多环化合物及其药物组合物和用途
阅读说明：本技术 多环化合物及其药物组合物和用途 (Polycyclic compound, and pharmaceutical composition and use thereof ) 是由 张哲峰 李海德 王伟 付海舰 于 2021-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种多环化合物及其药物组合物和用途,所述取代的多环化合物如式(I)所示；该化合物对正常细胞的毒性较小,在体内可以发挥显著的抗流感病毒作用,并且具有较高的药物安全性,可开发为抗流感病毒药物。(The invention discloses a polycyclic compound, a pharmaceutical composition and application thereof, wherein the substituted polycyclic compound is shown as a formula (I); the compound has low toxicity to normal cells, can play a remarkable anti-influenza virus role in vivo, has high drug safety, and can be developed into anti-influenza virus drugs.)
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种多环化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
流感病毒(Influenza Virus)分为甲型流感病毒(Influenza A Virus,IAV)、乙型流感病毒(Influenza B Virus,IBV)、丙型流感病毒(Influenza C Virus,ICV)三种类型。其中，甲型流感病毒表面抗原易于发生突变，称之为飘变(Drift)，以躲避人体免疫系统的识别，这种飘变的结果是引起流感爆发的原因。人类流感爆发主要是由甲型流感病毒与乙型流感病毒感染引起，丙型流感病毒主要感染人类与猪、牛等其他哺乳动物，通常只引起小范围内流行。
Baloxavir marboxil，通常称为巴洛沙韦酯，商品名XofluzaTM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN107709321A公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependent Endonuclease)具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖，主要用于治疗IAV和IBV感染。据文献报道，巴洛沙韦酯在临床试验中，在中位流感症状改善时间较奥司他韦与安慰剂更短，分别为73.2h(小时)、81.0h、102.3h。但是总不良反应发生率与奥司他韦、安慰剂旗鼓相当，分别为25％、30％，总体较高。并且，出现了大约10％的耐药性。因此，本领域仍亟需开发具有新型结构的抗流感病毒药物，同时降低药物不良反应发生率与耐药性。
发明内容
本发明人开发了一种新型结构的多环化合物，该化合物具有抗流感病毒作用。
本发明一方面提供一种如(I)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，R0为氢或这里，n为0、1、2、3或4；R6为卤素、羟基、氨基或羧基；
R1选自：氢、R7-C(O)-、R7-O-C(O)-、R7-O-(CH2)n1-、R7-O-C(O)-O-(CH2)n1-、-P(O)(OR8)(YR9)、或-S(O)2-R10，其中，R7为选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基，或，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；n1为1、2、3或4；R8和R9都是氢，R8是氢，而R9或者R8和R9都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮(-NH-)或氧原子；R10为羟基，氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基；
Y1、Y2各自独立地选自氧、硫、或-NR12-；这里，R12-为氢、或C1-C6烷基；
m为1、或2、或3；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自：氢、C1-C8的烷基、基团A取代的C1-C8的烷基、R11-O-C(O)-、R11-O-C(O)-O-(CH2)n2-；R11选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；n2为1、2、3或4；
或者，R2、R3与所连的碳共同形成羰基；R4和R5的定义如上；
这里，所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、三氟甲基、巯基、C1-C18烷氧羰基氧基、C1-C18烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C12芳氧基、C5-C12杂芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供一种如(II)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(II)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供的一种如(III)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(III)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供的一种如(IV)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(IV)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，上述式(I)中，Y1、Y2均为氧；在一些实施方案中，上述式(I)中，Y1、Y2均为-NR12-，这里，R12-为氢、或C1-C6烷基；在一些实施方案中，上述式(I)中，Y1为-NR12-，这里，R12-为氢、或C1-C6烷基；Y2为氧；在一些实施方案中，上述式(I))中，Y1为-NR12-，这里，R12-为氢、或C1-C6烷基；Y2为硫；在一些实施方案中，上述式(I)中，Y1为氧，Y2为-NR12-，这里，R12-为氢、或C1-C6烷基；在一些实施方案中，上述式(I)中，Y1为硫，Y2为-NR12-，这里，R12-为氢、或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R0为H；在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R0为其中，n为1、2、3或4；在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R6为卤素；在一些优选的实施例中，R6为氟、氯或溴；更优选地为氟；在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R0为
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为氢。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为R7-C(O)-，R7为选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基；在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基；更优地，R7为甲基、或乙基；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为R7-O-C(O)-，R7为选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基；在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基；更优地，R7为甲基、或乙基；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为R7-O-(CH2)n1-，R7为选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基，n1为1、2、3或4；在一些实施方案中，R7为被一个或多个基团A取代或未取代的的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基，n1为1、2、3或4；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基，n1为1、或2；更优地，R7为甲基、或乙基，n1为1；