阅读说明：本技术 一种避免生成头孢他啶h杂质的头孢他啶叔丁酯的工艺方法 (Process method for preventing ceftazidime tert-butyl ester from generating ceftazidime H impurities ) 是由 彭继先 郭彩云 郭彦丽 董炳站 于 2021-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种不含头孢他啶H杂质的头孢他啶叔丁酯的工艺方法,步骤包括：在低于10℃下,头孢他啶中间体7-APCA在碱的作用下,以T6为溶剂,与他啶活性酯直接缩合反应生成头孢他啶叔丁酯,结晶后得到的产品不含头孢他啶甲酯杂质H。本发明的主要创新在于避免了合成他啶叔丁酯常规工艺中甲醇的使用,进而避免了头孢他啶甲酯杂质H的生成。本发明具有高收率,低成本且易于工业化生产的优点。本发明以7-APCA为原料,合成头孢他啶叔丁酯的工艺简单,收率较高,摩尔收率达88%,适合工业化生产。(The invention discloses a process method of ceftazidime tert-butyl ester without ceftazidime H impurities, which comprises the following steps: at the temperature lower than 10 ℃, under the action of alkali, the ceftazidime intermediate 7-APCA takes T6 as a solvent to directly perform condensation reaction with the active ester of the ceftazidime to generate the ceftazidime tert-butyl ester, and the product obtained after crystallization does not contain ceftazidime methyl ester impurity H. The main innovation of the invention is that the use of methanol in the conventional process for synthesizing the tert-butyl ester of the ceftazidime is avoided, and further the generation of impurities H of the ceftazidime methyl ester is avoided. The method has the advantages of high yield, low cost and easy industrial production. The invention takes 7-APCA as raw material, the process for synthesizing ceftazidime tert-butyl ester is simple, the yield is high, the molar yield reaches 88%, and the invention is suitable for industrial production.)

一种避免生成头孢他啶H杂质的头孢他啶叔丁酯的工艺方法

技术领域

本发明涉及生物医药化工技术合成领域，特别涉及一种避免生成头孢他啶H杂质的头孢他啶叔丁酯的工艺方法。

背景技术

头孢他啶化学名称为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4- 基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶 -1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。为第三代注射用头孢抗生素产品。

头孢他啶杂质H的结构为 (6R，7R)－7－[[(2－氨基－1，3，4－噻唑－4－基)－2－(1－甲氧基2 －甲基－1－氧代内烷－2－基)氧亚氨乙酰]氨基]－8－氧代－3－(吡啶－1－鎓－1－基－甲基)－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－2－甲酸；该杂质通过斑马鱼胚胎毒性实验，发现致畸作用是头孢他啶的25倍、致死作用是头孢他啶的8倍。所以头孢他啶杂质H应予以严格控制。

根据EP药典收纳的头孢他啶甲酯(H)的结构式分析，在头孢他啶的制备过程中最有可能产生该杂质是在合成头孢他啶叔丁酯工艺环节或头孢他啶活性酯原料中有微量该杂质。通过相关研究文献确证，无论在头孢他啶活性酯合成中还是头孢他啶叔丁酯合成过程中都要控制溶媒甲醇的使用。

在头孢他啶五水物的研究中发现，发现头孢他啶H杂普遍存在于国产样品中且含量较高。文献报道的合成头孢他啶的常规工艺中，7-APCA与他啶活性酯缩合生成他啶叔丁酯的过程中普遍皆有加入助溶剂甲醇，因而头孢他啶H杂存在且含量较高。US005831085A专利报道七位侧链不用头孢他啶活性酯缩合，采用酰氯试剂缩合成他啶叔丁酯。即头孢他啶侧链酸与DFCCS合成酰氯试剂，然后在低温条件下与7-APCA合成他啶叔丁酯，整个工艺过程要求超低温反应，工业化控制难度大成本高，而且酰氯试剂不稳定。

