具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。

除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。

本发明提供含钼和/或钨的化合物在抗人乳头瘤病毒HPV或疱疹病毒HSV中的用途。

人乳头瘤病毒HPV是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。目前已分离出130多种，不同的型别引起不同的临床表现。不同的型别引起不同的临床表现，根据侵犯的组织部位不同可分为:(1)皮肤低危型：包括HPV-1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关；(2)皮肤高危型：包括HPV-5、8、14、17、20、36、38与疣状表皮发育不良有关，其他还与可能HPV感染有关的恶性肿瘤包括：外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌；(3)黏膜低危型如HPV-6，11，13，32，34，40，42，43，44，54等与感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜；(4)黏膜高危型HPV-16、18、30、31、33、35、53、39与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等。本发明提供含钼和/或钨的化合物在抗人乳头瘤病毒HPV中的用途。

疱疹病毒HSV(herpes viruses)是一类有包膜、基因组为双链DNA的病毒。目前发现的能感染人的疱疹病毒有8种，包括：单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus-1，HSV-1)，单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus-2，HSV-2)，水痘-带状疱疹病毒(varicellazoster virus，VZV)，EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)，人类巨细胞病毒(humancytomegalovirus，HCMV)，人类疱疹病毒6型(HHV-6)，人类疱疹病毒7型(HHV-7)和卡波济肉瘤相关病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)。病人和健康携带者是传染源，主要通过直接密切接触和性接触传播。HSV经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体。人感染非常普遍，感染率达80～90％，常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹，偶尔也可发生严重的全身性疾病，累及内脏。本发明提供含钼和/或钨的化合物在抗疱疹病毒HSV中的用途。

其中本文所用的“含钼和/或钨的化合物”是指含有钼的化合物、含有钨的化合物、或含有钼和钨的化合物。

在一个优选的实施方式中，所述含钼和/或钨的化合物选自钼和/或钨的氧化物、钼和/或钨酸盐、和含钼和/或钨的多金属氧酸盐中的一种或两种以上。其中，钼和/或钨的氧化物可以为氧化钨、氧化钼。钼和/或钨酸盐可以为钼酸盐、钨酸盐。含钼和钨的多金属氧酸盐可以为钨钼氧酸盐。

多金属氧酸盐(Polyoxometalates，POMs)是由前过渡金属离子通过氧连接而形成的一类多金属氧簇化合物。多金属氧酸盐的范围主要是高价态的前过渡金属(主要指V、Nb、Ta、Mo、W)，具有形成金属—氧簇阴离子的能力。进入20世纪70年代后，随着科学水平的提高，尤其随着电子计算机技术的飞跃发展，经计算机数据处理的物理测试仪器的检测灵敏度和速度都大为提高，所能提供的信息量大大增加，极大地促进了多酸化学的发展。作为一类含有氧桥的多核配合物，相关的各项研究日趋被人们所重视。在这些体系中金属离子之间通过电子传递所产生的相互作用以及它们与桥基、端基配体的相互协调和影响，使它们呈现出许多不同于单核配合物的物理功能、化学性质和生物活性。多酸化合物的合成进入了裁剪和组装快速发展的阶段，大量结构新颖的多酸化合物被合成出来，高聚合度、链型、微孔、层状多酸配合物及纳米结构、夹心式、无机双螺旋类多酸配合物层出不穷，功能性多酸化合物的合成、开发依然是处使多酸化学长足发展的动力，多金属氧酸盐的功能化，几乎涉及了所有领域，如催化、光电磁功能材料以及药物化学，特别是抗病毒、抗肿瘤、抗艾滋病的研究。

其中，钨钼氧酸盐作为多金属氧酸盐的成员具有抗病毒作用，其借助原位产生的四重抗微生物活性，有效杀灭细菌、病毒和霉菌。第1种活性，在物体表面形成可持久保留在物体表面的酸化水分子，从而形成较低pH值的弱酸环境，有效抑制细胞生长过程，破坏微生物磷脂膜，实现蛋白质变性；由于病毒膜电势下降，不再产生有效的能量，造成膜损坏。第2种活性，可与物体表面和空气中的水反应后，产生活性氧(过氧化物阴离子)和氢氧自由基等活性物质形成自由基。活性羟基是一种强氧化剂，对细菌的核酸、蛋白和代谢酶具有分解和灭活作用，导致微生物死亡。第3种活性，使用电子顺磁共振波谱仪EPR检测到钨钼氧酸盐物体表面存在Mo⁵⁺金属阳离子，由于低pH值超出了各种病原微生物的生存范围，严重破坏了微生物的生存环境，使微生物的细胞膜通透性增强，通过氢离子和金属阳离子迅速渗透，导致细胞代谢酶及细胞核结构受到破坏进而达到杀灭微生物。第4种活性：钨钼氧酸盐抗病毒剂呈现出高抗病毒的活性。其中钨钼氧酸盐的高Zeta电势是其产生静电作用的重要因素，静电结合的能量很强，使其能够稳定。所以能产生绝佳的抗病毒活性。可以杀灭包括MRSA、细菌芽孢在内的各种病原微生物，具有高效、快速、广谱、持久、环保等特点。

