一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法
阅读说明：本技术 一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法 (Preparation method of 2- (chlorosulfonyl) cyclohexane-1-ethyl olefin formate derivative ) 是由 王云 张宏伟 周治国 高强 郑保富 于 2021-08-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法,包括以下步骤：1)将式III化合物溶于有机溶剂中,在碱的存在下,反应得通式IV化合物；2)将式IV化合物加入N-氯代丁二酰亚胺制备得到式I的化合物；其中R1为氢、C-(1-6)烷基或C-(3-6)环烷基；R2优选Tf三氟甲磺酰基,Ts对甲苯磺酰基或Ms甲磺酰基。本方法是一条全新的可工业化的合成路线,还提供式IV全新的中间体化合物。同时,该路线避免使用硫化氢和氯气,得到式I化合物纯度好,产品稳定性好,对制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂药物具有很好的方法学意义。(The invention relates to a preparation method of a 2- (chlorosulfonyl) cyclohexane-1-ethyl enoate derivative, which comprises the following steps: 1) dissolving a compound shown in a formula III in an organic solvent, and reacting in the presence of alkali to obtain a compound shown in a general formula IV; 2) adding the compound shown in the formula IV into N-chlorosuccinimide to prepare a compound shown in the formula I; wherein R1 is hydrogen, C 1‑6 Alkyl or C 3‑6 A cycloalkyl group; r2 is preferably Tf trifluoromethanesulfonyl, Ts p-toluenesulfonyl or Ms methanesulfonyl. The method is a brand-new synthesis route which can be industrialized, and also provides a brand-new intermediate compound shown in a formula IV. Meanwhile, the route avoids using hydrogen sulfide and chlorine, the obtained compound of the formula I has good purity and good product stability, and the method has a good method for preparing Toll-like receptor 4(TLR4) inhibitor drugsThe meaning of learning.)
技术领域
本发明涉及一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，属于Toll样受体4(TLR4)抑制剂药物中间体合成技术领域。
背景技术
Yamada M等人，Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(23):7457-7467中报道，2-(2-氯-4-氟苯基)磺酰基环己烷-1-烯甲酸乙酯效果最好，其合成是以磺酰氯和苯胺为原料，在三乙胺存在下，通过磺酰氯和苯胺的偶联及双键迁移反应合成,具体反应式如下：
目前研究最多是Tak-242/resatrovid化合物，该化合物是一种Toll样受体4(TLR4)抑制剂，被认为是一种有效的先天性炎症抑制因子，结构式为：
Michael A Plunk等人在Med Chem Lett.2020Jan 3；11(2):141-146对Tak-242(resatrovid)化合物的前药进行了药物设计，结构如下：
因此，对制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂化合物的关键中间体2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的合成研究具有重要意义，2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物(式I化合物)目前主要采用以下几种方法制备:
专利一JP2008260760A中报道了6-(氯磺酰基)螺[2.5]-5-烯-5-羧酸乙酯的合成，以6-氧螺[2.5]辛烷-5-羧酸乙酯为原料，经过5步反应得到；路线如下(Scheme2)：
该方案路线较长，而且总体收率较低，仅为22.74％，纯化非常困难。
专利二US 20090022706报道，以2-环己酮甲酸乙酯为原料在硫化氢气体的作用下进行还原反应得到相应的中间体，然后再用氯气在醋酸的作用下氧化成磺酰氯；或把硫醇先氧化成磺酸，用氯化亚砜做成酰氯产物。其反应式为(Scheme1):