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为R7-O-C(O)-O-(CH2)n1-，R7为选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基，或，R7为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；n1为1、2、3或4；优选地，R7为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基，n1为1、2；更优地，R7为甲基、或乙基，n1为1；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为-P(O)(OR8)(YR9)，R8和R9都是氢；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为-P(O)(OR8)(YR9)，R8是氢，而R9选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮(-NH-)或氧原子；优选地，R9为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C20芳烃基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基，Y为氮(-NH-)或氧原子；更优地，Y为氮原子(-NH-)；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为-P(O)(OR8)(YR9)，R8和R9都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮(-NH-)或氧原子；优选地，R8和R9均为选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、羧基酯化氨基酸残基，Y为氮(-NH-)或氧原子；更优地，Y为氮原子(-NH-)；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为-S(O)2-R10，R10为羟基；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为-S(O)2-R10，R10为氨基；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R1为-S(O)2-R10，R10为选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基；优选地，R10未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基；更优地，R10未取代的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、或二甲胺基；
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，m为1；在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R2、R3、R4和R5均为氢。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C8的烷基；优选地，R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或C1-C3的烷基；更优地，R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R2、R3、R4和R5各自独立地为基团A取代的C1-C8的烷基；优选地，R2、R3、R4和R5各自独立地为基团A取代的C1-C3的烷基；更优地，R2、R3、R4和R5各自独立地为羟基、羧基、氨基、或卤素取代的甲基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R3、R4和R5均为氢，R2为R11-O-C(O)-；R11选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；优选地，R11选自：C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基；更优地，R11选自C1-C18的烷基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R3、R4和R5均为氢，R2为R11-O-C(O)-O-(CH2)n2-；R11选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；n2为1、2、3或4；优选地，R11选自：C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基，n2为1、或2；更优地，R11选自C1-C18的烷基，n2为1。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R3、R4和R5均为氢，R4为R11-O-C(O)-；R11选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基；优选地，R11选自：C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基；更优地，R11选自C1-C18的烷基；在一些实施例中，R11选自C1-C3的烷基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R2、R3与所连的碳共同形成羰基；R4和R5独立的选自氢或C1-C18的烷基；在一些实施例中，R2、R3与所连的碳共同形成羰基，R4和R5独立的选自氢或C1-C3的烷基；在一些实施例中，R2、R3与所连的碳共同形成羰基，R4和R5独立的选自氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R4和R5均为氢，R2、R3与所连的碳共同形成羰基。
在一些实施方案中，上述式(I)、(II)、(III)或(IV)中，R2、R3和R4均为氢，R5为基团A取代的C1-C3的烷基；基团A选自羟基、羧基、氨基、或卤素。
在一些实施方案中，本发明提供的上述多环化合物，选自下列化合物：
另一方面，本发明提供了包含上述多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分之一，辅以药学上可接受的载体。
第三方面，本发明还提供式(I)所示的多环化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
式(V)化合物经脱除Pr1和Pr2保护基，得到R1和R0都为氢的式(I)化合物；
或者式(V)脱除Pr2保护基后再与R0-O-S(O)2-R13或R0-O-H反应，得到式(VI)化合物；然后式(VI)化合物脱除Pr1保护基后，得到R1为氢的式(I)化合物；任选地，再与R1-X反应，得到式(I)化合物；
或者，式(V)化合物经脱除Pr1和Pr2保护基后再分别与R0-O-S(O)2-R13或R0-O-H、以及R1-X反应，得到式(I)化合物；
这里，这里X为离去基团如卤素，Pr1为羟基保护基，Pr2为氨基保护基，R13为C1-C6烷基、或C1-C6烷基取代的苯基；式(V)、式(VI)、R0-O-S(O)2-R13、以及R0-O-H中其他取代基的定义如式(I)中相应基团的定义。
第四方面，本发明提供了上述多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明所述多环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
构成本发明的一部分是药学上可接受的盐：
如果本发明化合物为碱性的，则适当的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物和无机酸或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
术语“烷基”表示饱和的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“烯基”表示含不饱和的碳碳双键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳三键可以是一或多个。
术语“炔基”表示含不饱和的碳碳三键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳三键可以是一或多个。
术语“烷基胺基”表示烷基与氮原子相连的基团，氮原子至少有一个氢原子，氮原子上可以与一个烷基相连，也可以与两个烷基相连。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
术语“芳基烃基”表示被芳基取代的烃基。
术语“杂芳基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷氧基”表示烷基与氧相连的基团，这里的烷基可以直链、支链或环烷基。
术语“芳氧基”表示芳基与氧相连的基团
术语“羟基”表示-OH基团.
