具有改善的组织特异性的前列腺特异性膜抗原(psma)配体
阅读说明：本技术 具有改善的组织特异性的前列腺特异性膜抗原(psma)配体 (Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) ligands with improved tissue specificity ) 是由 马提亚斯·埃德尔 安-克里斯廷·巴兰斯基 迈克尔·艾森胡特 乌维·哈伯肯 于 2020-02-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(1)的化合物,和包含所述化合物和放射性核素的络合物,以及相应的药物组合物,所述化合物具有以下结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R～(1)是H或-CH-(3)、优选H,其中R～(2)、R～(3)和R～(4)彼此独立地选自-CO-(2)H、-SO-(2)H、-SO-(3)H、-OSO-(3)H、-PO-(2)H、-PO-(3)H和-OPO-(3)H-(2),Q～(1)选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基,Q～(2)选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基,A是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(＝DOTA)、N,N”-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N"-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(＝NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(＝PCTA)、N’-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(oxo-Do3A)、对异硫氰基苄基-DTPA(SCN-Bz-DTPA)、1-(对异硫氰基苄基)-3-甲基-DTPA(1 B3M)、2-(对异硫氰基苄基)-4-甲基-DTPA(1 M3B)和1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA),X～(1)、X～(2)、Y～(1)、Y～(2)、Z～(1)和Z～(2)彼此独立地是带电荷的氨基酸,q是0至3的整数,n、m和p彼此独立地是0至9的整数,n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0至3的整数,并且其中n1+n2>0,m1+m2>0,和p1+p2>0,并且其中n+m+p>0。此外,本发明涉及用于治疗、改善或预防表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移的化合物、络合物和药物组合物(The present invention relates to compounds of formula (1), and complexes comprising said compounds and radionuclides, and corresponding pharmaceutical compositions, said compounds having the structure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 1 Is H or-CH 3 Preferably H, wherein R 2 、R 3 And R 4 Independently of one another from the group-CO 2 H、‑SO 2 H、‑SO 3 H、‑OSO 3 H、‑PO 2 H、‑PO 3 H and-OPO 3 H 2 ，Q 1 Selected from the group consisting of alkylaryl, arylalkyl, aryl, alkylheteroaryl, heteroarylalkyl and heteroaryl, Q 2 Selected from aryl, alkylaryl, arylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl and alkylheteroaryl, A is a residue derived from a chelating agent selected from: 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-N, N ', N ", N'" -tetraacetic acid (═ DOTA), N ″ -bis [ 2-hydroxy-5- (carboxyethyl) benzyl]ethylenediamine-N, N "-diacetic acid, 1,4, 7-triazacyclononane-1, 4, 7-triacetic acid (═ NOTA), 2- (4, 7-bis (carboxymethyl) -1,4, 7-triazacyclononane-1-yl) glutaric acid (NODAGA), 2- (4,7, 10-tris (carboxymethyl) -1,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl) glutaric acid (DOTAGA), 1,4, 7-triazacyclononane phosphinic acid (TRAP), 1,4, 7-triazacyclononane-1- [ methyl (2-carboxyethyl) phosphinic acid (TRAP)]-4, 7-bis [ methyl (2-hydroxymethyl) phosphinic acid](NOPO), 3,6,9, 15-tetraazabicyclo [9.3.1 ].]Pentadecane-1 (15),11, 13-triene-3, 6, 9-triacetic acid (═ PCTA), N' - {5- [ acetyl (hydroxy) amino group]Pentyl } -N- [5- ({4- [ (5-aminopentyl) (hydroxy) amino group]-4-oxobutanoyl } amino) pentyl]-N-hydroxysuccinamide (DFO), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), trans-cyclohexyl-diethylenetriaminepentaacetic acid (CHX-DTPA), 1-oxa-4, 7, 10-triazacyclododecane-4, 7, 10-triacetic acid (oxo-Do3A), p-isothiocyanatobenzyl-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1- (p-isothiocyanatobenzyl) -3-methyl-DTPA (1B3M), 2- (p-isothiocyanatobenzyl) -4-methyl-DTPA (1M3B) and 1- (2) -methyl-4-isocyanatobenzyl-DTPA (MX-DTPA), X 1 、X 2 、Y 1 、Y 2 、Z 1 And Z 2 Independently of one another, is a charged amino acid, q is an integer from 0 to 3, n, m and p are independently of one another an integer from 0 to 9, n1, n2, m1, m2, p1, p2 are independently of one another an integer from 0 to 3, and wherein n1+ n2>0，m1+m2>0, and p1+ p2>0, and wherein n + m + p>0. Furthermore, the present invention relates to compounds, complexes and pharmaceutical compositions for the treatment, amelioration or prevention of PSMA expressing cancers, in particular prostate cancer and/or metastases thereof)
技术领域
本发明一般地涉及放射性药物领域及其在核医学中作为示踪剂、显像剂以及用于治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移的各种疾病状态中的用途。
背景技术
前列腺癌(PCa)是美国和欧洲人群中的主要癌症。西半球至少有100至200万男性患有前列腺癌，据估计，这种疾病将在55至85岁的男性中发生六分之一。每年美国有超过300000例新确诊的前列腺癌病例。该疾病的死亡率仅次于肺癌。目前，具有高分辨率解剖结构的成像方法，例如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声在前列腺癌的临床成像中占主导地位。目前，全球估计每年有20亿美元用于手术、放射、药物治疗和微创治疗。然而，目前没有针对复发性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌的有效疗法。
目前临床上正在研究各种实验性低分子量PCa显像剂，包括放射性标记的胆碱类似物[18F]氟二氢睾酮([18F]FDHT)、抗1-氨基-3-[18F]氟环丁基-1-羧酸(抗[18F]F-FACBC、[11C]乙酸盐和1-(2-脱氧-2-[18F]氟-L-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基脲嘧啶(-[18F]FMAU)(Scher,B等人,Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007,34,45-53；Rinnab,L等人,BJU Int2007,100,786,793；Reske,S.N.等人,J Nucl Med 2006,47,1249-1254；Zophel,K.；Kotzerke,J.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004,31,756-759；Vees,H.等人,BJU Int2007,99,1415-1420；Larson,S.M.等人,J Nucl Med 2004,45,366-373；Schuster,D.M.等人,J Nucl Med 2007,48,56-63；Tehrani,O.S.等人,J Nucl Med 2007,48,1436-1441)。每种都通过不同的机制起作用，并且具有某些优点，例如尿中[11C]胆碱的排泄量低，以及具有某些缺点，例如正电子发射放射性核素的物理半衰期短。