该反应两步分别使用硫化氢和氯气，硫化氢恶臭，有毒性，氯气毒性大，而且实验室用氯气成本非常高，且两步收率仅有33.5％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，该化合物为用于制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂的关键中间体。本发明提供一种全新2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，其中以2-环己酮甲酸乙酯衍生物为原料，经过酯化反应、取代反应、氧化反应后，制得通式I的2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物。本发明的方法采用比较廉价的原料，避免了使用硫化氢和氯气，经过对各步反应条件摸索和优化，反应收率高，合成成本低，反应制备最终产品纯度好，易于工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将式III化合物溶于有机溶剂中，在碱的存在下，反应得到通式IV化合物；
2)将式IV化合物加入N-氯代丁二酰亚胺制备得到式I的化合物；
其中R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；R2优选Tf三氟甲磺酰基，Ts对甲苯磺酰基或Ms甲磺酰基。
本发明步骤1)还提供优选技术方案，式III化合物溶于有机溶剂中，在碱的存在下，与亲核试剂苄硫醇发生取代反应，得到通式IV化合物，其反应式如下：
其中R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；R2优选Tf三氟甲磺酰基，Ts对甲苯磺酰基或Ms甲磺酰基。
本发明步骤1)所述的碱的实例包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺一种或其组合等；优选为碳酸钾或碳酸钠；更优选为碳酸钾。
本发明步骤1)所述的通式III的化合物与苄硫醇的摩尔比为1:(1-2)；优选为1:(1.2-1.8)或1:(1.2-1.5)，更优选1:1.2。所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、和二氯甲烷等；优选为乙腈。
本发明步骤1)所述反应温度为0-40℃，优选为20-40℃，更优选25℃。
本发明步骤1)所述反应时间为4-24小时，优选10-24小时，更优选20-24小时。
本发明步骤2)还提供优选技术方案，式IV化合物溶解在有机溶剂与水的混合溶剂中，加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，其反应式如下：
本发明步骤2)所述R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
本发明步骤2)所述反应温度优选0-30℃，进一步优选5-10℃。
本发明步骤2)所述反应时间优选1-36小时，进一步优选1-10小时，最优选2-4小时。
本发明步骤2)所述的式IV化合物与化合物NCS的摩尔投料比为1:1-5，优选为1:2-4，更优选为1:3.2。
本发明步骤2)所述溶剂选自酸或酸和水或酸和水与有机溶剂，其中酸选自盐酸、乙酸或甲酸，优选乙酸；有机溶剂实例包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、和二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合，优选为乙腈；所述溶剂最优选乙酸或乙酸水溶液或乙酸和水与乙腈的混合溶剂体系。其中酸与化合物NCS的摩尔投料比为(1-50):1，优选(1-25):1；其中式IV的化合物用量g与反应溶剂体积量mL的比例为1：(1-50)g/mL，优选1：(2-15)g/m；当反应溶剂选自酸和水与有机溶剂混合溶剂下反应，其中有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～1)；优选为1:(0.1-0.5)；更优选为体积比1:0.5。
本发明还提供步骤1)中式III化合物制备的优选技术方案，式III化合物通过式II化合物，在碱作用下，与磺化试剂反应制备得到，其反应式如下：
通过在碱存在下使式II化合物与磺化试剂反应来制备式III化合物的烯醇磺酸酯衍生物。
本发明该反应所述的碱包括无机碱或有机碱，使用的无机碱的实例包括钠氢、碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等；该反应中使用的有机碱的实例包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基酰胺锂LDA、正-(C1-6烷基)锂(例如正丁基锂)、六甲基二硅氮烷锂LiHMDS、六甲基二硅氮烷钾KHMDS、六甲基二硅氮烷钠NaHMDS、四甲基哌啶锂LiTMP、丁氧基钾、戊氧基钾、戊醇钾及其混合物。更优选地，所述无机碱包括钠氢，所述有机碱包括正-(C1-6烷基)锂(例如正丁基锂)；
所述的碱用量优选为基于式II化合物的0.8至4摩尔当量，优选0.8-2.5摩尔当量。