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“巯基”表示-SH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本申请书中提到的数字范围，例如“C1-C18”，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括18个碳原子。
本发明所述的多环化合物对流感病毒具有抑制作用。
本发明所述的多环化合物对正常细胞的毒性较小，在体内可以发挥显著的抗流感病毒作用，并且具有较高的药物安全性，可开发为抗流感病毒药物。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS确定。
实施例1：
化合物1b的合成：
反应瓶中加入5g化合物1a,65mg对甲苯磺酸，2.7g乙二醇，和50ml苯，体系装分水器加热回流分水24小时。体系浓缩至干，加入二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干过硅胶柱分离，得到3.94g化合物1b，收率72％，ESI-MS(+):m/z 506.19[M+H]；
化合物1c的合成：
反应瓶中加入3.8g化合物1b，30ml的甲醇和0.45g的10％的钯炭，室温常压下氢化24小时。反应结束后，体系硅藻土助滤；体系减压浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1.9g化合物1c,收率90％，ESI-MS(+):m/z 282.12[M+H]；
实施例2：
化合物2b的合成：
反应瓶中加入5g化合物1a,65mg对甲苯磺酸，4.5g的2-羟基-2-甲基丙酸，和50ml苯，体系装分水器加热回流分水24小时。体系浓缩至干，加入二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干过硅胶柱分离，得到4.03g化合物2b，收率68％，ESI-MS(+):m/z548.22[M+H]；
化合物2c的合成：
反应瓶中加入3.8g化合物2b，30ml的甲醇和0.41g的10％的钯炭，室温常压下氢化24小时。反应结束后，体系硅藻土助滤；体系减压浓缩至干，过硅胶柱纯化得到2.04g化合物2c,收率91％，ESI-MS(+):m/z 324.10[M+H]；
实施例3：
化合物3b的合成：
反应瓶中加入5g化合物1a,65mg对甲苯磺酸，3.86g的2-氨基-2-甲基丙醇，和50ml苯，体系装分水器加热回流分水24小时。体系浓缩至干，加入二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干过硅胶柱分离，得到4.33g化合物3b，收率75％，ESI-MS(+):m/z 533.21[M+H]；
化合物3c的合成：
反应瓶中加入3.8g化合物3b，30ml的甲醇和0.42g的10％的钯炭，室温常压下氢化24小时。反应结束后，体系硅藻土助滤；体系减压浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1.94g化合物3c,收率88％，ESI-MS(+):m/z 309.13[M+H]；
实施例4：
化合物4b的合成：
反应瓶中加入3g化合物1a,1ml三乙胺，1.05g的2-氨基-3-巯基丙酸甲酯，5滴三氟乙酸和30ml环己烷，体系装分水器加热回流分水24小时。体系浓缩至干，加入二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干过硅胶柱分离，得到2.07g化合物4b，收率55％，ESI-MS(+):m/z579.19[M+H]；
化合物4c的合成：
反应瓶中加入2g化合物4b，20ml的甲醇和0.2g的10％的钯炭，室温常压下氢化24小时。反应结束后，体系硅藻土助滤；体系减压浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1g化合物4c,收率82％，ESI-MS(+):m/z 355.11[M+H]；
实施例5：
化合物5b的合成：
反应瓶中加入3g化合物1a,40mg对甲苯磺酸，4.06g的N-Cbz-甘氨酰氨，和50ml苯，体系装分水器加热回流分水24小时。体系浓缩至干，加入二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干过硅胶柱分离，得到1.44g化合物5b，收率34％，ESI-MS(+):m/z652.22[M+H]；
化合物5c的合成：
