技术背景

纳布啡癸二酸酯(dinalbuphine sebacate，DNS)又叫塞纳布啡，是纳布啡的二聚体，其化学结构如下所示，该化合物是通过癸二酸连接基连接的纳布啡 (Nalbuphine)的二酯，为纳布啡的前药，主要用于治疗治疗中度至重度术后疼痛。因纳布啡必须每4至6小时注射一次，而DNS作为纳布啡前药能够缓慢降解，具备制备成缓释制剂的潜力，

阿片药物因存在依赖和成瘾风险，因此施用的阿片药物的药物浓度需要恰到好处的达到镇痛效果但尽量避免带来药物依赖风险。此外，因术后痛、癌痛或其他较为剧烈的慢性或急性疼痛往往需要在较长的时间应用，为避免反复注射，减少疼痛管理负担，具有平稳血药浓度的长效缓释阿片药物注射制剂一直是开发的热点。目前纳布啡癸二酸酯的长效缓释制剂已上市，使剧烈或长期疼痛的患者无需频繁施用纳布啡制剂，其处方工艺在WO2016189393A中公开，为一种注射用油混溶性制剂，该制剂通过将DNS溶于比例为0.8～1.2:1的苯甲酸苄酯与芝麻油、蓖麻油等植物溶剂的混合溶剂中制备得到，其载药量较小，DNS约为70～100mg/mL，载药量约为7～10重量％，因此注射体积较大。此外，患者在手术后仍然需要口服酮咯酸来缓解疼痛，且注射用油溶液存在容易氧化，易污染，不易保存等缺点，芝麻油、蓖麻油等植物性溶剂易导致过敏反应，在临床肌肉注射时病人痛苦感比较强、易导致肌肉结块；另外苯甲酸苄酯还具有包括皮肤刺激和过敏反应等不良反应。

专利CN104968338A公开了一种长效止痛药癸二酰二纳布啡酯-PLGA控释剂型，采用聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物等作为载体，制备成微球。但微球过程制备复杂，有机溶剂残留及无菌保障等均是一大挑战。

溶致液晶(Lyotropic liquid crystal，LLC)是两亲性分子在溶剂中，由胶束进一步缔合而形成，其相变可由水分的增加引起，常见的3种晶型为层状、六角相和立方相，后2种又分为正向和反向结构。作为药物载体时，溶致液晶可以为亲水性、亲脂性和两亲性药物提供一个多功能的传递平台，同时能够提高药物的稳定性，并实现药物的持续释放。

专利CN101014319A公开了一种包含一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚，至少一种磷脂酰甘油，至少一种生物相容溶剂的通用低粘度非液晶混合物的预制剂，适用于多种给药途径，但其载药量不高，说明书中记载奥曲肽药物负载量约为 0.5～3％(w/w)，氯己定的药物负载量约为5％(w/w)，抗炎/镇痛药物苄达明的药物负载量约为3.2～4.5％(w/w)，维思通的药物负载量约为5％(w/w)，因此对于缓释长期给药和/或需要药物负载量较大的制剂并不适用。

专利CN101123949A公开了一种包含10～40％的至少一种磷脂酰胆碱，30～75％的至少二酰基甘油、至少一种生育酚或其混合物，5～30％的至少一种分子量低于 8000道尔顿的表面活性剂的离子组合物。但是该组合物最多只能引入20wt％的活性剂。此外为了增加载药量和降低注射组合物的粘度，其所表面活性剂含量较高，对于长效缓释的注射制剂而言存在着一定的溶血风险。

综上所述，目前纳布啡癸二酸酯长效注射剂尚不能满足临床需求，对于载药量的提高，减少患者注射痛，避免产生溶血及过敏反应方面仍亟需改善。