阅读说明：本技术 一种氧化樟脑的合成工艺 (synthetic process of camphor oxide ) 是由 秦引林 苏梅 陈双祥 于 2018-05-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种氧化樟脑合成工艺。将(+)-3,9-二溴樟脑与乙酸乙酯,在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下成酯,再还原得到(+)-9-乙酰氧基樟脑,再加入氢氧化钠,N,N-二甲基甲酰胺进行水解反应得到(+)-9-羟基樟脑,在四氢呋喃溶液中用氢化铝锂还原9-羟基樟脑得到氧化樟脑,经过浓缩,二氯甲烷溶解脱色得到氧化樟脑。本发明收率较高绿色环保,得到产品纯度大于99.5％,达到国家现行注射剂标准。(The invention discloses a technology for synthesizing oxycamphor. The (+) -3, 9-dibromocamphor and ethyl acetate are catalyzed by 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene to form ester, and then reduced to obtain (+) -9-acetoxy camphor, sodium hydroxide is added, N, N-dimethylformamide is added for hydrolysis reaction to obtain (+) -9-hydroxy camphor, lithium aluminum hydride is used for reducing 9-hydroxy camphor in tetrahydrofuran solution to obtain oxi-camphor, and the oxi-camphor is obtained through concentration, dichloromethane dissolution and decoloration. The invention has higher yield, is green and environment-friendly, and the purity of the obtained product is more than 99.5 percent and reaches the national current injection standard.)

一种氧化樟脑的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种氧化樟脑的合成工艺，是对现有的合成工艺的改进，属于化学药品合成工艺。

背景技术

本发明涉及的氧化樟脑化学名为右旋-π-氧化樟脑(d-trans-π-oxocamphor), 简称π-氧化樟脑

化学结构

本品是用于治疗急性和慢性心功能不全的强心药。强心药作用及中枢兴奋作用比樟脑强，而毒性较低，并无局部刺激性。小量时能增强心脏搏动，较大时会兴奋呼吸中枢，增加呼吸深度和强度，更大量时会兴奋呼吸血管运动中枢，使外周血管和血压上升，皮下吸收迅速。临床用于强心，兴奋呼吸中枢以及设用于急性心里衰竭，一般心脏疾病循环障碍，水肿，急性虚脱状态及呼吸困难，也用于克山病抢救，心脏瓣膜病和***等其他新发现的临床适应症。

目前，氧化樟脑的合成方法除日本西光薄工艺还有长春大政药业科技有限公司的生产工艺

日本西光博的合成路线如下

此工艺合成方法路线长，收率低，仅有3％左右，成本较高。其次樟脑氯化时极易着火，具有极大生产安全隐患，三废处理不易，且终产品的含量较低只有93％，工艺复杂质量不稳定，成本较高。

长春大政的合成工艺如下

此工艺同样存在以上几个问题收率低，仅有12％左右，反应过程中使用了液溴具有一定工业安全隐患，且在工业生产中，三废较多不符合以后国家提倡的绿色环保生产环境。

为响应国家对环境严格的要求，因此对现行的工艺优化势在必行。

发明内容

本发明公开一种氧化樟脑合成工艺，克服了现有的工艺复杂，时间长，产量低，环境污染重等弊端。

本发明的技术解决方案如下

(1)(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑的制备

将(+)-3,9-二溴樟脑与乙酸乙酯溶于二氯甲烷，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯催化下得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑的制备。

(2)(+)-9-乙酰氧基樟脑的制备

将(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑加到水，乙酸溶液中再用铁粉还原得到(+)-9- 乙酰氧基樟脑的制备。

(3)(+)-9-羟基樟脑

将(+)-9-乙酰氧基樟脑溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加氢氧化钠溶液水解得到(+)-9-羟基樟脑。

(4)氧化樟脑的制备

将(+)-9-羟基樟脑溶于四氢呋喃，再用氢化铝锂还原得到氧化樟脑四氢呋喃溶液，再经过浓缩，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，重结晶得到氧化樟脑

工艺路线如下：

具体合成工艺包括以下步骤：

(1)将1千克(+)-3,9-二溴樟脑与2千克乙酸乙酯溶于5升二氯甲烷，25度搅拌15分钟后滴加0.5千克1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，滴完升温50度搅拌3小试，达到反应终点，减压蒸干溶剂得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑

(2)将步骤(1)所得的(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑加到2升水，5升乙酸溶液中室温搅拌溶清，再加入2.5千克铁粉升温55度搅拌6小时，达到反应终点，反应液过滤，减压浓缩得到(+)-9-乙酰氧基樟脑。

(3)将步骤二所得的(+)-9-乙酰氧基樟脑溶于5升N,N-二甲基甲酰胺，升温80度，滴加1升50％的氢氧化钠溶液水溶液保温80度搅拌2小时，即反应达到终点，将反应液降温25度，滴加到20L冰水中有固体析出，搅拌30分钟，过滤40度鼓风干燥得到(+)-9-羟基樟脑。

(4)将步骤三所得(+)-9-羟基樟脑溶于10L四氢呋喃，降温0到5度，分批加入0.4千克氢化铝锂控制反应温度低于10度，加完缓慢升至室温，搅拌6 小时，达到反应终点降温0到10度，滴加1L饱和食盐水，控制滴加温度低于10度，滴加结束过滤反应液，浓缩滤液再用5升二氯甲烷溶解，活性炭脱色，浓缩再用2升乙酸乙酯升温80度溶解重结晶，过滤真空烘干得到氧化樟脑。

本发明与现有的合成工艺比较其积极效果在于：不用进行溴化反应操作，减少了生产安全隐患，积极响应保护环境减少三废的产生，步骤短，收率高，收率达到30％以上。最终产品含量高于99.5％，高于现有市场的含量。