钨钼氧酸盐作为抗病毒物质与水分子反应产生的钼酸和/或钨酸，及其他附带产物，使与抗病毒物质接触的皮肤pH值降低；同时，抗病毒物质能产生自由基(如超氧基和羟基)和正Zeta电位。上述机理可产生协同作用，从而达到广谱高效的抗致病微生物效果。例如，氧化钼与水反应形成钼酸(H₂MoO₄)，其再与H₂O反应形成H₃O⁺和MoO₄ ^-或者MoO₄ ^2-。氧化钨同样与H₂O形成钨酸(H₂WO₄)，其与H₂O反应形成H₃O⁺和WO₄ ^-或者WO₄ ^2-。

在一个具体的实施方式中，所述抗人乳头瘤病毒HPV选自抗人乳头瘤病毒高危型HPV或抗人乳头瘤病毒低危型HPV，其中所述抗人乳头瘤病毒高危型HPV选自HPV-1、HPV-2、HPV-3、HPV-4、HPV-7、HPV-10、HPV-12、HPV-15、HPV-16、HPV-18、HPV-30、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-53和HPV-61中的一种或两种以上，优选为HPV-16、HPV18或HPV31，所述抗人乳头瘤病毒低危型HPV选自HPV-6、HPV-11、HPV-40、HPV-42、HPV-43、HPV-44、HPV-54、HPV-61、HPV-70、HPV-72、HPV-81、CP6 108中的一种或两种以上，优选为HPV-6或HPV11。

在一个具体的实施方式中，所述疱疹病毒HSV选自单纯疱疹病毒1型HSV-1、单纯疱疹病毒2型HSV-2、水痘-带状疱疹病毒VZV、EB病毒EBV、人类巨细胞病毒HCMV、人类疱疹病毒6型HHV-6、人类疱疹病毒7型HHV-7和卡波济肉瘤相关病毒KSHV中的一种或两种以上，优选为单纯疱疹病毒HSV或水痘-带状疱疹病毒VZV。

本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含含钼和/或钨的化合物，其中所述含钼和/或钨的化合物选自钼和/或钨的氧化物、钼和/或钨酸盐、和含钼和/或钨的多金属氧酸盐中的一种或两种以上。

所述含钼和/或钨的化合物可以与其他氧化物或盐类组合使用。其他氧化物或盐类，包括但不限于，氧化铝、二氧化硅、氧化锆、氧化钨、氧化钛、钼酸锌等。以氧化钼为例，其与其他氧化物的组合形式例如可以是：氧化钼/氧化钨混合物、氧化钼/钼酸锌混合物等。组合的方式可以是混合、分散、搅拌等。

本发明药物组合物的形式不受限制，在一个具体的实施方式中，所述药物组合物为凝胶。溶胶或溶液中的胶体粒子或高分子在一定条件下互相连接，形成空间网状结构，结构空隙中充满了作为分散介质的液体(在干凝胶中也可以是气体，干凝胶也称为气凝胶)，这样一种特殊的分散体系称作凝胶。

在一个具体的实施方式中，所述凝胶中含钼和/或钨的化合物的含量为0.05-30wt％，例如可以为0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％，优选为0.1-1.0wt％。

所述凝胶的基质可以选自卡波姆、明胶、瓜尔豆胶、黄原胶、槐豆胶、壳聚糖、海藻酸钠、纤维素衍生物、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一种或两种以上。

在一个具体的实施方式中，所述药物组合物中的含钼和/或钨的化合物为钨钼氧酸盐。

在一个具体的实施方式中，钨钼氧酸盐在药物组合物中在以固体颗粒形式存在，所述颗粒的粒径为10nm-50μm。其中钨钼氧酸盐颗粒的粒径可以使用筛分法、激光衍射法或者显微镜图像法测试，例如可以为10nm、50nm、100nm、1μm、5μm、10μm、20μm、50μm钨钼氧酸盐在药物组合物中在以固体颗粒形式存在，尤其是以微米级的固体颗粒形式存在，这种钨钼氧酸盐不被人体组织吸收，因此不会产生毒性。在一个具体的实施方式中，上述凝胶形式的组合按照以下方法制备：将含钼和/或钨的化合物加入凝胶基质中后搅拌均匀，再加入纯化水和中和剂均匀混合形成凝胶后静置。其中凝胶的pH值范围为1-7，例如可以为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7。优选地，pH值范围为3-6.5；更优选地，pH值范围为4.5-6；最优选地，pH值范围为4.5-5.5。

