发明详述

在某些方面中，本文提供了与治疗和/或预防疾病或病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、缺血性中风、朊病毒病、头部损伤、创伤性脑损伤、痴呆、感染、动脉粥样硬化、哮喘)有关的色甘酸酯、组合物和方法。

I.化合物

在某些实施方式中，本文提供了具有式I的结构的化合物，

其中

R¹是羟基、¹⁸F或F；和

R²是烷基，

或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，R²是乙基，在一些实施方式中，R²是叔丁基。

在某些实施方式中，本文提供了具有式I的结构的化合物，

其中

R¹是羟基、¹⁸F或F；和

R²是烷基。在一些实施方式中，R²是乙基，在一些实施方式中，R²是叔丁基。

在某些实施方式中，所述化合物选自表1中确定的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述化合物选自表1中确定的化合物。

表1

II.药物组合物

在某些实施方式中，本发明提供包含本文公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的组合物和方法可以用于治疗有此需要的个体。在某些实施方式中，个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当施用于动物例如人时，组合物或化合物优选以药物组合物的形式给予，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，并且包括例如水性溶液，例如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或载剂，例如乙二醇，甘油，油(例如橄榄油)或可注射的有机酯。在一个优选的实施方式中，当此类药物组合物用于人类给药时，特别是用于侵入性给药途径(即，诸如注入或植入的途径，其避开通过上皮屏障的运输或扩散)，所述水性溶液是无热原或基本无热原的。赋形剂可经选择以例如实现试剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂，胶囊剂(包括分散型胶囊(sprinklecapsule)和明胶胶囊)，颗粒剂，用于复原的冻干剂，粉剂，溶液剂，糖浆剂，栓剂，注射剂等。该组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴片中。该组合物也可以存在于适合局部给药的溶液中，例如滴眼剂。

药学上可接受的载体可以包含生理上可接受的试剂，所述生理上可接受的试剂例如起稳定，增加溶解度或增加化合物(例如本发明化合物)的吸收的作用。这种生理上可接受的试剂包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。包括生理上可接受的试剂在内的药学上可接受的载体的选择取决于例如组合物的给予途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，其可以在其中包含例如，本发明的化合物。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的，生理学上可接受的且可代谢的载体，其相对易于制备和施用。

本文使用短语“药学上可接受的”指符合合理的效益/风险比，据合理医学判断为适合与人和动物组织接触使用而不会产生过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害方面，各载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状胶黄芪；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。

药物组合物(制剂)可以通过多种给药途径中的任何一种给予对象，所述途径包括，例如，通过口服[例如，水性或非水性溶液或悬浮液中的浸泡剂，片剂，胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，大丸剂，粉剂，颗粒剂，糊剂，施用于舌头]；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；通过肛门、直肠或阴道(例如子宫托，乳霜或泡沫)；通过肠胃外(包括肌肉内，静脉内，皮下或鞘内注射，例如作为无菌溶液或悬浮液)；通过鼻部；通过腹腔内；通过皮下；通过透皮(例如作为施用于皮肤的贴片)；和通过局部(例如，作为乳霜，软膏或喷雾剂施用于皮肤，或作为滴眼剂)。该化合物也可以配制成吸入剂。在某些实施方式中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的给药途径和适用于该给药途径的组合物的详细介绍可见于例如美国专利号6,110,973、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及其中引用的专利。

所述制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的对象、特定的给药方式而变化。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之一百中，该量为约1％至约99％，优选地为约5％至约70％，最优选地为约10％至约30％的活性成分。

制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分关联的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地关联，然后必要时使产品成型来制备制剂。

适用于口服给药的本发明制剂可以是胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或胶黄芪)，冻干剂，粉剂，颗粒剂，或水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮液形式，或水包油或油包水液体乳液形式，或酏剂或糖浆形式，或锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)形式和/或漱口水形式等，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以以大丸剂，舐剂或糊剂的形式给药。

为制备用于口服给药的固体剂型[胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，片剂，丸剂，糖衣丸，粉剂，颗粒剂等]，使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述药学上可接受的载体例如：柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何载体：(1)填料或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂(agar-agar)，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，例如经改性和未经改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软和硬填充明胶胶囊中，其使用例如乳糖或乳糖分以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

片剂可通过压制或模制制成，任选地与一种或多种辅助成分一起制成。压制片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。

