2-氧杂-1,7-二氮杂双环庚烷衍生物及其制备方法
阅读说明：本技术 2-氧杂-1,7-二氮杂双环庚烷衍生物及其制备方法 (2-oxa-1, 7-diazabicycloheptane derivatives and preparation method thereof ) 是由 王振华 袁伟成 沈力文 赵建强 游勇 于 2021-09-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一类2-氧杂-1,7-二氮杂双环庚烷衍生物及其制备方法,属于有机合成领域,该类化合物的制备方法为向2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物(I)、马来酰亚胺(II)混合物中加入有机溶剂,反应在一定温度下搅拌2-24小时,反应完成后,分离纯化即得；本发明通过无催化剂催化的分步环化-开环消除反应,实现了2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物的合成,该类化合物同时含有二氮杂环丁烷、四氢异噁唑及琥珀酰亚胺三种杂环结构,本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简便等优点。(The invention discloses a 2-oxa-1, 7-diazabicycloheptane derivative and a preparation method thereof, belonging to the field of organic synthesis, wherein the preparation method of the compound comprises the steps of adding an organic solvent into a mixture of 2, 3-dihydro-1, 2-dinitrocyclobutene oxynitride (I) and maleimide (II), reacting, stirring for 2-24 hours at a certain temperature, and separating and purifying after the reaction is finished; the invention realizes the synthesis of the 2-oxa-1, 7-diazabicyclo [3.2.0] heptane derivative through the step cyclization-ring opening elimination reaction without catalyst catalysis, the compound simultaneously contains three heterocyclic structures of diazetidine, tetrahydroisoxazole and succinimide, and the preparation method has the advantages of mild reaction conditions, simple and convenient operation and the like.)
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一类2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物及其制备方法。
背景技术
含氮多杂环稠合化合物广泛存在于生物活性化合物及临床药物中，例如临床青霉素类药物及头孢菌素含有β-内酰胺稠合四氢噻唑骨架。研究表明，目前众多的含有四元杂环骨架的稠杂环化合物都具有很好的生物活性，包括杀虫、抗菌、消炎、抗疟疾、抗结核等。基于此，稠杂环化合物的合成引起了越来越多的关注。寻找简单高效的合成方法实现含氮多杂环稠合化合物尤其是含有四元杂环骨架的稠杂环化合物的高效合成，不仅可以为新药的研发及药物筛选提供更多的候选分子，也可以为此类药物的合成提供新的方法。
二氮杂环丁烷、四氢异噁唑及琥珀酰亚胺广泛存在于生物活性化合物中，目前含有其中两种优势骨架的化合物报道较多，但是通过一步化学转化实现上述三种杂环的稠合鲜有报道。
发明内容
本发明的目的之一，在于提供一类结构全新的2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：2-氧杂-1,7-二氮杂双环庚烷衍生物，具有如下结构式Ⅲ所示的结构：
上述结构式Ⅲ中，R1基选自芳基；R2基选自芳基、杂芳基、稠芳基；R2基选自芳烷基，直链烷基，支链烷基，环烷基。
作为优选的技术方案：所述R1基团选自苯基、对氯苯基、对溴苯基，对甲基苯基、间溴苯基，间甲基苯基中的一种；所述R2选自对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、间氯苯基、间溴苯基、间氰基苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、2,5-二甲基苯基、3,4-二氯苯基、2-萘基、2-苯并呋喃、2-苯并噻吩中的一种；所述R3选自苄基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基、烯丙基、环戊基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基中的一种。
本发明提供了一类结构全新的2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物，该类化合物为典型的多元稠杂环化合物，同时含有二氮杂环丁烷、四氢异噁唑及琥珀酰亚胺三种杂环结构。
基于二氮杂环丁烷、四氢异噁唑及琥珀酰亚胺在生物医药领域的广泛应用，本发明合成的2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物同时含有上述三种杂环的新型多元稠环化合物，因此在有机合成及生物医药方面都具有重要的意义。
本发明的目的之二，在于提供一种上述衍生物的制备方法，
采用的技术方案为，于耐压管中，依次称取定量的2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物I、马来酰亚胺II，随后向以上两者的混合物中加入有机溶剂，反应在一定温度下搅拌2-72小时，反应完成后，分离纯化，即得。
反应通式如下：
所述2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物(I)具有如下结构：
其中，R2基选自芳基、杂芳基、稠芳基；R3基选自芳烷基，直链烷基，支链烷基，环烷基。
所述马来酰亚胺Ⅱ具有如下结构：
其中，R1选自芳基。
本发明通过分步的环化-开环消除反应，实现了2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物的制备。
作为优选的技术方案：所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙腈中的一种或者多种混合，优选三氯甲烷。因为在该溶剂下，反应收率最高。
作为优选的技术方案：所述式I的2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物与所述式Ⅱ的马来酰亚胺的摩尔比为1:1～1：4，优选1:1.5。经实际条件筛选，该摩尔比在既能够保证反应的快速进行，又能减少马来酰亚胺的浪费。
作为优选的技术方案：所述式I的2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物的浓度为0.05～0.4mol/L，优选0.10mol/L。该浓度下，减少溶剂用量的条件下，反应具有最高的收率。
作为优选的技术方案：所述反应的温度为70-120℃，进一步优选反应温度为100℃。该温度下，反应的收率最好。
作为优选的技术方案：所述反应的时间为2-72小时。
