一种阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法
阅读说明：本技术 一种阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法 (Preparation method of aprepitant emulsion injection ) 是由 郭淑儿 覃志君 于 2021-01-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药制剂技术领域,尤其涉及一种阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法,采用以下方法制备：称取阿瑞匹坦、乳化剂和助溶剂、注射用油,水浴搅拌混合,得油相；称取pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水,搅拌混合得水相；将水相加入油相中,剪切乳化,转速为15000～20000rpm,得粗乳；将粗乳加入高压均质机中,高压均质,均质压力为12000～15000psi,均质5～6次,均质后细乳通过微孔滤膜过滤灭菌,溶液pH值为7.5～8.5,得阿瑞匹坦乳状注射液。本发明通过控制乳化剂的含量、乳液制备过程中的剪切转速、均质压力、均质温度等参数,制备得到具有良好的抗氧性和乳化效果的阿瑞匹坦乳状注射液,同时在制备过程中保证操作性,简化工艺,减少设备耗损。(The invention relates to the technical field of medicinal preparations, in particular to a preparation method of aprepitant emulsion injection, which comprises the following steps: weighing aprepitant, an emulsifier, a cosolvent and oil for injection, and stirring and mixing in a water bath to obtain an oil phase; weighing a pH regulator, an osmotic pressure regulator and water for injection, and stirring and mixing to obtain a water phase; adding the water phase into the oil phase, and shearing and emulsifying at the rotating speed of 15000-20000 rpm to obtain coarse emulsion; and (3) adding the crude milk into a high-pressure homogenizer, homogenizing for 5-6 times at 12000-15000 psi, filtering and sterilizing the fine milk through a microporous filter membrane after homogenizing, wherein the pH value of the solution is 7.5-8.5, and thus obtaining the aprepitant emulsion injection. The aprepitant emulsion injection with good antioxidant property and emulsifying effect is prepared by controlling the content of the emulsifier, and parameters such as shearing speed, homogenizing pressure, homogenizing temperature and the like in the emulsion preparation process, and meanwhile, the operability is ensured in the preparation process, the process is simplified, and the equipment loss is reduced.)
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant)，别名阿瑞匹坦、醋胺硝唑，是一种灰白色至淡黄色水晶般的固体化学品。化学名称5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮，分子式为C23H21F7N4O3，分子量为534.42700，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，熔点75～76℃。阿瑞匹坦临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。
现有技术中，阿瑞匹坦乳状注射液制备工艺，由于阿瑞匹坦原料不溶于水，采用水包油制备工艺，并采用高速剪切和高压均质，高压均质压力为18000psi，均质8次，均质工艺较复杂，次数较多；且在操作上比较复杂繁琐，压力过大对设备会产生极大损耗。因此，有必要对阿瑞匹坦乳状注射液的制备工艺进行改进。
发明内容
本发明针对以上问题，提供一种阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法，保证制备工艺操作性，同时简化工艺、减少设备损耗。
本发明采用以下技术方案：
一种阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相制备：称取阿瑞匹坦、乳化剂和助溶剂，在25～80℃水浴搅拌混合，接着加入注射用油，在25～80℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在25～40℃，剪切乳化，转速为15000～20000rpm，时间为2～8min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，均质压力为12000～15000psi，均质5～6次，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，过滤灭菌，溶液pH值为7.5～8.5，得阿瑞匹坦乳状注射液；
其中，各组分的重量百分比如下：阿瑞匹坦0.2～1.2wt％，pH调节剂0.25～0.75wt％，渗透压调节剂3～8wt％，注射用水56～75wt％，乳化剂12～15wt％，助溶剂2～5wt％，注射用油5～15wt％。
进一步的，所述乳化剂为氢化大豆磷脂或氢化大豆磷脂酰胆碱。
进一步的，所述pH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠或油酸钠中任意一种。
进一步的，所述渗透压调节剂为木糖醇、山梨醇、甘露醇、蔗糖中任意一种。
进一步的，所述助溶剂为乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中任意一种或几种。
进一步的，所述注射用油为大豆油、花生油、氢化玉米油、甘油三酯、中联甘油三酯、芝麻油、葵花籽油中任意一种或几种。
磷脂是生物膜的重要组成部分，是生命基础物质，是所有生物细胞的活性成分，在细胞渗透和新陈代谢中起重要作用。氢化卵磷脂是卵磷脂在催化剂的作用下加氢形成的一种稳定的乳化剂、保湿剂，氢化后的卵磷脂稳定性和乳化性得到提高，被广泛应用到食品、药业、化妆品等各个行业中。氢化卵磷脂具有较强的亲水性和保湿性，对皮肤和黏膜有很强的亲和力，用于化妆品配方中可起到保湿、乳化和分散、调理皮肤等作用。磷脂酰胆碱(1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholine)是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成，是磷脂的一种，在头部插有一个胆碱基团。磷脂酰胆碱是生物膜的重要组成部分，从各种各样的源头都可以很容易地提取，例如蛋黄和大豆。
本发明采用大豆磷脂，优选的氢化大豆磷脂或氢化大豆磷脂酰胆碱为乳化剂，替代现有的动物类磷脂蛋黄卵磷脂，提高用药安全性。
进一步的，步骤(3)中细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm。
进一步的，步骤(3)粗乳加入高压均质机中，进样温度控制为10～40℃，出样温度控制为40～70℃。
本发明的阿瑞匹坦乳状注射液的制备方法，通过控制乳化剂的含量、乳液制备过程中的剪切转速、均质压力、均质温度等参数，制备得到具有良好的抗氧性和乳化效果的阿瑞匹坦乳状注射液，同时在制备过程中保证操作性，简化工艺，减少设备耗损。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通的技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明的保护范围。
本发明下列实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为公开商业途径获得，采用的高压均质机设备厂家为GEA，型号为NS2006H，最大压力为27500psi。
实施例1
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖 60g
注射用水 720g