药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，丸剂和颗粒剂，可任选地进行刻痕或用包衣和衣壳(例如肠溶衣和制药领域中公知的其它包衣)制备。它们也可被配制为，使用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放特性，其它聚合物基质，脂质体和/或微球体来提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。它们可通过例如通过阻菌过滤器过滤，或者通过包含无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物在用前即刻可溶于无菌水或一些其它无菌注射用介质。这些组合物还可任选地包含遮光剂，并且可以是仅或优先在胃肠道的特定部位中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。活性成分也可以是微胶囊形式，如果合适，其中具有一种或多种上述赋形剂。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、用于复原的冻干剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，环糊精及其衍生物，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油类(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，加香剂和防腐剂。

除活性化合物外，悬浮液还可含有助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和胶黄芪，及其混合物。

用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可以栓剂形式存在，该栓剂可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合而制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸酯，它们在室温温度为固体，但在体温温度为液体，因此会在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。

用于口腔给药的药物组合物的制剂可以以漱口水或经口喷雾剂或口服软膏剂的形式存在。

替代地或另外地，可以配制组合物以通过导管，支架，线或其它腔内装置进行递送。通过此类装置的递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠可能特别有用。

适用于阴道给药的制剂还包括阴道栓，棉塞，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾制剂，其含有本领域已知为合适的载体。

用于局部或透皮给予的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，溶液剂，贴片和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。

除了活性化合物之外，软膏，糊剂，乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂，例如动植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。

除活性化合物外，粉剂和喷雾剂还可包含赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。

透皮贴片具有提供本发明化合物向身体的受控递送的附加优点。可通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备这种剂型。还可采用吸收促进剂来增加化合物的透皮通量。可通过提供控速膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制所述通量的速率。

认为眼科制剂，眼药膏，粉剂，溶液等也在本发明的范围内。示例性的眼科制剂描述于美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074，以及美国专利号6,583,124，其内容通过引用纳入本文。如果需要的话，液体眼科制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质，或与此类液体相容。优选的给药途径是局部给药(例如局部给药，例如滴眼剂，或通过植入物给药)。

本文所用术语“胃肠外给药”和“经胃肠外给药”表示除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注给药。适用于胃肠外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物，联合一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳剂，或可在用前即刻复原为无菌注射型溶液或分散液的无菌粉末，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，溶质(这些溶质使制剂与预期接受者的血液等渗)，或悬浮或增稠剂。

可以在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，通过在分散系的情况保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂可以保持适当的流动性。

这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸等来确保防止微生物作用。组合物中也可能需要包含等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过包含能延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的长期吸收。

在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载剂中来实现胃肠外给药的药物形式的长久吸收。

通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库形式(depot form)。取决于药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可通过将药物圈留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库型可注射制剂。

为了用于本发明的方法，活性化合物可以原样给予或作为包含例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分联合药学上可接受的载体的药物组合物的形式给予。

引入方法也可以由可再加载或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试，以控制药物递送，包括蛋白质生物药物。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以在特定目标部位持续释放化合物。

可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得就具体患者、组合物与给药方式有效实现所需治疗应答且对患者无毒性的活性成分量。

所选剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用特定化合物的排泄速率，治疗时长，与所用特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质，所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史等医学领域众所周知的因素。

具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定并开出所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以低于获得所需治疗效果所需水平的剂量来开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至获得所需效果。“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据对象的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于：患者病情的严重程度，所治疗的疾病，化合物的稳定性，以及如果需要的话，与本发明的化合物联用的另一种类型的治疗剂。通过多次给予该药剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)《哈里森内科学原理》(Harrison’s Principles of InternalMedicine)第13版，1814-1882，通过引用并入本文)。

通常，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。

有效量的组合物可以每天单次给药或全天分次给药，例如每天2至3次。举例来说，根据本发明的组合物的给药可以以例如每天3次或更多次的频率进行，通常在至少一周、2周、3周、4周，或甚至4至15周内保持该频率，任选地包括一个或多个停药期或在停药期之后重复。

在某些实施方式中，化合物可以每天1mg至1,500mg，例如每天5mg至1,300mg，例如每天10mg至900mg，例如每天20mg至600mg，例如每天40mg至300mg，例如每天150mg至350mg，例如每天40mg至150mg，例如每天25mg至150mg，例如每天2.5mg至150mg，例如每天20mg至80mg，或例如每天1mg至30mg的剂量给药。在某些实施方式中，化合物可以1,300mg/天，900mg/天，600mg/天，350mg/天，300mg/天，250mg/天，200mg/天，150mg/天，80mg/天，75mg/天，60mg/天，40mg/天，30mg/天，20mg/天，15mg/天，10mg/天，5mg/天或2.5mg/天的剂量给药。