本发明的优点在于：本发明通过一步的环化-开环消除反应，实现了2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物的合成，该反应无需催化剂，所合成的该类化合物同时具有二氮杂环丁烷、四氢异噁唑及琥珀酰亚胺三种杂环结构，本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简便等优点。
附图说明
图1为实施例1制得的化合物的氢谱；
图2为实施例1制得的化合物的碳谱；
图3为实施例2制得的化合物的氢谱；
图4为实施例2制得的化合物的碳谱
图5为实施例3制得的化合物的氢谱；
图6为实施例3制得的化合物的碳谱；
图7为实施例4制得的化合物的氢谱；
图8为实施例4制得的化合物的碳谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1：合成下式化合物
方法1：在耐压管中，将2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)，N-苯基马来酰亚胺(0.3mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，反应混合液在70℃下搅拌反应24小时(TLC监测)；经柱色谱分离纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得上式化合物，31.9mg，收率为35％；
方法2：在耐压管中，将(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)，N-苯基马来酰亚胺(0.3mmol)，反应混合液在100℃下搅拌反应36小时(TLC监测)；经柱色谱分离纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得上式化合物，41.0mg，收率为45％；
方法3：在耐压管中，将(0.2mmol反应物浓度为0.1mol/L)，N-苯基马来酰亚胺(0.3mmol)，反应混合液在130℃下搅拌反应36小时；经柱色谱分离纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得上式化合物，10.9mg，收率为12％；
结构鉴定：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51-7.40(m,7H),7.40-7.29(m,6H),7.25-7.18(m,2H),5.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.39-5.15(dd,J＝12.3,22.2Hz,2H),4.07(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),3.97(d,J＝8.5Hz,1H)，如图1所示；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.2,172.0,159.0,139.1,135.4,131.2,129.6,129.4,129.3,128.9,128.8,128.5,128.0,126.5,124.9,83.3,80.6,68.5,57.2,52.3，如图2所示。
基于上述实施例1中的三种制备方法，可以证明，2-氧杂-1,7-二氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物的合成过程中，优选反应温度为100℃，若反应温度超过120℃，反应产物的收率明显降低。
实施例2：合成下式化合物
在耐压管中，将2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物，N-苯基马来酰亚胺溶解于三氯甲烷(2.0mL)中，反应混合液在100℃下搅拌反应24小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得上式化合物，45.0mg，收率为48％；
结构鉴定：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,3H),7.41-7.30(m,7H),7.23(d,J＝7.6Hz,4H),5.60(d,J＝8.2Hz,1H),5.27(dd,J＝6.3,18.0Hz,2H),4.06(dd,J＝8.3,5.9Hz,2H),3.94(d,J＝8.5Hz,1H),2.36(s,3H)，如图3所示；13C NMR(101MHz,CDCl3)δδ173.3,172.0,159.0,138.9,136.1,135.4,131.2,130.0,129.6,129.3,128.8,128.5,128.0,126.5,124.9,83.3,80.6,68.5,57.2,52.4,21.3，如图4所示。
实施例3：合成下式化合物
在耐压管中，将2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物，N-苯基马来酰亚胺溶解于三氯甲烷(2.0mL)中，反应混合液在100℃下搅拌反应24小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得上式化合物，45.0mg，收率为48％；
结构鉴定：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.40(m,5H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.26(m,2H),5.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(dd,J＝8.5Hz,2H),3.91(d,J＝8.4Hz,1H),1.51(s,9H)，如图5所示；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.4,172.2,157.7,139.3,131.4,129.6,129.4,129.3,128.8,126.6,125.0,83.6,83.1,80.0,57.3,52.0,28.2，如图6所示。
实施例4：合成下式化合物
在耐压管中，将2,3-二氢-1,2-二氮环丁烯氮氧化物，N-苯基马来酰亚胺溶解于三氯甲烷(2.0mL)中，反应混合液在100℃下搅拌反应24小时(TLC监测)。经柱色谱分离纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:2)得上式化合物，43.3mg，收率为50％；
结构鉴定：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53-7.49(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.44-7.41(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.29-7.27(m,2H),5.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.29-5.17(m,1H),4.05(dd,J＝8.3,5.1Hz,2H),3.92(d,J＝8.4Hz,1H),1.92-1.85(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.80-1.75(m,3H),1.62-1.58(m,2H)，如图7所示；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.3,172.1,158.8,139.2,131.3,129.7,129.6,129.4,128.8,126.5,125.0,83.1,80.5,80.4,57.3,52.1,32.9,32.8,23.7,23.7.如图8所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。