间体检测。

检测合格后，领取中间体检验报告单。

碳酸氢钠药液经第二个0.22μm过滤器回流20分钟，调节总回流阀，保证终端过滤器出水压力在0.10～0.30Mpa之间，同时发出灌装信号，并打开灌装相关阀门排放10秒。

要求：

(Ⅰ)、碳酸氢钠药液配制从投料开始到配制结束不得超过6个小时(含中间体检测时间)。

(Ⅱ)、碳酸氢钠药液配制完毕到本批最后一柜灭菌开始不得超过16个小时。

(Ⅲ)、中间体质量标准：《碳酸氢钠注射液中间产品质量标准》STP-14-03-003。

示例六

在将碳酸氢钠与注射用水配制时，是将两者在稀配罐内进行的配制，按工艺配制时，因为做准确计算、准确称取物料用量，再经他人复核无误后进行的配制，因此碳酸氢钠药液中的各种含量在标准规定内。

但是由于配制量非常大，而且工艺过程中存在的误差，因此最终配制出来的碳酸氢钠药液的含量测定，与最高标准也存在一定的偏差，为了尽量缩小这种偏差，提高碳酸氢钠注射液软袋的品质，可以采用以下方式进行配制，能进一步缩小偏差。步骤如：

第一，先向稀配罐内加入超过处方量90％的注射用水，这些注射用水能将碳酸氢钠溶解并稀释成，而且这90％的注射用水稀释过后的碳酸氢钠药液，达到了通过含量测定中含碳酸氢钠低于标示量的105％，并且一定是要保证在95％～105％之间，最优的是保持为103％。

第二，在之后，加入剩余处方量(大约为10％)的注射用水，并将药液进一步稀释，使获得的碳酸氢钠药液，通过含量测定中含碳酸氢钠高于标示量的95％，并且一定是要保证在95％～105％之间，最优的是保持为100％～101％之间。

在上述两个步骤中，第一次如果加水全量，可能通过含量测定发现碳酸氢钠药液的中含碳酸氢钠比标示量(要求100％)更低，此时无法再次通过手段进行纠正，因此生产线下线的产品碳酸氢钠注射液软袋中，含量测定的含碳酸氢钠低于标示量(低于100％)，为避免这种现像，第一次加注射用水时，仅加入处方量的90％；测定含量后，经过计算，需要补充多少注射用水，使含碳酸氢钠更好处于100％～101％之间，则按下来第二次加计算量的注射用水。第一次加注射用水后使通过含量测定中含碳酸氢钠低于标示量的105％，是为了有第二次称释调节的余量。

这里提到的注射用水的处方量，处方量是按生产批次总产量投入碳酸氢钠，满足于每100ml注射用水中包含8.4g碳酸氢钠时，为满足于含量测定中含碳酸氢钠等于标示量的100％所需要加入的注射用水量。经过计算的处方量是精确的，但只是计算理论值，而实际操作中具有误差，实际操作中不是一个定值，在第二步加入剩余处方量的注射用水后，处方量就是第一次实际加入的注射用水与第二次实际加入的注射用水的和。

示例七

通常向稀配罐内注入二氧化碳的作用只有一个，就是调节稀配罐内的碳酸氢钠药液的PH值。本实施例中，向稀配罐内通入二氧化碳时，设定好通入的压力、流量，能获得充填二氧化碳时持续产生的冲击运动，具备对碳酸氢钠药液搅拌和灭菌的作用，并一直持续到稀配罐内碳酸氢钠药液灌装结束。

通过实验观察和数据分析,可以认为：直径约为5mm的小气泡在水中近似为球形，呈螺旋式上升；直径为5～8mm的中等气泡一般呈主轴在水平方向的椭圆球形，也呈螺旋式上升运动；直径8mm以上的大气泡变形更大，呈蘑菇形直线式上升，但容易破碎成小气泡。如果提高气泡在液体中穿行的速度，也可以加速气泡的分裂破碎。

为此：

1、二氧化碳从稀配罐2底部充入，并均匀分散为若干细流进入到碳酸氢钠药液内。底部充入时，通过气体在碳酸氢钠药液中产生的巨大浮力，形成上行的气泡1，使二氧化碳能够加速并快速上行，产生更大的冲击力量。