化合物的剂量可以低至5ng/d。在某些实施方式中，化合物的给药剂量为约10ng/天，约15ng/天，约20ng/天，约25ng/天，约30ng/天，约35ng/天，约40ng/天，约45ng/天，约50ng/天，约60ng/天，约70ng/天，约80ng/天，约90ng/天，约100ng/天，约200ng/天，约300ng/天，约400ng/天，约500ng/天，约600ng/天，约700ng/天，约800ng/天，约900ng/天，约1μg/天，约2μg/天，约3μg/天，约4μg/天，约5μg/天，约10μg/天，约15μg/天，约20μg/天，约30μg/天，约40μg/天，约50μg/天，约60μg/天，约70μg/天，约80μg/天，约90μg/天，约100μg/天，约200μg/天，约300μg/天，约400μg/天，约500μg/天，约600μg/天，约700μg/天，约800μg/天，约900μg/天，约1mg/天，约2mg/天，约3mg/天，约4mg/天，约5mg/天，约10mg/天，约15mg/天，约20mg/天，约30mg/天，约40mg/天或约50mg/天。

活性剂的剂量范围可以从5ng/d到100mg/天。在某些实施方式中，活性剂的剂量范围可以是约5ng/天至约10ng/天，约15ng/天，约20ng/天，约25ng/天，约30ng/天，约35ng/天，约40ng/天，约45ng/天，约50ng/天，约60ng/天，约70ng/天，约80ng/天，约90ng/天，约100ng/天，约200ng/天，约300ng/天，约400ng/天，约500ng/天，约600ng/天，约700ng/天，约800ng/天或约900ng/天。在某些实施方式中，化合物的剂量范围可以是约1μg/天至约2μg/天，约3μg/天，约4μg/天，约5μg/天，约10μg/天，约15μg/天，约20μg/天，约30μg/天，约40μg/天，约50μg/天，约60μg/天，约70μg/天，约80μg/天，约90μg/天，约100μg/天，约200μg/天，约300μg/天，约400μg/天，约500μg/天，约600μg/天，约700μg/天，约800μg/天或约900μg/天。在某些实施方式中，活性剂的剂量范围可以是约1mg/天至约2mg/天，约3mg/天，约4mg/天，约5mg/天，约10mg/天，约15mg/天，约20mg/天，约30mg/天，约40mg/天，约50mg/天，约60mg/天，约70mg/天，约80mg/天，约90mg/天，约100mg/天，约200mg/天，约300mg/天，约400mg/天，约500mg/天，约600mg/天，约700mg/天，约800mg/天或约900mg/天。

某些实施方式中，化合物以pM或nM浓度给药。在某些实施方式中，化合物以下述浓度给药：约1pM，约2pM，约3pM，约4pM，约5pM，约6pM，约7pM，约8pM，约9pM，约10pM，约20pM，约30pM，约40pM，约50pM，约60pM，约70pM，约80pM，约90pM，约100pM，约200pM，约300pM，约400pM，约500pM，约600pM，约700pM，约800pM，约900pM，约1nM，约2nM，约3nM，约4nM，约5nM，约6nM，约7nM，约8nM，约9nM，约10nM，约20nM，约30nM，约40nM，约50nM，约60nM，约70nM，约80nM，约90nM，约100nM，约300nM，约400nM，约500nM，约600nM，约700nM，约800nM或约900nM。

本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐的形式可以包括其中构成盐的分子的比例不是1:1的形式。例如，对于每个碱分子，盐可以包含多于一个无机或有机酸分子，例如每个化合物分子对应两个盐酸分子。作为另一个例子，对于每个碱分子，盐可以包含少于一个无机或有机酸分子，例如每个酒石酸分子对应两个化合物分子。

在某些实施方式中，本发明设想的盐包括但不限于L-精氨酸，苯乙苄胺(benenthamine)，苄星，甜菜碱，氢氧化钙，胆碱，二甲基乙醇胺(deanol)，二乙醇胺，二乙胺，2-(二乙氨基)乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，哈胺(hydrabamine)，1H-咪唑，L-赖氨酸，镁，4-(2-羟乙基)吗啉，哌嗪，钾，1-(2-羟乙基)吡咯烷，钠，三乙醇胺，氨丁三醇和锌盐。在某些实施方式中，本发明设想的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。在另一些实施方式中，本发明设想的盐包括但不限于烷基，二烷基，三烷基或四烷基铵盐。

药学上可接受的盐也可以各种溶剂化物的形式存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等形成的溶剂化物。也可以制备这些溶剂化物的混合物。这些溶剂化物的来源可以来自结晶溶剂，是制备或结晶溶剂中固有的或意外掺入到所述溶剂中的。