具体实施方式

下面结合具体的实施例将对本发明的技术方案进行更具体的解释，但并不限定本发明的保护范围。

实施例1

(1)在10升的三口瓶中将1千克(+)-3,9-二溴樟脑与2千克乙酸乙酯溶于5 升二氯甲烷，25度搅拌15分钟后，室温滴加0.5千克1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯约30分钟，滴完升温50度搅拌3小试，达到反应终点，减压蒸干溶剂得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑0.9千克

(2)将步骤(1)所得的0.9千克(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑和2升水，5升乙酸加入5升三口瓶室温搅拌溶清，再加入2.5千克铁粉升温55度搅拌6小时，达到反应终点，反应液过滤，滤液减压浓缩得到(+)-9-乙酰氧基樟脑0.6千克。

(3)将步骤二所得的0.6千克(+)-9-乙酰氧基樟脑在10升三口瓶中溶于5 升N,N-二甲基甲酰胺，升温80度，滴加1升50％的氢氧化钠溶液水溶液保温 80度搅拌2小时，即反应达到终点，将反应液降温25度，滴加到20L冰水中有固体析出，10-20度搅拌30分钟，过滤虑饼用2L水淋洗，取出虑饼在40度鼓风干燥12小时得到(+)-9-羟基樟脑0.4千克。

(4)在20L三口瓶将步骤三所得0.4千克(+)-9-羟基樟脑溶于10L四氢呋喃，降温0到5度，分批加入0.4千克氢化铝锂控制反应温度低于10度，加完缓慢升至室温，搅拌6小时，达到反应终点降温0到10度，滴加1L饱和食盐水，控制滴加温度低于10度，滴加结束过滤反应液，浓缩滤液再用5升二氯甲烷溶解，加入0.1千克活性炭搅拌30分钟过滤，滤液低于40度减压浓缩至干再用2升乙酸乙酯升温80度溶解，缓慢降至0度搅拌12小时析出固体，过滤虑饼真空烘干得到氧化樟脑0.35千克。

实施例2

(1)在10升的三口瓶中将1千克(+)-3,9-二溴樟脑与2千克乙酸乙酯溶于6 升二氯甲烷，25度搅拌15分钟后，室温滴加0.5千克1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯约30分钟，滴完升温50度搅拌3小试，达到反应终点，减压蒸干溶剂得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑0.92千克

(2)将步骤(1)所得的0.92千克(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑和2升水，5升乙酸加入5升三口瓶室温搅拌溶清，再加入3千克铁粉升温55度搅拌6小时，达到反应终点，反应液过滤，滤液减压浓缩得到(+)-9-乙酰氧基樟脑0.58千克。

(3)将步骤二所得的0.58千克(+)-9-乙酰氧基樟脑在10升三口瓶中溶于 5升N,N-二甲基甲酰胺，升温90度，滴加1升50％的氢氧化钠溶液水溶液保温 80度搅拌2小时，即反应达到终点，将反应液降温25度，滴加到20L冰水中有固体析出，10-20度搅拌30分钟，过滤虑饼用2L水淋洗，取出虑饼在40度鼓风干燥12小时得到(+)-9-羟基樟脑0.41千克。

(4)在20L三口瓶将步骤三所得0.41千克(+)-9-羟基樟脑溶于10L四氢呋喃，降温0到5度，分批加入0.4千克氢化铝锂控制反应温度低于10度，加完缓慢升至室温，搅拌6小时，达到反应终点降温0到10度，滴加1L饱和食盐水，控制滴加温度低于10度，滴加结束过滤反应液，浓缩滤液再用5升二氯甲烷溶解，加入0.1千克活性炭搅拌30分钟过滤，滤液低于40度减压浓缩至干再用2.5升乙酸乙酯升温80度溶解，缓慢降至0度搅拌12小时析出固体，过滤虑饼真空烘干得到氧化樟脑0.3千克。

实施例3

(1)在10升的三口瓶中将1千克(+)-3,9-二溴樟脑与2千克乙酸乙酯溶于5 升二氯甲烷，25度搅拌15分钟后，室温滴加0.6千克1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯约30分钟，滴完升温50度搅拌3小试，达到反应终点，减压蒸干溶剂得到(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑0.93千克

(2)将步骤(1)所得的0.93千克(+)-3-溴，9-乙酰氧基樟脑和2升水，6升乙酸加入5升三口瓶室温搅拌溶清，再加入3千克铁粉升温55度搅拌6小时，达到反应终点，反应液过滤，滤液减压浓缩得到(+)-9-乙酰氧基樟脑0.61千克。

(3)将步骤二所得的0.61千克(+)-9-乙酰氧基樟脑在10升三口瓶中溶于5升N,N-二甲基甲酰胺，升温90度，滴加1升50％的氢氧化钠溶液水溶液保温80度搅拌2小时，即反应达到终点，将反应液降温25度，滴加到20L冰水中有固体析出，10-20度搅拌30分钟，过滤虑饼用2L水淋洗，取出虑饼在40度鼓风干燥12小时得到(+)-9-羟基樟脑0.43千克。

(4)在20L三口瓶将步骤三所得0.43千克(+)-9-羟基樟脑溶于10L四氢呋喃，降温0到5度，分批加入0.4千克氢化铝锂控制反应温度低于10度，加完缓慢升至室温，搅拌6小时，达到反应终点降温0到10度，滴加1L饱和食盐水，控制滴加温度低于10度，滴加结束过滤反应液，浓缩滤液再用5升二氯甲烷溶解，加入0.1千克活性炭搅拌30分钟过滤，滤液低于40度减压浓缩至干再用2升乙酸乙酯升温80度溶解，缓慢降至0度搅拌12小时析出固体，过滤虑饼真空烘干得到氧化樟脑0.34千克。