乳化剂 氢化大豆磷脂 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g氢化大豆磷脂和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在40℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20℃，均质压力为15000psi，均质6次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为70nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：均质次数达到6次后，均质粒径基本可以达到目标值，pH值、含量和有关物质符合要求。
实施例2
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 氢化大豆磷脂酰胆碱 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g氢化大豆磷脂酰胆碱和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在40℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20℃，均质压力15000psi，均质6次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为69nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：最终粒径基本可以达到目标值，均质压力和均质次数优于现有技术，对设备耗损较小，pH值、含量和有关物质符合要求。
实施例3
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 氢化大豆磷脂酰胆碱 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g氢化大豆磷脂酰胆碱和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在40℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为30℃，均质压力为15000psi，均质6次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为65nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：最终粒径可以达到目标值，均质压力和均质次数优于现有技术，对设备耗损较小，pH值、含量和有关物质符合要求。
实施例4
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 氢化大豆磷脂酰胆碱 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g氢化大豆磷脂酰胆碱和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在40℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20～40℃(阶梯式进行温度设计，如下表1)，均质压力为15000psi，均质5次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为64nm(参比制剂粒径结果65nm)。
表1阶梯温度表
均质次数
1
2
3
4
5
6
温度控制
40℃
35℃
30℃
25℃
20℃
25℃
结果情况如下：最终粒径可以达到目标值，且均质次数和压力比现有技术减少，样品含量、pH值和有关物质符合要求。
对比例1
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠6g
渗透压调节剂 甘露醇60g
注射用水 720g
乳化剂 大豆磷脂 130g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、130g大豆磷脂和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、甘露醇和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在25℃，剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20℃，均质压力为15000psi，均质8次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为7.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为101nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：均质次数达到8次后，最终粒径仍达不到目标值，pH值、含量和有关物质符合要求。
对比例2
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 大豆磷脂 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g大豆磷脂和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在25℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20℃，均质压力为15000psi，均质6次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为105nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：均质次数达到6次后，最终粒径达不到目标值，pH值、含量和有关物质符合要求。
对比例3
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 大豆磷脂 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g大豆磷脂和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在25℃用剪切乳化，转速为20000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20℃，均质压力为15000psi，均质6次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为106nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：均质次数达到6次后，均质粒径无改善，最终粒径仍然达不到目标值，pH值、含量和有关物质符合要求。
对比例4
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 氢化大豆磷脂酰胆碱 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g氢化大豆磷脂酰胆碱和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在40℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为20℃，均质压力为10000psi，均质6次，出样温度控制为60℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为88nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：样品减少均质压力，最终粒径均质6次后，达不到目标值，pH值、含量和有关物质符合要求。
对比例5
一种阿瑞匹坦乳状注射液，包括以下含量的组分：
阿瑞匹坦 7.8g
pH调节剂 油酸钠 6g
渗透压调节剂 蔗糖60g
注射用水 720g
乳化剂 氢化大豆磷脂酰胆碱 156g
助溶剂 无水乙醇 30g
注射用油 大豆油 102g
本实施例的阿瑞匹坦乳状注射液采用以下制备方法得到：
(1)油相制备：称取7.8g阿瑞匹坦、156g氢化大豆磷脂酰胆碱和30g无水乙醇，在60℃水浴搅拌混合，接着加入大豆油，在60℃水浴搅拌混合，得油相；
(2)水相制备：称取油酸钠、蔗糖和注射用水，常温下搅拌混合，得水相；
(3)乳液制备：将水相加入油相中，温度保持在40℃用剪切乳化，转速为15000rpm，时间为5min，得粗乳；将粗乳加入高压均质机中，高压均质，进样温度控制为40℃，均质压力为15000psi，均质4次，出样温度控制为70℃以内，均质后细乳通过微孔滤膜过滤，先通过0.45μm，再通过0.22μm，过滤灭菌，溶液pH值为8.0，得阿瑞匹坦乳状注射液，测得粒径为59nm(参比制剂粒径结果65nm)。
结果情况如下：样品粒径明显变小，但均质到后面样品本身出现明显飘絮物，出现破乳现象，有关物质不符合要求，含量较低，pH值符合要求。
实施例1-4和对比例1-5各主要工艺参数及性能测试结果如表2所示。
表2性能测试结果
通过实施例1-4和对比例1-5结果可见，通过剪切，剪切转速越大，粒径结果基本无影响。通过均质，压力越大，均质后粒径下降效果更明显，15000psi对比10000psi，压力对粒径影响明显，通过更换乳化剂种类，换为氢化大豆磷脂酰胆碱，均质相同次数粒径结果明显改善。样品溶液在均质过程中均质前温度对粒径结果有明显的影响，温度越高粒径下降越明显，但同时样品本身对温度敏感，温度过高容易出现破乳，所以制备过程中需要控制均质温度。本发明通过改善乳化剂用量、乳化剂种类、均质温度，使得样品溶液在制备过程中保证操作性，简化工艺，减少设备耗损。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明所保护的范围。
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