如本领域技术人员将理解的，本发明的组合物在施用于对象时没有不利影响，可以每天施用于对象。

本文描述了本发明的优选实施方式。当然，在阅读上述描述后，那些优选实施方式的等同物的变化、改变、修改和替换对于本领域普通技术人员将是明显的。发明人期望技术人员适当地使用等同物的此类变化、改变、修改和替换，并且发明人意图以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变、更改或修改以产生基本相似结果的各种非关键参数。因此，本发明包括适用法律允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素的所有可能变化形式的任何组合。

虽然本发明的每个要素在本文中被描述为包含多个实施方式，但是应当理解，除非另有说明，否则本发明的一个给定要素的每个实施方式能够与本发明的其他要素的各实施方式一起使用，并且每个这样的使用都旨在形成本发明的独立实施方式。

III.方法

在一些实施方式中，本文提供用于治疗有需要的对象的疾病或病症的方法，包括向对象施用本文公开的化合物(例如，式I的化合物)或组合物。

在一些实施方式中，所述疾病或病症选自阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、中风、缺血性中风、朊病毒病、亨廷顿病、帕金森病、头部损伤、创伤性脑损伤(TBI)、痴呆、感染、动脉粥样硬化、哮喘和淀粉样变性相关病症。

“淀粉样变性相关病症”是与淀粉样蛋白沉积相关的疾病，可以包括但不限于阿尔茨海默病，特发性骨髓瘤，淀粉样多神经病，淀粉样心肌病，系统性老年淀粉样变性，淀粉样多神经病，遗传性脑出血伴淀粉样变性，唐氏综合征，瘙痒病(Scrapie)，甲状腺髓样癌，孤立性心房淀粉样蛋白，透析患者中的β₂-微球蛋白淀粉样蛋白，包涵体肌炎，肌肉萎缩疾病中的β₂-淀粉样沉积，以及朗格汉斯糖尿病I1型胰岛瘤，2型糖尿病，遗传性脑出血淀粉样变性(荷兰)、淀粉样蛋白A(反应性)、继发性淀粉样变性，家族性地中海热，家族性淀粉样肾病伴荨麻疹和耳聋(韦二氏(Muckle-wells)综合征)，淀粉样蛋白λL-链或淀粉样蛋白κL-链(特发性、骨髓瘤或巨球蛋白血症相关)Aβ2M(慢性血液透析),ATTR(家族性淀粉样多发性神经病(葡萄牙、日本、瑞典))，家族性淀粉样心肌病(丹麦)，孤立性心脏淀粉样蛋白，系统性老年淀粉样变性，AIAPP或胰淀素胰岛瘤，心房利钠因子(孤立性心房淀粉样蛋白)，降钙素原(甲状腺髓样癌)，凝溶胶蛋白(家族性淀粉样变性(芬兰))，胱抑素C(遗传性脑出血伴淀粉样变性(冰岛))，AApo-A-1(家族性淀粉样变性多发性神经病-爱荷华)，AApo-A-II(小鼠加速衰老)，头部损伤(创伤性脑损伤)，痴呆，纤维蛋白原相关的淀粉样蛋白；和Asor或PrP-27(瘙痒病，克雅氏病(Creutzfeld Jacob disease)，GSS综合征(GertsmannStraussler-Scheinker syndrome)，牛海绵状脑炎)或对于载脂蛋白E4等位基因纯合子的人，以及与载脂蛋白E4等位基因纯合性相关的病症或亨廷顿病。

“淀粉样变性”是一种以各种不溶性纤维状蛋白质在患者组织中积聚为特征的病症。淀粉样沉积物由淀粉样蛋白的聚集，随后聚集物和/或淀粉样蛋白的进一步组合来形成。

存在多种形式的淀粉样变性，该疾病可分为四组：原发性淀粉样变性、继发性淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和与正常衰老相关的淀粉样变性。原发性淀粉样变性(轻链淀粉样变性)伴有浆细胞异常，一些原发性淀粉样变性患者也患有多发性骨髓瘤(浆细胞癌)。原发性淀粉样变性中淀粉样蛋白积聚的典型部位是心脏、肺、皮肤、舌头、甲状腺、肠、肝脏、肾脏和血管。继发性淀粉样变性可能是对导致持续感染或炎症的各种疾病的反应，所述疾病例如肺结核、类风湿性关节炎和家族性地中海热。继发性淀粉样变性中淀粉样蛋白积聚的典型部位是脾脏、肝脏、肾脏、肾上腺和淋巴结。在一些家族中发现了遗传性淀粉样变性，特别是来自葡萄牙、瑞典和日本的家族。产生淀粉样蛋白的缺陷是由于血液中特定蛋白质的突变而发生的。遗传性淀粉样变性中淀粉样蛋白积聚的典型部位是神经、心脏、血管和肾脏。

