四氢异喹啉衍生物
阅读说明：本技术 四氢异喹啉衍生物 (Tetrahydroisoquinoline derivatives ) 是由 佐藤一平 上久保隆 三浦理宪 松岛雄司 田中宏明 椎名康裕 山木晋 斋藤智之 清原宏 于 2017-02-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及四氢异喹啉衍生物。具体地,本文公开了新的四氢异喹啉衍生化合物,其可作为活性成分用于药物组合物,特别是可用于预防或治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的药物组合物。这可以例如凭借通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者调节所述快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体来实现。因此,所述四氢异喹啉衍生化合物可用作预防或治疗1)神经肌肉障碍,2)随意肌的障碍,3)以肌无力、萎缩和疲劳为突出症状的CNS障碍,4)源于系统性障碍的肌肉症状,以及5)盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍的药剂。(The present invention relates to tetrahydroisoquinoline derivatives. In particular, disclosed herein are novel tetrahydroisoquinoline derivative compounds useful as active ingredients in pharmaceutical compositions, particularly pharmaceutical compositions useful for the prevention or treatment of diseases or disorders responsive to the modulation of contractility of skeletal muscle sarcomere. This may be achieved, for example, by virtue of the troponin complex regulating the fast skeletal muscle sarcomere by one or more of fast skeletal muscle myosin, actin, tropomyosin, troponin C, troponin I, and troponin T, and fragments and isoforms thereof. Accordingly, the tetrahydroisoquinoline derivative compounds are useful as agents for preventing or treating 1) neuromuscular disorders, 2) disorders of voluntary muscles, 3) CNS disorders with muscle weakness, atrophy and fatigue as prominent symptoms, 4) muscular symptoms resulting from systemic disorders, and 5) dysfunction of pelvic floor muscles and urinary/anal sphincters.)
本申请是国际申请日2017年2月10日、国际申请号PCT/US2017/017295于2018年8月10日进入中国国家阶段、申请号201780010949.1、发明名称“四氢异喹啉衍生物”的申请的分案申请。
与相关申请的交叉引用
本申请要求2016年2月12日提交的美国临时申请号62/285,039的优先权，所述美国临时申请的内容在此以其整体通过参考并入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及四氢异喹啉衍生物或其盐，所述四氢异喹啉衍生物或其盐可作为活性成分用于药物组合物，特别是用于治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的药物组合物。
背景技术
骨骼肌和心肌细胞的细胞骨架与所有其他细胞相比是独特的。它由被称为肌节的紧密堆积的细胞骨架蛋白的几乎结晶的阵列构成。所述肌节被精妙地组织成细和粗肌丝的相互交错的阵列。粗肌丝由肌球蛋白构成，所述肌球蛋白是负责将ATP水解的化学能转换成力和定向运动的马达蛋白。细肌丝由排列在螺旋阵列中的肌动蛋白单体构成。存在四种与肌动蛋白肌丝结合的调控蛋白，其允许通过钙离子调节收缩。细胞内钙的流入引发肌肉收缩；粗和细肌丝由肌球蛋白马达结构域与细肌动蛋白肌丝的反复相互作用驱动而相互滑过。
在人类细胞中的13个不同肌球蛋白类别中，II类肌球蛋白负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白在氨基酸组成和总体结构上显著不同于其他12个不同类别中的肌球蛋白。II类肌球蛋白形成同二聚体，产生两个球状头部结构域，所述两个球状头部结构域通过长的α-螺旋卷曲-卷曲尾部连接在一起以形成肌节的粗肌丝的核心。所述球状头部具有催化结构域，在那里发生肌球蛋白的肌动蛋白结合和ATP酶功能。一旦结合到肌动蛋白肌丝后，磷酸的释放(参考ADP-Pi变为ADP)发出催化结构域的结构构象变化的信号，所述构象变化进而改变从所述球状头部伸出的结合轻链的杠杆臂结构域的取向；这种运动被称为动力冲程。肌球蛋白头部相对于肌动蛋白的取向的这种变化引起以它为部件的粗肌丝相对于它所结合的细肌动蛋白肌丝的运动。所述球状头部从肌动蛋白肌丝的脱离(Ca2+调控的)与催化结构域和轻链返回到它们的起始构象/取向相偶联，完成了负责细胞内运动和肌肉收缩的催化循环。
原肌球蛋白和肌钙蛋白介导作用于肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用的钙效应。肌钙蛋白复合体包含3个多肽链：结合钙离子的肌钙蛋白C，结合到肌动蛋白的肌钙蛋白I，和结合到原肌球蛋白的肌钙蛋白T。所述骨骼肌肌钙蛋白-原肌球蛋白复合体调控一次延伸跨过几个肌动蛋白单元的肌球蛋白结合位点。