分散为若干细流，使二氧化碳能更好地布满在整个稀配罐内。采用细流可以使通入的二氧化碳总量不变的情况下，减少流量，增加二氧化碳出口压力，产生更大的冲击力量。为此：

稀配罐的底部密布的直径小于5mm的气孔，这些气孔的直径大小不一，例如直径1mm、3mm、4mm、5mm(这些气孔将对应产直径为3～5mm、4～8mm、5～12mm、8～20mm的气泡1，气泡1直径随机并不具有人为可控抽规律)。多种不同直径的气孔相邻排列组成气孔组，并由若干气孔组矩阵分布在稀配罐的底部，例如由不同直径的气孔组成一个单元，并由各个单元分布在稀配罐底部。这样布置，达到了从气孔喷出的二氧化碳气泡在充填入稀配罐内的碳酸氢钠药液后，使这些气泡在稀配罐内的不同深度位置(参考图4)，与同一平面上的不同位置不断地破裂(参考图3)，在稀配罐内各处大致均匀地形成用于灭菌的冲击波。气泡破裂的瞬间，将产生巨大的冲击，形成灭菌效果。

2、二氧化碳气体非连续喷出，在稀配罐内的碳酸氢钠药液中形成密集的二氧化碳气泡1，间隙式喷出二氧化碳气泡，无规律喷出二氧化碳气泡，例如，设定每间隔2～3秒集中喷出一次，或者是每秒集中喷出一次，或者是各气孔交替喷涌。总之，形成非连续的喷涌，使碳酸氢钠药液中形成乱流，利用水的涌动形成剪切力，进行灭菌杀菌，以及能至少形成不利于细菌生长的环境。使灌装完成的碳酸氢钠注射液拥有控制细菌数更好的效果，或者可减少其它环节中的细菌控制压力。

3、充填二氧化碳气态状，或者是液状转化为气态。

因为气泡在液体中穿行的速度越快，越是容易产生破碎和分裂，而破裂可以形成更好的冲击，所以在气孔的出口处，至少达到充气压力为0.1～0.8Mpa，在条件允许的情况下，不考虑其它因素，是喷射压力越大越，气泡冲击越大且破裂越密集，更利于杀菌，本实例选用0.3、0.5、0.7Mpa，优先0.5Mpa。

示例八

当稀配罐2内由于灌装的进行，碳酸氢钠药液减少到一定量时，如果还以相同的充气量充入液体，那么大部分气体会直接穿过碳酸氢钠药液，进入稀配罐顶。随稀配罐内碳酸氢钠药液量在灌装过程中体积减少，需要同步调整充气工况，包括减少充气量；但需要加大冲击，因此加大压力。

(i)减少向稀配罐内充入二氧化碳的充气压力，保持至少2/3的二氧化碳气泡在碳酸氢钠药液的液位线3以下破裂。

具体为：当稀配罐内碳酸氢钠药液超过稀配罐总容量的2/3时，二氧化碳的充气压力为0.4Mpa以下；当稀配罐内碳酸氢钠药液为稀配罐总容量的2/3～1/3时，二氧化碳的充气压力为0.4～0.6Mpa。

当稀配罐内碳酸氢钠药液为稀配罐总容量的1/3以下时，二氧化碳的充气压力为0.6Mpa以上。

当最后稀配罐内的碳酸氢钠药液已经很少的时候，大部分气泡都失去了破裂的空间，基本上不再破裂，但仍然保持气泡上行对药液冲击。

(ii)减少向稀配罐内充入二氧化碳的流量。

具体为：当稀配罐内碳酸氢钠药液超过稀配罐总容量的1/2时，稀配罐底部全部充入二氧化碳的气孔同时打开向稀配罐内充入二氧化碳；当稀配罐内碳酸氢钠药液低于稀配罐总容量的1/2时，关闭至少1/2稀配罐底部充入二氧化碳的气孔并利用剩余气孔向稀配罐内充入二氧化碳。由于，由不同直径的气孔组成一个单元，并由各个单元分布在稀配罐底部，而每一个单元可以单独设置气体阀门，因此当稀配罐内碳酸氢钠药液低于稀配罐总容量的1/2时，可以关闭一部分气体阀门。

本发明的上述气体流量与压力的控制，可以由人为根据经验进行控制，当然最好根据设置液位计录仪器，进行自动控制。获得到好的效果。

在上述示例中，每一个示例并非为孤立的示例，这些示例之间均可以合理地组合，形成能完成本发明精神的新的示例。但如果某些示例组合形成的方案是矛盾的，则不能组合。

本发明的保护范围并非限于上述示例，还有很多可以实现本发明精神的示例并未能展示，但不代表着未展示的又使用本发明精神完成的技术方案不属于本发明。

事实上，采用本发明精神完成的技术方案，如果获得本发明所述的技术效果，采用了本发明限定的技术方案，又与本发明所属于同一技术领域，那么这样的技术仍然落入本发明的保护范围内。