在本文所述方法的一些实施方式中，口服施用化合物。在本文所述方法的一些实施方式中，化合物为固体剂型。

IV.定义

出于本发明的目的，将使用以下定义(除非另有明确说明)：

在描述本发明的上下文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似指代应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例/实例，或者示例性的语言(例如，“例如/如/诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。

术语“酰基”是本领域公知的，是指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。

术语“酰氨基”是本领域公知的，是指被酰基取代的氨基，可以例如由式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰氧基”是本领域公知的，是指由通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。

术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，可以由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指具有取代基并且该取代基替代了烯基的一个或多个碳上的氢的烯基部分。这种取代基可以出现在包含或不包含在一个或多个双键中的一个或多个碳上。而且，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如下所述，除非稳定性上不允许。例如，可以考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。

“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另有定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或支链烷基也称为“低级烷基”。具有两个开放价的烷基有时被称为亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有取代基并且该取代基替代了烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。如果没有另外指定，则此类取代基可包括例如：卤素，羟基，羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)，硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，氨基，酰氨基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括：取代或未取代形式的氨基，叠氮基，亚氨基，酰氨基，磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)，磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)，-CF₃，-CN等。示例性的取代的烷基描述如下。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF₃、-CN等取代。

术语“C_x-y”与化学部分(如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，意在包括在链中包含x至y个碳的基团。例如，术语“C_x–y烷基”是指取代的或未取代的饱和烃基，包括在链中包含x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C₀烷基在该基团位于末端位置时表示氢，如果位于内部则表示键。术语“C_2–y烯基”和“C_2–y炔基”是指取代的或未取代的不饱和脂族基团，其长度以及可能的取代与上述烷基相似，但分别包含至少一个双键或三键。应用于杂烷基时，“C_x-y”表示该基团在链中包含x至y个碳和杂原子。当应用于碳环结构如芳基和环烷基时，“C_x-y”表示该环包含x至y个碳原子。当应用于杂环结构，例如杂芳基和杂环基时，“C_x-y”表示该环包含x至y个碳和杂原子。当应用于具有环和链成分的基团，例如芳烷基和杂环基烷基时，“C_x-y”表示环和链一起包含x至y个碳原子，以及适当的杂原子。

如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。

如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可以由通式烷基S-表示。

如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指具有取代基并且该取代基替代了炔基的一个或多个碳上的氢的炔基部分。这种取代基可以出现在包含或不包含在一个或多个三键中的一个或多个碳上。而且，这些取代基包括所有考虑用于烷基的取代基，如上所述，除非稳定性上不允许。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。

如本文所用，术语“酰胺”是指基团

其中，每个R¹⁰独立地代表氢或烃基，或两个R¹⁰与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可以由下式表示的部分，

其中，每个R¹⁰独立地代表氢或烃基，或两个R¹⁰与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。

如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。

如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。

如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，该环是5至7元环，更优选地是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯”是本领域公知的，是指基团

其中R⁹和R¹⁰独立地代表氢或烃基，例如烷基，或R⁹和R¹⁰与中间原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。

如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”是指饱和或不饱和的环，其中该环的每个原子是碳。术语“碳环”包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括其中所有碳原子都饱和的环烷烃环和包含至少一个双键的环烯烃环。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在一个示例性的实施方式中，芳环(例如苯基)可以与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。在价态允许的范围内，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置上被取代。

“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另有定义，单环环烷基通常具有3至约10个碳原子，更通常3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可以选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合双环环烷基的第二环可以选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环状烃。

如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。

术语“碳酸酯”是本领域公知的，是指基团-OCO₂-R¹⁰，其中R¹⁰代表烃基。

如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO₂H表示的基团。

如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR¹⁰，其中R¹⁰代表烃基。

如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于：杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指卤素，包括氯、氟、溴和碘。

如本文所用，术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。

如本文所用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。与烷基类似，有时将具有两个开放价的杂烷基称为亚杂烷基。优选地，杂烷基中的杂原子选自O和N。

术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

如本文所用，术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。

术语“杂环基”和“杂环”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的，其中至少一个环是杂环，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。

如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架，但是可以任选地包括杂原子。因此，就本申请而言，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团被认为是烃基，但是诸如乙酰基(在连接的碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)的取代基则不是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。

如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。

当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，术语“低级”是指包括其中取代基中有十个或更少，优选六个或更少的非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施方式中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，例如在描述羟烷基和芳烷基时(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基中的原子)。