这种凝胶表面的弱酸微环境，在上述多重抗病毒机制的协同作用下，可快速杀死和持久抑制致病微生物(细菌、病毒和真菌)以及多重耐药菌，见效快、抗病毒作用时间持久，且抗病毒剂本身不被人体吸收，不产生毒副作用。

本发明所述的药物组合物或功能性敷料可以以多种剂型施用，例如可以为膏剂、溶液、粉剂、搽剂、滴剂、霜剂、栓剂、糊剂、喷雾剂、涂膜剂、洗剂、水剂、泡腾片、胶带状剂或贴剂。

所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。这些辅料是本领域已知的，可以为防腐剂、保湿剂、稳定剂、中和剂等。

所述药物组合物用于抗人乳头瘤病毒HPV或疱疹病毒HSV。其中抗人乳头瘤病毒HPV和疱疹病毒HSV的选择如上针对含钼和/或钨的化合物的用途所述。

本发明的含钼和/或钨的化合物和药物组合物借助多重机理抗菌抗病毒，无毒副作用，有效抵抗常见致病微生物和超级细菌，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率大于99.2％，对白色念珠菌的抗菌率大于95.5％；安全无害，不改变细胞遗传特性、不致癌、不产生耐药性，抗病毒高效持久；可以用于抗人乳头瘤病毒HPV或疱疹病毒HSV，抗病毒活性率均大于99.9％，也可应用于制备由致病微生物引起的各类人体皮肤或者皮肤粘膜疾病的药品、医疗器械、消毒剂及其他辅助护理产品。

实施例

实施例1

配制质量浓度为0.45％的氧化钼水溶液，取0.5g钨钼氧酸盐加入到95.5ml氧化钼水溶液中分散均匀，再加入凝胶基质3.0g卡波姆940和1.0g甘油混合，搅拌均匀，静置2小时后得到抗病毒凝胶。其中，凝胶中钨钼氧酸盐的粒径为2μm，抗病毒凝胶的pH值为4.5。

将制备的抗病毒凝胶按照国家卫生行业标准WS/T 650-2019《抗菌和抑菌效果评价方法》，委托广州市微生物研究所有限公司进行抗菌性能实验，结果表明所述抗病毒凝胶的对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率均大于99.9％，对白色念珠菌的抑菌率为99.1％。具有较强的抗菌作用。

将制备的抗病毒凝胶按照国家标准GB15979－1995《一次性卫生用品卫生标准》附录C中规定的试验方法，将凝胶样品置54～57℃恒温箱内14天，进行杀菌性能测试。结果显示，抗菌稳定性不少于1年。

将制备的抗病毒凝胶按照《消毒技术规范(2002年)》委托上海微谱化工技术服务有限公司进行实验，针对人乳头瘤病毒HPV16(宿主名称：Vero-E6细胞)检测抗病毒凝胶的抗病毒活性。结果显示，抗病毒凝胶的2小时抗病毒活性值为3.01，抗病毒活性率大于99.9％。

实施例2

取0.5g钨钼氧酸盐加入凝胶基质1.0g卡波姆940，搅拌均匀后加入97.3ml纯化水，加入0.2g中和剂三乙醇胺搅拌均匀成型，加入1.0g的甘油搅拌均匀，静置2小时后得到抗病毒凝胶。其中，凝胶中钨钼氧酸的粒径为2μm，抗病毒凝胶的pH值为5.5。

将制备的抗病毒凝胶按照国家卫生行业标准WS/T 650-2019《抗菌和抑菌效果评价方法》进行抗菌性能实验，结果表明所述抗病毒凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率均大于99.20％，对白色念珠菌的抗菌率大于95.5％。

将制备的抗病毒凝胶按照国家标准GB15979－1995《一次性卫生用品卫生标准》附录C中规定的试验方法或其他同等效力的国际标准、国家标准或行业标准中规定的试验方法，将原包装样品置54～57℃恒温箱内14天，进行杀菌性能测试结果显示，抗菌稳定性不少于1年。

将制备的抗病毒凝胶按照《消毒技术规范(2002年)》委托上海微谱化工技术服务有限公司进行实验，针对单纯疱疹病毒HSV-2(宿主名称：Vero-E6细胞)检测抗病毒凝胶的抗疱疹病毒活性。结果显示，抗病毒凝胶的2小时抗病毒活性值为4.03，抗病毒活性率大于99.99％。

实施例3

取0.8g钨钼氧酸盐加入凝胶基质4.0g瓜尔豆胶，搅拌均匀后加入94.2ml纯化水和1.0g的甘油，搅拌均匀成型得到抗病毒凝胶。其中，凝胶中钨钼氧酸的粒径为2μm，抗病毒凝胶的pH值为6.0。

