一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法
阅读说明：本技术 一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法 (Synthetic method of 3-bromo-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydroisoxazole ) 是由 姜正成 姜正金 于 2021-10-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法,包括中间体二溴甲醛肟的连续合成及产物3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成。本发明通过对生产路线的改进,首先通过乙醛酸和盐酸羟胺经脱水缩合,得到的中间体无须出料,直接加入溴化试剂,在催化剂存在下一锅法反应生成二溴甲醛肟,再经溴化、1,3-偶极环加成反应生成目标产物,本发明通过对每个步骤不同条件的筛选,能够实现整个生产路线过程中目标产物整体收率的提高,降低副产物和三废的生成,还能够实现溶剂的回收再利用,中间产物乙醛酸肟无须出料减少了损失,操作简便,且整个过程所用原料和溶剂价格低,有利于控制成本,非常适合工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing 3-bromo-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydroisoxazole, which comprises the continuous synthesis of an intermediate dibromoformaldehyde oxime and the synthesis of a product 3-bromo-5, 5-dimethyl-4, 5-dihydroisoxazole. According to the invention, through improvement on a production route, firstly, glyoxylic acid and hydroxylamine hydrochloride are subjected to dehydration condensation, an obtained intermediate does not need to be discharged, a bromination reagent is directly added, the one-pot reaction is carried out in the presence of a catalyst to generate dibromoformaldoxime, and then bromination and 1, 3-dipolar cycloaddition reaction are carried out to generate a target product.)
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法。
背景技术
异噁唑类化合物是一类非常有价值的有机化合物，由于异噁唑环中含有N、O杂原子，分子中具有三个碳原子，能够引入可导致分子多样性的基团。异噁唑及其衍生物因其独特的结构和生物活性，使其在有机合成、药物开发、农药研制、催化反应、电化学等领域有着重要意义，一些异噁唑类化合物如3,5-二取代异噁唑为合成先导药物、杀菌剂、除草剂、杀虫剂等多种化合物提供了有效便捷的途径。因此快速简易高效地合成3,5-二取代异噁唑类的化合物具有非常重要的意义。
公开号WO2006038657A1的国际专利公开了一种以二溴甲醛肟和异丁烯为原料，异丙醚作为溶剂合成3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的方法，该方法使用的异丙醚溶剂，由于价格昂贵、遇光和空气不稳定、易形成过氧化物、安全系数低等原因，不适合工业化生产；对于原料二溴甲醛肟的合成，现有文献报道使用间接法制备，如J. Org. Chem. 1990,55, 3045-3051和Chem. Commun. 2010, 46, 8475–8477报道了由乙醛酸肟和溴反应生成，产率分别为47%和76%，但是乙醛酸肟存在极易吸水、在制备过程中分离提纯损失较大、不宜长时间储存等缺点，使总体产量变低；也有专利公开了使用连续法制备原料二溴甲醛肟如WO2000006083，WO2006129199，WO2010127978，将乙醛酸水溶液和盐酸羟胺反应一段时间后直接在体系中加碱，然后通过缓慢加入溴来制备二溴甲醛肟，反应不需出料，但是产率分别为28%，18%，22%，产率低，也不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的是提供一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的快速简易连续的合成方法，即该方法使用价格低廉的原料和溶剂在催化剂存在下反应，反应过程容易控制、反应中乙醛酸肟不需要出料，因此避免了损失，其后处理简单；通过加入催化剂，提高了二溴甲醛肟的收率，且催化剂能够回收再利用，降低了成本；因此，本发明限定的方法具有总体收率高、环境污染少，操作方便等优点，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明限定的一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）二溴甲醛肟的连续合成
在室温下，乙醛酸溶液和盐酸羟胺进行脱水缩合反应，反应结束在体系中直接加入催化剂与溴化试剂，在催化剂存在下发生类似亨斯迪克反应，反应结束后经后处理得到二溴甲醛肟，其反应方程式如下所示：
；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
在有机溶剂中，步骤（1）中所得的二溴甲醛肟于碱性条件下反应生成腈氧化物中间体，腈氧化物中间体与异丁烯发生1,3-偶极环加成反应，生成目标化合物3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，其反应方程式如下所示：