如本文所用，“减轻”是指相对于暴露于相同水平辐射并持续相同时间但未治疗的细胞、器官、组织或生物体而言，减少由暴露于电离辐射引起的负面影响。

如本文所用，“治疗有效量”是足以减轻电离辐射影响的量。

术语“多环基”和“多环”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共用的，例如所述环是“稠环”。多环的每个环可以被取代或未被取代。在某些实施方式中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。当多环取代基通过芳基或杂芳基环连接时，该取代基在本文中可称为芳基或杂芳基，而如果多环取代基通过环烷基或杂环基连接时，该取代基在本文中可称为环烷基或杂环基。举例来说，1,2,3,4-四氢萘-1-基为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基为芳基。

术语“甲硅烷基”是指具有三个与其连接的烃基部分的硅部分。

术语“取代的”是指具有取代基的部分并且该取代基替代了该部分的一个或多个碳或杂原子。应理解，“取代”或“用……取代”包括的隐含条件是这种取代符合被取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代得到稳定的化合物，例如该化合物不会通过例如重排、环化、消除等自发发生转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。

在广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状，支链和非支链，碳环和杂环，芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基，和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任意取代基，例如卤素，羟基，羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)，硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，氨基，酰氨基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别声明是“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含包括取代和未取代的变体。

术语“硫酸酯”是本领域公知的，是指基团-OSO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺”是本领域公知的，是指由以下通式表示的基团，

其中R⁹和R¹⁰独立地代表氢或烃基，例如烷基，或R⁹和R¹⁰与中间原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。

术语“亚砜”是本领域公知的，是指基团-S(O)-R¹⁰，其中R¹⁰代表烃基。

术语“磺酸酯”是本领域公知的，是指基团SO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“砜”是本领域公知的，是指基团-S(O)₂-R¹⁰，其中R¹⁰代表烃基。

如本文所用，术语“硫烷基”是指被硫醇基取代的烷基。

如本文所用，术语“硫代酸酯”是指基团-C(O)SR¹⁰或-SC(O)R¹⁰，其中R¹⁰代表烃基。

如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫替代。

术语“脲”是本领域公知的，可以由以下通式表示，

其中，R⁹和R¹⁰独立地代表氢或烃基，例如烷基，或任一R⁹与R¹⁰及中间原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。

如本文所用，术语“施用/给药/给予”是指将组合物实际物理引入到对象体内或对象体表上(视情况而定)。根据本发明考虑将组合物引入对象的任何和所有方法；该方法不依赖于任何特定的引入方式，也不应如此解释。引入方式为本领域技术人员所熟知，在此也举例说明。

如本文所用，术语“有效量”、“有效剂量”、“足够量”、“对……有效的量”、“治疗有效量”或其语法等同物是指满足以下情况的量：足以产生所需结果，足以改善或以某种方式减轻症状或者停止或逆转病症进展，并提供症状的主观缓解或由临床医生或其他合格观察者指出的客观可识别的改善。通过施用本文所述的药物组合物来改善特定病症的症状是指可以与施用药物组合物相关联的任何减轻，无论是永久的或暂时的、持久的或短暂的。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指生理学上可耐受的组合物，并且当施用于对象，优选人对象时通常不会产生过敏或类似的不良反应。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的管理机构批准的，或者在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的用于动物，更特别地用于人的。

如本文所用，“预防”疾病或病症的治疗剂是指这样的化合物，其在统计样品中相对于未经治疗的对照样品减少了经过治疗样品中的疾病或病症的发生，或相对于未经治疗的对照样品而言延迟了疾病或病症的一种或多种症状的发作或减轻其严重程度。

如本文所用，“对象”可以是任何哺乳动物。例如，对象可以是人、非人灵长类动物(例如猴子、狒狒或黑猩猩)、马、牛、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔子、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠或小鼠。在一些实施方式中，对象是婴儿(例如，人类婴儿)。在一些实施方式中，对象是人。

术语“治疗”是本领域公认的，包括向对象施用一种或多种主题组合物，例如以减少、改善或稳定现有的不想要的病症或其副作用。

实施例

以上是对本发明的一般性说明，参考以下实施例将更容易理解，所述实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方式，无意于限制本发明。

实施例1——5,5'-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡喃- 2-羧酸二乙酯的合成

方案1

简而言之，将色甘酸钠盐(1.0g,2毫摩尔)在EtOH(100mL)和浓HCl(1mL)中的悬浮液在密封的反应管中于100℃加热24小时。趁热溶解白色固体，得到澄清的无色溶液。使其冷却至室温并添加NaHCO₃(1.0g)。在25℃搅拌30分钟后，通过旋转蒸发除去溶剂。使用5:95甲醇/二氯甲烷对粗材料进行硅胶色谱处理，得到二乙酯(0.8g，76％产率)；mp 154-156℃；¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δ1.42(t,3H,J＝7.1Hz,CH₃),2.73(br s,1H,OH),4.44(q,4H,J＝7.1Hz,2OCH₂CH₃),4.32-4.59(m,5H,CHOH,2OCH₂),6.80(s,2H,2乙烯基-H),6.99(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.12(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.17(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.71(t,2H,J＝8.24 2Aro-H)。