所述反应中使用的磺化试剂包括三卤代甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯和具有C1～C6烷基或C6～C18芳基N-取代基的三氟甲磺酰亚胺(例如N-苯基三氟甲磺酰亚胺(PhNTf2))，优选为三卤代甲磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)。该反应中式II化合物与磺化试剂的摩尔比为1：(1～2)；优选为1:(1.1～1.5)。
所述反应中使用的有机溶剂的例子包括但不限于腈类溶剂、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、卤代烃类(例如二氯甲烷)、芳烃类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或其组合；所述的溶剂进一步优选乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚或二甲基亚砜中一种或其组合。
该反应优选可进行如下：将式II化合物和碱溶解在有机溶剂中，接着向其中加入磺化试剂；进一步优选的技术方案，在-20～5℃条件下，向式II化合物5-取代-2-环己酮甲酸乙酯的有机溶液中加入碱(例如氢化钠)，搅拌约30分钟到2小时后，向反应体系中滴加磺化试剂，并缓慢升温到0～30℃，搅拌至检测反应完成，得到式III化合物。
该反应使得可以在-10℃及更高的温度下，不使用柱色谱容易地制备式II化合物烯醇磺酸酯衍生物，以获得高产率式III化合物。
本发明提供一种优选技术方案，一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法，合成路线如下：
其中R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
其中各步反应条件如上所述。
本发明还提供了一种新中间体式IV化合物，结构如下：：
其中R1为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
本发明还提供一种优选新中间体式IV化合物，结构如下：
本发明方法的有益的技术效果在于：
1.本发明提供了一条全新的可工业化的路线用于合成含磺胺基和酯基的环己烯衍生物的关键中间体，如2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物；
2.该合成路线路线短，收率高，三步总收率可达到60％以上；
3.该合成路线原料便宜，操作方便，未使用硫化氢或氯气等反应试剂，所用试剂环保，适合工业生产；
4.为类似化合物的合成提供方法学参考。
本方法是一条全新的可工业化的合成路线，还提供式IV全新的中间体化合物。同时，该路线得到式I化合物纯度好，产品稳定性好，对制备Toll样受体4(TLR4)抑制剂药物具有很好的方法学意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1
向化合物1(1g,5.88mmol)的DCM(20mL)中在0度下加入NaH(0.29g,12mmol)。置换氮气后，搅拌30分钟，将三氟甲磺酸酐Tf2O(2.0g,7mmol)加入到上述反应液中并缓慢升到室温搅拌1-24小时，反应完全后，加入20ml水淬灭后，二氯甲烷(20mL)萃取两次，干燥有机相。旋干得到2.0g粗品化合物2，反应几乎是定量的，可直接用于下一步。
ESI/MS:m/z＝303(M+H)+.
实施例2
向实施例1全部得到化合物2粗品和碳酸钾(4g，29mmol)的乙腈(40mL)中加入苄硫醇(1.38g，11.11mmol)。室温反应20-24小时，TLC显示反应完全。加入水(60mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL)萃取两次后，无水硫酸钠干燥旋干，得到1.46g固体化合物3。两步收率89.8％，纯度98.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.20-7.40(m,5H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),2.30-2.60(m.4H),1.60-1.80(4H,m),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI/MS:m/z＝277(M+H)+.
实施例3
在冰浴下，向化合物3(1g，3.62mmol)的乙酸(20ml)和水(2mL)中在30分钟内分批加入NCS(1.9g，14.2mmol)。搅拌1-5小时后，TLC显示反应基本完全。旋干后，用石油醚(30mL)洗涤粗品后，过滤并旋干有机相后得到0.73g无色液体化合物4，收率：79.8％，纯度90.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.80(m,4H),1.70-1.95(m,4H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI/MS:m/z＝253(M+H)+.
实施例4
将1(594g，3.49mol)和NaH(168g，6.98mol)投于干燥的四口瓶中(10L)。N2置换，加入二氯甲烷(5L)完全溶解后，搅拌并降温至0～-5℃，缓慢滴加Tf2O(1478g，5.2mol)，维持反应体系温度在0～-5℃。滴毕，自然恢复至室温(约为20℃)，搅拌16小时。
TLC监测反应完毕，用H2O(5L)淬灭反应中多余的NaH，用少许二氯甲烷反萃水相，合并有机相并用无水NaSO4干燥，旋蒸至干。得到棕褐色油状产品1014g。不计收率，无需纯化，可直接用于下一步反应投料。
实施例5