反应瓶中加入1.2g化合物5b，20ml的甲醇和0.2g的10％的钯炭，室温常压下氢化24小时。反应结束后，体系硅藻土助滤；体系减压浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.43g化合物4c,收率81％，ESI-MS(+):m/z 294.09[M+H]；
实施例6：
化合物DSC2501的合成：
反应瓶中加入0.2g化合物1c，0.242g化合物INT-1，0.11g吡啶和20ml的1,4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.25g化合物DSC2501，收率68％，ESI-MS(+):m/z 528.15[M+H]。
化合物DSC2502的合成：
反应瓶中加入0.13g化合物DSC2501，41mg碳酸钾，16mg碘化钾，1.2ml四氢呋喃，0.2ml N,N-二甲基甲酰胺和3ml水，体系搅拌升温至60℃，加入55mg氯甲基甲基碳酸酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.13g化合物DSC2502，收率89％，ESI-MS(+):m/z 616.14[M+H]。
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例7：化合物对正常细胞的毒性研究
以5×104个/mL的浓度将MDCK(Madin-Darby Canine Kidney,犬肾上皮细胞)细胞悬浮液接种到96孔板中，培养箱中孵育24h，去除培养基，用PBS溶液清洗三次，加入DMEM培养基，将化合物与巴洛沙韦酯配置成0.1M的母液(含0.02％DMSO助溶)，然后用DMEM培养基稀释，加入相应的孔中，控制最终孔中药液浓度为20.0μM，每个化合物设置三个复孔，加药完毕后继续孵育72h，避光条件下使用标准MTT(四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法)法测试490nm下的OD(Optical Density)值，计算细胞存活率＝(给药组OD/正常组OD)×100％。采用SPSS 20软件计算最终结果，如下表1：
数据表明合成的化合物相比于巴洛沙韦酯，对正常细胞的杀伤作用更弱，具有更低的细胞毒性，作为药物的安全性的更高。
实施例8：化合物DSC2504、DSC2509、DSC2515体内抗病毒测试
取120只SPF级BALB/c小鼠随机分为六组，每组20只，分别为DSC2504组、DSC2509组、DSC2515组、巴洛沙韦酯组、对照组、空白组。适应性饲养一周后麻醉，使用移液枪取50uL感染H1N1病毒毒液缓慢滴加入小鼠鼻腔，空白组只滴入等体积的生理盐水。
病毒感染24h后，将相应化合物溶解在羧甲基纤维素钠水溶液中，灌胃给药，剂量控制在30.0mg/kg，空白组与对照组给药等体积的羧甲基纤维素钠水溶液中，连续给药3天，给药后6小时测试小鼠体温，每天测试一次，采用每组小鼠体温数据的加权平均值作为本组小鼠体温数据，结果如下表2：
组别
剂量
第1天(℃)
第2天(℃)
第3天(℃)
空白组
---
36.5±0.2
36.8±0.1
36.4±0.2
对照组
---
37.9±0.1
38.4±0.1
38.5±0.2
DSC2504组
30.0mg/kg
36.9±0.1
36.8±0.2
36.7±0.1
DSC2509组
30.0mg/kg
36.8±0.1
36.7±0.1
36.8±0.1
DSC2515组
30.0mg/kg
36.7±0.2
36.7±0.2
36.6±0.2
巴洛沙韦酯组
30.0mg/kg
37.4±0.2
37.0±0.2
36.7±0.1
正常组小鼠体温在正常范围内波动，对照组小鼠体温上升明显，说明造模成功，给药后，给药组小鼠体温明显下降，并且区域正常情况，并且化合物DSC2504、DSC2509、DSC2515在给药6小时以后小鼠体温相对于巴洛沙韦酯组降低的更加明显，起效更快。
第3天将小鼠颈动脉取全血处死，选取小鼠肺组织，称重，计算各组小鼠的肺指数，按照如下公式计算：
肺指数＝(小鼠肺重/小鼠体重)×100％。
然后以甲醛平均值计算，计算结果如下表3：
小鼠在感染病毒后，病毒会促使小鼠肺组织水肿增大，因此对照组相对于空白组肺指数明显升高，而给药组由于可明显杀死病毒，导致小鼠肺指数明显降低，并且相对于巴洛沙韦酯组，DSC2504组、DSC2509组、DSC2515组的肺指数降低更加明显，说明化合物DSC2504、DSC2509、DSC2515体内具有比巴洛沙韦酯具有更明显的杀灭作用，也即对病毒感染后引起小鼠肺指数的增大具有明显的抑制作用。