实施例2——5,5'-[(2-氟-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2- 羧酸二乙酯的合成

a)3-双(4-甲基苯磺酸酯)-2-氟丙二醇

将1,3-双(4-甲基苯磺酸酯丙三醇(2.7g,6.78毫摩尔)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在0-5℃用DAST(2.18g,13.6毫摩尔)进行处理。将混合物在0-5℃搅拌30，然后升温至25℃并搅拌16小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中并分离各层。将二氯甲烷层干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗物质在硅胶上进行色谱处理(二氯甲烷)，得到0.82g(30％)固体；mp99-102℃；¹H NMR(CDCl₃),δ2.5(s,6H,CH₃),4.15(dd,4H,J＝12.3,4.6Hz,CH₂,4.8(dq,1H,J＝47,4.6,CHF),7.45(d,4H,J＝8.1Hz,Aro-H),7.75(d,4H,J＝8.4Hz,Aro-H)。

b)5,5'-(2-氟丙烷-1,3-二基)双(氧基)双(4-氧代-4H-色烯-2-羧酸)

1,3-双(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-2-氟丙烷

将3-双(4-甲基苯磺酸酯)-2-氟丙二醇(1.0,2.5毫摩尔)、2,6-二羟基苯乙酮(0.76g,5.0毫摩尔)和碳酸钾(0.69g)在乙腈(40mL)中的混合物在回流下加热16小时。过滤混合物并蒸发滤液。粗物质在硅胶上进行色谱处理(乙腈/二氯甲烷5:95)，得到0.57g(40％)产物；mp 162-165℃；¹H NMR(d6-DMSO),δ2.5(s,6H,2CH₃),4.38(m,4H,2CH₂),5.22(br d 1H,J＝49Hz,CHF),6.45(m,4H,4Aro-H),7.28(t,2H,J＝4.55Hz,2Aro-H)。

c)5,5'-[(2-氟-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸二乙酯

将1,3-双(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-2-氟丙烷(200mg,0.52毫摩尔)和草酸乙酯(2mL)的混合物加入到乙醇钠(87mg Na)在乙醇(10mL)和苯(10mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热16小时，冷却并用乙醚(50mL)稀释。过滤沉淀的钠盐，用乙醚洗涤并干燥。然后将其溶解在水中并用10％HCl酸化以获得粘性固体。将固体在乙醇(20mL)中与催化量的36％HCl回流1小时。将混合物倒入50mL水中并用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并萃取物并干燥。除去溶剂后，粗物质在硅胶上进行色谱处理(乙腈/二氯甲烷10:90)，得到0.12g(45％)产物；mp 166-170℃；¹H NMR(CDCl₃),δ1.42(t,6H,J＝7.14Hz,2CH₃),4.58(q,4H,J＝7.14Hz 2CH₂),4.65(m,4H,2CH₂),5.35(dq,1H,J＝46Hz,J＝4.4HZ,CHF),6.90(s,2H,乙烯基-H),6.95(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.13(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.17(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H)7.6(t,2H,J＝8.24 2Aro-H)。

或者，将1,3-双[甲苯基磺酰基)氧基]-2-[(三氟甲基)磺酰基]氧基-丙烷(9mg)的乙腈(0.4mL)溶液加入到含有干燥K¹⁸F/Kryptofix复合物(3mg K₂CO₃,7mg Kryptofix)的小瓶中，氟化在80℃进行10分钟。将所得2-[¹⁸F]氟丙烷1,3-二甲苯磺酸酯溶液通过硅胶SepPak(使用二氯甲烷)进入含有K₂CO₃(10mg)和5-羟基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(10mg)的小瓶中。除去溶剂后，添加DMSO并将混合物在130℃加热10分钟。添加1mL 5％HCl，然后添加2mL 50/50乙腈0.1M甲酸铵，过滤(Millex-LCR 0.45μm)，通过HPLC(C18，50:50乙腈/0.1M甲酸铵)对F-18色甘酸二酯进行纯化。合成在90分钟内完成，产率为20％(经EOB校正)，化学纯度大于95％。