作为上述3个多肽的复合体的肌钙蛋白是一种在脊椎动物肌肉中与肌动蛋白肌丝密切相关的辅助蛋白。所述肌钙蛋白复合体与原肌球蛋白的肌肉形式联合起作用，以介导肌球蛋白ATP酶活性的Ca2+依赖性，并由此调控肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I和C分别因它们的原肌球蛋白结合、抑制和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌球蛋白，并且据信负责将肌钙蛋白复合体定位在肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T形成的复合体以及原肌球蛋白抑制肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用。骨骼肌肌钙蛋白C能够结合多达4个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平升高时，肌钙蛋白C暴露出用于肌钙蛋白I的结合位点，召集肌钙蛋白I离开肌动蛋白。这也引起原肌球蛋白分子移动其位置，由此暴露出肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点并刺激肌球蛋白ATP酶活性。
人类骨骼肌由不同类型的可收缩纤维构成，所述可收缩纤维根据它们的肌球蛋白类型分类并被称为慢或快纤维。表1概述了构成这些肌肉类型的不同蛋白质。
表1
*MHC IIb在人类肌肉中不表达，但存在于啮齿动物和其他哺乳动物中。**TPM3表示原肌球蛋白3
在健康人类中，大多数骨骼肌由快和慢纤维两者构成，尽管每一者的比例随肌肉类型而变。通常被称为I型纤维的慢骨骼肌纤维与心肌具有更多结构相似性，并倾向于被更多用于精细和姿势控制。它们通常具有更高的氧化能力，并对连续使用时的疲劳更有抗性。通常被称为II型纤维的快骨骼肌纤维被分类为快氧化型(IIa)和快糖酵解型(IIx/d型)纤维。尽管这些肌肉纤维具有不同的肌球蛋白类型，但它们共有许多组分，包括肌钙蛋白和原肌球蛋白调控蛋白。快骨骼肌纤维与慢骨骼肌纤维相比倾向于发挥更大的力量但更快疲劳，并且在功能上可用于急剧、大规模的运动例如从椅子上起身或校正跌落。
肌肉收缩和力量产生通过神经刺激，凭借支配运动神经元来控制。每个运动神经元可以支配许多(大约100至380个)肌肉纤维，它们作为可收缩的整体被称为运动单元。当肌肉需要收缩时，运动神经元将作为神经冲动(动作电位)的刺激从脑干或脊髓发送到运动单元中的每个纤维。神经与肌肉纤维之间的接触区是被称为神经肌肉接头(NMJ)的特化突触。在这里，通过神经递质乙酰胆碱(ACh)的释放，将神经中的膜去极化动作电位转变成肌肉纤维中的冲动。ACh在肌肉中触发第二动作电位，其沿着纤维快速传播并进入到膜中被称为t-小管的内陷中。T-小管通过二氢吡啶受体(DHPR)物理连接到肌肉的肌浆网(SR)内的Ca2+储库。DHPR的刺激激活SR中的第二个Ca2+通道兰尼碱受体，以引发Ca2+从SR中的储库释放到肌肉细胞质，在那里它可以与肌钙蛋白复合体相互作用以启动肌肉收缩。如果肌肉刺激停止，钙通过ATP依赖性Ca2+泵——肌浆网/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA)被快速收回到SR中。
在疾病中，肌肉功能可以通过许多机制而变得受损。实例包括与老龄相关的虚弱(被称为肌肉减少症)和与疾病例如癌症、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性肾病/透析相关的恶病质综合征。严重的肌肉功能障碍可能由神经肌肉疾病(例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力)或肌肉肌病(例如肌营养不良)引起。此外，肌肉功能可能由于与康复相关的缺陷例如与手术恢复(例如手术后肌无力)、长期卧床或中风康复相关的缺陷而变得受损。肌肉功能变得受损的疾病或病症的其他实例包括外周血管疾病(例如跛行)、慢性疲劳综合征、代谢综合征、肥胖症、盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍(例如尿失禁例如压力性尿失禁(SUI)和混合性尿失禁(MUI)以及大便失禁)、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和呼吸机引起的肌无力。
目前，对于大多数神经肌肉疾病只有有限的治疗方法或者没有治愈方法。WO2008/016669公开了一种由下述通式(A)表示的化合物，其用于治疗患有对骨骼肌肌钙蛋白C等的调节具有响应性的疾病的患者。
对于符号来说，参考该出版物。
WO2011/0133888公开了一种由下述通式(B)表示的化合物，其用于治疗患有对骨骼肌肌钙蛋白C等的调节具有响应性的疾病的患者。
对于符号来说，参考该出版物。
WO2011/0133882、WO2011/133920和US2013-0060025公开了用于治疗患有对骨骼肌肌钙蛋白C等的调节具有响应性的疾病的患者的另一种化合物。
WO2013/151938、WO2013/155262和WO2015/168064公开了治疗方法，例如通过使用骨骼肌肌钙蛋白激活剂提高横膈肌功能，提高对骨骼肌疲劳的抗性，减少肺活量的下降。
US3947451和US3301857以及Journal of Heterocyclic Chemistry,7(3)p615-22,(1970)和Synthetic Communications,32(12)p1787-90,(2002)公开了具有1,4-二氢异喹啉-3(2H)结构的化合物，但没有公开其中描述的化合物的任何药理活性。
Tetrahedron Letters,50(47)p6476-6479,(2009)公开了1,1-二烯丙基-3-氧代-2,4-二氢异喹啉-4-甲酸酯，但是没有公开其中描述的化合物的任何药理活性。
因此，对于开发调节骨骼肌收缩性的新化合物，存在着需求。对于利用新的作用机制并可能在症状缓解、安全性和患者死亡率方面在短期和长期两种情况下均具有更好的结果并具有提高的治疗指数的药剂，仍存在需求。
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