众所周知，肿瘤可表达与其恶性表型相关的独特蛋白质，或者可比正常细胞过表达更多数量的正常成分的蛋白质。肿瘤细胞表面不同蛋白质的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成与活性来诊断与表征疾病的机会。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子为在非侵入性条件下成像和治疗肿瘤提供了有吸引力的途径。有前景的新系列低分子量显像剂靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Mease R.C.等人,Clin CancerRes.2008,14,3036-3043；Foss,C.A.等人,Clin Cancer Res 2005,11,4022-4028；Pomper,M.G.等人,Mol Imaging 2002,1,96-101；Zhou,J.等人,Nat Rev Drug Discov 2005,4,015-1026；WO 2013/022797)。
PSMA是跨膜、含750个氨基酸的II型糖蛋白，在PCa表面上有丰富并且受限的表达，特别是在不依赖雄性激素的晚期和转移性疾病中(Schulke,N.等人,Proc Natl Acad SciUSA 2003,100,12590-12595)。后者很重要，因为随着时间的推移几乎所有的PCa都变得不依赖于雄激素。PSMA具有治疗有前景的目标的标准(Schulke,N.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 2003,100,12590-12595)。PSMA基因位于11号染色体的短臂上，同时作为叶酸水解酶和神经肽酶发挥作用。它具有相当于谷氨酸羧肽酶II(GCPII)(其称为“大脑PSMA”)的神经肽酶功能，并且可通过将V-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)裂解为N-乙酰天冬氨酸(NAA)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(Nan,F.等人,J Med Chem 2000,43,772-774)。每个癌细胞有最多106个PSMA分子，这进一步表明它是使用基于放射性核素的技术进行成像和治疗的理想靶点(Tasch,J.等人,Crit Rev Immunol 2001,21,249-261)。
抗PSMA单克隆抗体(mAb)7E11的放射免疫偶联物(称为扫描)目前正用于诊断前列腺癌的转移和复发。然而，该试剂倾向于产生难以解释的图像(Lange,P.H.PROSTASCINT scan for staging prostate cancer.Urology 2001,57,402-406；Haseman,M.K.等人,Cancer Biother Radiopharm 2000,15,131-140；Rosenthal,S.A.等人,Tech Urol 2001,7,27-37)。最近，已开发出与PSMA细胞外结构域结合的单克隆抗体，其已被放射性标记并且显示在动物的PSMA阳性前列腺肿瘤模型中积累。然而，单克隆抗体在实体瘤中的低渗透性限制使用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测。
用放射性药物选择性靶向癌细胞，无论是用于成像还是治疗目的都具有挑战性。已知多种放射性核素可用于放射成像或癌症放射治疗，包括111In、90Y、68Ga、177Lu、99mTc、123I和131I。最近已表明，一些含有谷氨酸-脲-谷氨酸(GUG)或谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)识别元件的化合物与放射性核素-配体偶联物相连，对PSMA表现出高亲和力。
在WO 2015/055318中，描述了具有改善的肿瘤靶向性能和药代动力学的新型显像剂。这些化合物包含与癌细胞的细胞膜特异性结合的基序，其中所述基序包括前列腺特异性膜抗原(PSMA)，即上述谷氨酸-脲-赖氨酸基序。WO2015/055318中描述的优选分子还包含通过酰胺键与作为螯合剂的DOTA的羧酸基团结合的接头。这些化合物中的一些已被证明是用于特异性靶向前列腺肿瘤的有希望的药剂。这些化合物用177Lu(用于治疗目的)或68Ga(用于诊断目的)标记，并且允许可视化和靶向前列腺癌以用于放射治疗目的。
然而，在放射性标记的PSMA抑制剂的治疗应用中，具有生理学PSMA表达的器官证明是剂量限制性的，从而使治疗成功率降至最低。特别地，放射性标记的PSMA抑制剂物质的高肾和唾液腺摄取是显著的，这在治疗应用的情况下会引起相当大的副作用。改善PSMA抑制剂肾脏吸收的尝试导致开发PSMA-617[Benesova,M.等人,(2016)J Med Chem 59,1761-75]，一种已在临床上与177Lu或225Ac一起用于前列腺癌体内放射治疗的化合物。然而，唾液和泪腺摄取的减少尚未实现，在早期临床工作中仍描述为关键和剂量限制。在225Ac-PSMA-617的首次人体研究中，两名患有极度晚期和终末期疾病的患者表现出完全缓解。在这两个患者中，PSA值都低于检测限。伴随着68Ga-PSMA-11的诊断记录证实完全响应。
正如上面已经提到的，PSMA配体在唾液腺和泪腺中的大量积累，这在许多论文中都有描述，导致相当大的副作用。唾液腺和泪腺受到严重并且部分不可逆转的损伤，特别是在使用225Ac进行α治疗期间。例如，由此产生的口干代表剂量限制性副作用。
因此，仍然需要改善的PSMA配体，其为表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的检测、治疗和管理提供有利选择，并且优选对唾液腺和/或泪腺显示较少副作用，特别是显示唾液腺和/或泪腺摄取减少从而减少各自的副作用。