实施例3——5,5'-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡喃- 2-羧酸二叔丁酯的合成

溶解在水(100mL)中的色甘酸二钠盐(5g)用10％HCl酸化，产生的二酸沉淀被过滤并干燥。将色甘酸二酸粉末(1.0g，2.1毫摩尔)在甲苯(80mL)中的悬浮液加热至回流。在4小时内滴加N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(4.3g，21毫摩尔)并将混合物回流过夜。倾析反应混合物以除去固体并在50℃真空蒸发溶剂。使用65:30:5己烷/乙酸乙酯/甲醇对粗物质进行硅胶色谱处理，得到二叔丁酯(0.37g，30％产率)；mp 147-149℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.57(s,9H,CH₃),2.73(br s,1H,OH),4.32-4.59(m,4H,2OCH₂),5.35(br d,1H,J＝46Hz,CHF),6.87(s,2H,2乙烯基-H),6.93(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.12(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.14(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.57(t,2H,J＝8.24 2Aro-H)。HPLC分析在Phenomenex Luna C18柱(250mm X 4.60mm)上进行，使用60:40乙腈/0.1M甲酸铵(1mL/min)作为流动相(Rt＝14min)。

实施例4——5,5'-[(2-氟-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2- 羧酸二叔丁酯的合成

使用上述实施例3中针对5,5'-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸二叔丁酯的类似过程。使用70:30己烷/乙酸乙酯对粗物质进行硅胶色谱处理，得到二叔丁酯(0.47g，39％产率)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.57(s,9H,CH₃),2.73(br s,1H,OH),4.32-4.59(m,4H,2OCH₂),5.35(dq,1H,J＝46Hz,J＝4.4HZ,CHF),6.87(s,2H,2乙烯基-H),6.93(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.12(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.14(d,2H,J＝8.24Hz,2Aro-H),7.57(t,2H,J＝8.24 2Aro-H)。HPLC分析在Phenomenex Luna C18柱(250mm X 4.60mm)上进行，使用70:30乙腈/0.1M甲酸铵(1mL/min)作为流动相(Rt＝13.2min)。

实施例5——5,5'-[(2-[18F]氟-1,3-丙二基)双(氧基)]双[4-氧代-4H-1-苯并吡 喃-2-羧酸二叔丁酯的合成

将实施例3的羟基色甘酸二叔丁酯(0.5g 0.86mg)、对甲苯磺酰氯(0.2g,1.76毫摩尔)和10mg DMAP(4-二甲氨基吡啶)在20ml吡啶中在0-5℃搅拌2小时，然后在25℃搅拌16小时。混合物用冷的10％HCl洗涤直到水层酸化，然后用10％NaHCO₃洗涤。使用二氯甲烷:甲醇(95:5)在硅胶上对粗油进行色谱处理，得到0.48g(76％)色甘酸二叔丁酯的甲苯磺酸酯。

将色甘酸二叔丁酯的甲苯磺酸酯(5mg)的DMSO(0.4mL)溶液加入到含有干燥K18F/Kryptofix复合物(3mg K₂CO₃,7mg Kryptofix)的5mL小瓶中。将反应瓶在130℃加热10分钟，冷却至25℃，并用1mL 10:90乙腈/0.1M甲酸铵的混合物稀释。通过HPLC(C18，70:30乙腈/0.1M甲酸铵)纯化得到F-18色甘酸二叔丁酯。合成在90分钟内完成，产率为40％(经EOB校正)，化学纯度大于95％。

实施例6——脑正电子发射断层扫描(PET)成像研究

使用化合物5(二乙酯)、化合物6(二叔丁酯)和¹⁸F-色甘酸(二酸)在恒河猴中进行动态PET成像(GE Discovery MI扫描仪)。

三种¹⁸F-色甘酸类似物的猴成像显示脑示踪剂渗透的顺序是二乙酯>二叔丁酯>二酸(见图1、图2和图3)。二乙酯¹⁸F-色甘酸在大脑的所有区域都显示出摄取，其中壳核、灰质和小脑中最高，其次是尾状核、丘脑和白质。摄取是立即的，在2分钟时达到最大值(2.3SUV)，并且洗出很慢，20分钟时2SUV，60分钟时1.5。脑摄取与亲脂性值一致，其中二乙酯的测量logD为2.5，而二叔丁酯为3.5。

实施例7-血液分析

使用化合物5(二乙酯)、化合物6(二叔丁酯)和¹⁸F-色甘酸(二酸)进行动脉血采样和放射性代谢物分析。血液采样显示¹⁸F-二酸色甘酸是20分钟时的唯一代谢物。叔丁酯也代谢为¹⁸F-二酸，但速度较慢。体外稳定性试验证明，血液中似乎发生水解成二酸形式。

参考文献的引用

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等同物

尽管讨论了本发明的

具体实施方式

，但以上说明书仅为说明性而非限制性的。本领域的技术人员阅读了本说明书和说服权利要求后将清楚了解本发明的许多变化。本发明的全部范围应该通过参考所附权利要求书连同其等同物的全部范围，以及说明书连同此类变化来确定。