将制备的抗病毒凝胶按照国家卫生行业标准WS/T 650-2019《抗菌和抑菌效果评价方法》进行抗菌性能实验，结果表明所述抗病毒凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率均大于99.50％，对白色念珠菌的抗菌率大于95.85％。

将制备的抗病毒凝胶按照国家标准GB15979－1995《一次性卫生用品卫生标准》附录C中规定的试验方法或其他同等效力的国际标准、国家标准或行业标准中规定的试验方法，将原包装样品置54～57℃恒温箱内14天，进行杀菌性能测试结果显示，抗菌稳定性不少于1年。

将制备的抗病毒凝胶按照《消毒技术规范(2002年)》进行实验，针对人乳头瘤病毒HPV16(宿主名称：Vero-E6细胞)检测抗病毒凝胶的抗病毒活性。结果显示，抗病毒凝胶的2小时抗病毒活性值为3.05，抗病毒活性率大于99.9％。

实施例4

将0.6g氧化钼粉末与0.4g钼酸锌粉末溶于73ml纯化水中搅拌均匀。再将凝胶基质5.0g壳聚糖和20.0g明胶加入混合，加入1.0g甘油，静置后搅拌均匀成型，得到抗病毒凝胶。氧化钼粉末和钼酸锌粉末的粒径为1μm。抗病毒凝胶的的pH值为3.5。

将制备的抗病毒凝胶按照国家卫生行业标准WS/T 650-2019《抗菌和抑菌效果评价方法》进行抗菌性能实验，结果表明所述抗病毒凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率均大于99.35％，对白色念珠菌的抗菌率大于96.6％

将制备的抗病毒凝胶按照国家标准GB15979－1995《一次性卫生用品卫生标准》附录C中规定的试验方法或其他同等效力的国际标准、国家标准或行业标准中规定的试验方法，将原包装样品置54～57℃恒温箱内14天，进行杀菌性能测试结果显示，抗菌稳定性不少于1年。

将制备的抗病毒凝胶按照《消毒技术规范(2002年)》进行实验，针对人乳头瘤病毒HPV16(宿主名称：Vero-E6细胞)检测抗病毒凝胶的抗病毒活性。结果显示，抗病毒凝胶的2小时抗病毒活性值为3.01，抗病毒活性率大于99.9％。

实施例5

将0.6g钨钼氧酸盐放入95.37ml纯化水中分散均匀，加入0.03g聚已亚甲基盐酸(PHMB)，再加入凝胶基质4.0g海藻酸钠，搅拌均匀成型，得到抗病毒凝胶。其中，抗病毒凝胶中钨钼氧酸盐的粒径为2μm，抗病毒凝胶的pH值为5.5。

将制备的抗病毒凝胶按照国家卫生行业标准WS/T 650-2019《抗菌和抑菌效果评价方法》进行抗菌性能实验，结果表明所述抗病毒凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率均大于99.75％，对白色念珠菌的抗菌率大于96.5％。

将制备的抗病毒凝胶按照国家标准GB15979－1995《一次性卫生用品卫生标准》附录C中规定的试验方法或其他同等效力的国际标准、国家标准或行业标准中规定的试验方法，将原包装样品置54～57℃恒温箱内14天，进行杀菌性能测试结果显示，抗菌稳定性不少于1年。

和绝大多数病毒感染一样，HPV或HSV感染，发病率高，难根治，全球尚无可直接杀死HPV或HSV病毒的特效药。市面上多种抗病毒药物，都是通过免疫调节或者激素(干扰素)的方式间接抑制病毒，抗HPV的效果不理想或没有效果。对于低危型HPV感染，尚有若干药物有一定效果。比如咪喹莫特，是一种免疫调节剂，通过调节病灶局部的细胞免疫功能发挥作用；鬼臼毒素能抑制病毒，对抗病毒导致的细胞增生。但是对于高危型HPV感染，目前尚无有效的抗病毒药物上市。所以，在目前治疗宫颈病变的临床指南里，没有具体药物被推荐用于直接杀灭HPV病毒。目前市场上可见到的抗高危HPV病毒的凝胶产品中有效成分通常是β-葡聚糖干扰素或是动物卵黄球蛋白。使用干扰素的治疗HPV周期长，有副作用，效果不理想；使用动物卵黄球蛋白的不仅成本很高，效果也不尽人意。

而本发明的含钼和/或钨的化合物和药物组合物无毒副作用，可以有效抵抗常见致病微生物和超级细菌，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率大于99.2％，对白色念珠菌的抗菌率大于95.5％；安全无害，不改变细胞遗传特性、不致癌、不产生耐药性，抗病毒高效持久；可以用于抗人乳头瘤病毒HPV或疱疹病毒HSV，抗病毒活性率均大于99.9％。