将实施例4得到的2(1014g)投至于干燥的四口瓶中(10L)，加入乙腈(5L)，搅拌使其溶解完全后，加入碳酸钾(1390g)，然后缓慢加入苄硫醇(500g)，室温搅拌24小时。
TLC监测反应结束，将反应液转移至单口瓶中，减压旋干后，加入乙酸乙酯(5L)和H2O(5L)，洗除多余K2CO3后，用Na2SO4干燥有机相，减压旋干，得到淡黄色固体粗品产物1500g。使用乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，得到白色固体纯品产物604g，两步总收率为62.6％，纯度97.0％。
实施例6
将3(548g，1eq)溶解于乙酸中(5L)，加入水(2.5L)，降温至5-10℃之间。缓慢分批加入NCS(848g，3.2eq倍摩尔当量)，投加完毕，保持5-10℃，搅拌2小时。
TLC监测反应结束，将反应液减压旋干后(温度不超过35℃)，石油醚或正己烷打浆，过滤，旋干得到淡黄色油状液体350g，收率69.8％。
实施例7
根据实施例4的操作，投料3000g化合物1,2.1e qNaH和1.5eq三氟甲磺酸酐，得到5327g化合物2，不计收率，无需纯化，可直接用于下一步反应投料。
实施例8
根据实施例5的操作，投料5327g化合物2(由实施例7得到)，得到3410g化合物3，两步总收率为70.0％，纯度96.5％。
实施例9
根据实施例6的合成方法，将3(1095g，1eq)溶解于乙酸中(10L)，加入水(5L)，降温至5-10℃之间。缓慢分批加入NCS(1695g，3.2eq)，投加完毕，保持5-10℃，搅拌2小时。
TLC监测反应结束，将反应液减压旋干后(温度不超过35℃)，石油醚或正己烷打浆，过滤，旋干得到淡黄色油状液体648.76g，收率64.8％。
实施例10
根据实施例1-3的操作与投料比，使用1a(10g)为起始原料，磺化试剂为对甲基苯磺酰氯(2eq)，碱为碳酸钾(3eq)，得到3a；将3a溶于二氯甲烷，加入NCS(2eq)得到白色固体4a 8.87g，三步总收率65.0％。
中间体3a ESI/MS:m/z＝333(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3，400M)δ:0.92(9H,s),1.22-1.46(2H,m),1.36(3H,t,J＝7.2Hz),2.04-2.35(2H,m),2.45-2.65(2H,m),2.79-2.92(1H,m),4.31(2H,q,J＝7.2Hz)。
实施例11
向化合物1b(1.16g,5.91mmol)的DCM(20mL)中在0度下加入N,N-二异丙基乙胺(1.90g,14.7mmol)。置换氮气后，搅拌30分钟，降温至-18℃，将三氟甲磺酸酐Tf2O(2.0g,7.09mmol)加入到上述反应液中，搅拌10分钟，缓慢升到室温搅拌18小时，粗品LCMS显示反应基本完全后，加入20ml水淬灭后，二氯甲烷(20mL)萃取两次，干燥有机相。旋干得到1.70g化合物2b，收率87.6％。ESI/MS:m/z＝329(M+H)+.
实施例12
向化合物1b(1.16g,5.91mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中在约5度下加入氢氧化锂(0.57g,23.64mmol)。置换氮气后，搅拌30分钟，降温至0℃，将三氟甲磺酸酐Tf2O(1.83g,6.49mmol)加入到上述反应液中，搅拌10分钟，缓慢升到室温搅拌16小时，粗品TLC显示反应基本完全后，加入20ml水淬灭后，二氯甲烷(20mL)萃取两次，干燥有机相。旋干得到1.64g化合物2b，收率84.5％。
ESI/MS:m/z＝329(M+H)+.
实施例13
将实施例12得到的2b(1.50g,4.57mmol)投至于干燥的四口瓶中(50mL)，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌使其溶解完全后，加入N,N-二异丙基乙胺(1.77g，13.70mmol)，然后缓慢加入苄硫醇(0.85g，6.84mmol)，20℃下搅拌16-24小时。
TLC监测反应结束，将反应液转移至单口瓶中，减压旋干后，加入乙酸乙酯(30mL)和H2O(30mL)，用Na2SO4干燥有机相，减压旋干，得到2g粗产物3b。使用乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，得到纯品1.24g，收率为89.7％，纯度98.0％。ESI/MS:m/z＝303(M+H)+.
实施例14
根据实施例6的合成方法，将3b(1g，3.3mmol)溶解于乙腈中(20mL)，缓慢加入NCS(2.20g，16.5mmol)。然后，缓慢添加aq 2M HCl(8.3mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和的Na2CO3水溶液淬灭，EtOAc(3×30mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩，得无色油状物4b；收率：0.77g(83.7％)。ESI/MS:m/z＝279(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm:4.28(2H,q,J＝7Hz),2.77-2.69(2H,m),2.43-2.38(2H,m),1.62(2H,t,J＝6Hz),1.33(3H,t,J＝7Hz),0.52-0.46(4H,m).
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