通过反应机理及文献确证，头孢他啶H杂的产生主要来源就是合成头孢他啶叔丁酯的过程中产生或头孢他啶叔丁酯产品中甲醇残留导致他啶叔丁酯在甲酸/盐酸混合液中酸化形成头孢他啶盐酸盐的过程中发生副反应合成头孢他啶甲酯（H）杂。因此避免生成H杂的主要技术就是避免他啶叔丁酯合成过程甲醇的使用。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种避免生成头孢他啶H杂质的头孢他啶叔丁酯的工艺方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：一种避免生成头孢他啶H杂质的头孢他啶叔丁酯的工艺方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一：按照投料比，混合7-APCA与头孢他啶活性酯，然后加入反应溶剂T6；

步骤二：降温至10℃以下，加入有机碱；

步骤三：控温反应8~20小时；

步骤四：经溶剂结晶、过滤、洗涤程序得到头孢他啶叔丁酯。

进一步的，所述步骤一中7-APCA与头孢他啶活性酯的摩尔比为1:0.9~1.2，优选为1:1~1.1

进一步的，所述步骤一中7-APCA与T6溶剂的投料质量比为1:1~4，优选为1:2~3。

进一步的，所述步骤二中7-APCA与有机碱的摩尔比为1:0.8~2，优选为1：1.4~1.7。

进一步的，所述步骤二中有机碱为三乙胺、三丁胺、二乙胺、乙二胺中的一种或几种的混合物。

进一步的，所述步骤二中反应温度为-10~10℃，优选为-5~5℃。

进一步的，所述步骤三中反应时间优选为10~15小时。

进一步的，所述步骤四中结晶溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯的一种或几种的混合物，洗涤溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯的一种或几种的混合物。

进一步的，所述步骤四中结晶溶剂与溶剂T6的体积比为：5~10:1，优选为7~9:1。

进一步的，所述步骤四中结晶时间为2~8小时，优选为3~5小时；结晶温度为-10~10℃，优选为-5~5℃。

上述反应过程反应式方程式如下：

与现有技术相比，本发明的有益之处为：

其一，本发明合成的头孢他啶叔丁酯中不含头孢他啶甲酯杂质（H），且无溶剂甲醇残留，可避免头孢他啶H杂的生成；

其二，本发明以7-APCA为原料，合成头孢他啶叔丁酯的工艺简单，收率较高，摩尔收率达88%，适合工业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

图1为本发明实施例1头孢他啶叔丁酯图谱；

图2为本发明实施例2头孢他啶叔丁酯图谱；

图3为本发明实施例2头孢他啶H杂质定位图谱；

图4为本发明实施例2头孢他啶五水物图谱；

图5为本发明实施例3头孢他啶叔丁酯图谱。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明过程中、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1

1000ml四口瓶中加入7-APCA 32g，头孢他啶活性酯45g，T6 64ml，搅拌均匀，-5~0℃滴加三乙胺19.8ml，10-15min滴完。控温-5-0℃反应10-12h。反应完全后加入二氯甲烷448ml，析晶5h过滤，二氯甲烷洗涤、干燥得头孢他啶叔丁酯49.3g，纯度98.7%。

产品头孢他啶叔丁酯表征见图1。

实施例2

1000ml四口瓶中加入7-APCA 32g，头孢他啶活性酯50g，T-6 96ml，搅拌均匀，0~5℃滴加三乙胺18ml，10-15min滴完。控温0-5℃反应12-15h。反应完全后加入二氯甲烷864ml，析晶5h过滤，二氯甲烷洗涤、干燥得头孢他啶叔丁酯49.1g，纯度99.0%。

最后利用上述得到的头孢他啶叔丁酯制备最终产品头孢他啶五水物。

头孢他啶叔丁酯、头孢他啶五水物产品表征见图2、图4，同时对头孢他啶H杂质进行杂质定位，从图3中可以看出，头孢他啶叔丁酯中没有头孢他啶H杂质。

实施例3

1000ml四口瓶中加入7-APCA 32g，头孢他啶活性酯45g，T-6 64ml，搅拌均匀，0~5℃滴加二乙胺15mL，10-15min滴完。控温0-5℃反应10-12h。反应完全后加入丙酮512mL，析晶5h过滤，丙酮洗涤、干燥得头孢他啶叔丁酯49.5g，纯度98.5%。

产品头孢他啶叔丁酯表征见图5。

本发明的保护内容不局限于以上实施例，在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求说为保护范围。