一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法 (Preparation method of key intermediate of amiodarone hydrochloride ) 是由 陆红彬 樊超 杨颖栋 陆志丹 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法,包括：将苯并呋喃酮和对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯进行反应,产物在酸性条件下加热反应,得到所述盐酸胺碘酮关键中间体。该方法经两步简单反应制备盐酸胺碘酮的关键中间体,反应条件温和,副产物少,易于后处理,由于避免了三氯化铝的使用,没有固体废弃物产生；路线操作简单,收率高,成本低于已有路线,非常适用于工业化生产。(The invention discloses a preparation method of a key intermediate of amiodarone hydrochloride, which comprises the following steps: and (2) reacting the benzofuranone with p-methoxybenzoyl chloride and valeryl chloride, and heating the product under an acidic condition to react to obtain the key intermediate of the amiodarone hydrochloride. The method prepares the key intermediate of the amiodarone hydrochloride by two-step simple reaction, has mild reaction conditions, less byproducts and easy post-treatment, and avoids the use of aluminum trichloride, so no solid waste is generated; the method has the advantages of simple route operation, high yield and low cost, and is very suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法。
背景技术
盐酸胺碘酮(Amiodarone)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第III类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用，同时具有轻度非竞争性的α-及β-肾上腺素受体阻滞和轻度I及IV类抗心律失常药性质，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。另外，胺碘酮还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16-34％滞留于体内，可维持最长达30-45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。
盐酸胺碘酮于1984年首先在意大利上市，其结构如下：
盐酸胺碘酮的经典合成路线如下：
此路线目前已经发展的比较成熟，也是工业化采用的主要方法。但是，此路线也存在较多的问题：1)2-丁基苯并呋喃(式1化合物)的制备非常繁琐，导致其价格较高，也提高了最终产物盐酸胺碘酮的成本；2)利用傅克反应制备关键中间体式2化合物时，使用了大量的氯化铝，导致较多三废的产生，处理费用较高。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展简单、高效、无污染、成本更低的新的绿色合成方法尤为有价值。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法。该方法简单可靠、三废少、制备成本低廉、易于纯化。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将苯并呋喃酮(式7化合物)和对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯进行反应，生成式8化合物；
(2)式8化合物在酸性条件下加热反应，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体(式2化合物)。
优选的，步骤(1)包括：在-10℃～10℃条件下，向含有苯并呋喃酮的有机溶剂中加入碱，之后加入对甲氧基苯甲酰氯，反应0.5～3小时；之后，再加入戊酰氯反应0.5～3小时，得到式8化合物。
优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯或者乙酸乙酯；优选为二氯甲烷或氯仿；更优选为二氯甲烷。
优选的，步骤(1)中所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；更优选为三乙胺。
优选的，步骤(1)还包括用水猝灭反应、有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤、去除溶剂的步骤。
步骤(1)的反应方程式为：
优选的，步骤(2)包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入酸，70℃～150℃反应5～15小时，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体。
优选的，步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、丁醇、乙醇或THF；优选为甲苯或二甲苯；更优选为甲苯。
优选的，步骤(2)中所述的酸为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或者硝酸；优选为对甲苯磺酸或硫酸；更优选为对甲苯磺酸。
优选的，步骤(2)还包括反应结束后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂并降温使产物析出的步骤。
步骤(2)的反应过程中，经历了开环、脱羧、成环和脱水几个中间过程。步骤(2)的反应方程式为：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列有益效果：
本发明首次使用便宜易得的苯并呋喃酮、对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯为起始原料，经两步简单反应制备盐酸胺碘酮的关键中间体，反应条件温和，副产物少，易于后处理，由于避免了三氯化铝的使用，没有固体废弃物产生；路线操作简单，收率高，成本低于已有路线，非常适用于工业化生产。
附图说明
图1为关键中间体式2化合物的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
本发明的制备方法可以表示如下：
实施例1
把苯并呋喃酮7(20.1g,150mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(35.4g,350mmol)，冰浴(-10℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(26.4g,155mmol)，加完后冰浴(-10℃)反应1小时；再分批加入戊酰氯(19.9g,165mmol)，加完后冰浴反应1小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(m,1H),3.85(s,3H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),1.65–1.54(m,2H),1.43-1.32(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).
把以上化合物8溶于甲苯(270mL)，加入对甲苯磺酸(2.58g,15mmol)，回流(油浴120℃)反应10小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2共38.4g，两步收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.83(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.21–7.15(m,1H),6.99–6.93(m,2H),3.89(s,3H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),1.81–1.72(m,2H),1.41–1.31(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
把苯并呋喃酮7(150mmol)溶于氯仿(200mL)中，加入二异丙基乙基胺(350mmol)，冰浴(0～10℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(155mmol)，加完后冰浴反应2小时；再分批加入戊酰氯(165mmol)，加完后冰浴(0～10℃)反应2小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；
把以上化合物8溶于二甲苯(270mL)，加入硫酸(15mmol)，回流(油浴150℃)反应15小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2，两步收率78％。
实施例3
把苯并呋喃酮7(150mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，加入碳酸氢钠(350mmol)，冰浴(-5～5℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(155mmol)，加完后冰浴(-5～5℃)反应3小时；再分批加入戊酰氯(165mmol)，加完后冰浴反应3小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；
把以上化合物8溶于THF(270mL)，加入硝酸(15mmol)，回流(油浴70℃)反应5小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2，两步收率75％。
实施例4
把苯并呋喃酮7(150mmol)溶于THF(200mL)中，加入吡啶(350mmol)，冰浴(-5～5℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(155mmol)，加完后冰浴(-5～5℃)反应0.5小时；再分批加入戊酰氯(165mmol)，加完后冰浴反应0.5小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；
把以上化合物8溶于乙醇(270mL)，加入磷酸(15mmol)，回流(油浴90℃)反应12小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2，两步收率68％。