。
进一步地，本发明还限定了步骤（1）中使用的乙醛酸质量浓度在5%-50%，乙醛酸和盐酸羟胺摩尔比1：1-1.5，优选1：1。
进一步地，本发明还限定了步骤（1）中脱水缩合反应时间为5-24小时，温度为-10-50℃，优选25℃。
进一步地，本发明还限定了步骤（1）中的催化剂为ZSM-5分子筛、三丁基甲基氯化铵、MCM-41介孔分子筛、MCM-22催化剂、SBA-15分子筛、SAPO-11中至少一种。
进一步地，本发明还限定了步骤（1）中的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、液溴、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的至少一种，优选为液溴，乙醛酸和溴化试剂摩尔比1：1.5-2，优选1：1.8；溴化试剂滴加时在冰水浴条件下进行，滴完后在在室温条件下进行反应。
进一步地，本发明还限定了步骤（1）中的后处理过程为先加萃取剂萃取，有机相浓缩至干，所得固体用提纯试剂重结晶，所述的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、四氢呋喃或甲苯，优选为二氯甲烷；采用的提纯试剂为正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
进一步地，本发明还限定了步骤（2）中的有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步地，本发明还限定了步骤（2）中采用的碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的至少一种试剂。
进一步地，本发明还限定了步骤（2）中反应温度为-30℃-50℃，在碱性条件下生成腈氧化物中间体说明反应机理，相当于该反应的启动。
进一步地，本发明还限定了步骤（2）中的二溴甲醛肟与异丁烯摩尔比1：2-2.5，优选1：2。
与现有技术相比，本发明具有如下优异的有益效果：
本发明通过对生产路线的改进，提供了一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的快速合成方法，首先通过乙醛酸和盐酸羟胺经脱水缩合，得到的中间体无须出料，直接加入溴化试剂，在催化剂存在下一锅法反应生成二溴甲醛肟，再经溴化、1,3-偶极环加成反应生成目标产物，本发明通过对每个步骤不同条件的筛选，能够实现整个生产路线过程中目标产物整体收率的提高，降低副产物和三废的生成，还能够实现溶剂的回收再利用，中间产物乙醛酸肟无须出料减少了损失，操作简便，且整个过程所用原料和溶剂价格低，有利于控制成本，非常适合工业化生产。
附图说明
图1为产物3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1HNMR谱图；
图2为产物3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的13CNMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
（1）二溴甲醛肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液加入111ml水配成20%浓度的乙醛酸溶液，在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌12小时后，加入1gSBA-15分子筛催化剂，在冰水浴下滴加50ml（0.9mol）液溴，滴加完毕移去冰水浴继续反应3小时，反应结束后加入250ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用正己烷重结晶，得到71.85g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为70.85%；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
将50.71g（0.25mol）步骤（1）中所制得的二溴甲醛肟溶于100ml乙酸乙酯配成溶液；取25g碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml乙酸乙酯，冰水浴下通入28.1g（0.5mol）异丁烯气体，结束后滴加所配的二溴甲醛肟乙酸乙酯溶液，滴加过程控制温度在0-8℃，滴加结束后冰水浴下充分反应2小时，于室温下搅拌3小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体，经蒸馏提纯得39.4g无色透明液体，收率为88.54%，所述产物的氢谱谱图、碳谱谱图如图1、图2所示，
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.94 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)；
13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 136.25, 86.29, 52.98, 27.04。
实施例2 3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
（1）二溴甲醛肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌12小时，加入1gZSM-5分子筛催化剂，在冰水浴下滴加50ml（0.9mol）液溴，滴加完毕移去冰水浴反应3小时，停止反应，250ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用正己烷重结晶，得到65.32g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为64.42%；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
将50.71g（0.25mol）步骤（1）中所制得的二溴甲醛肟溶于100ml四氢呋喃配成溶液。取25g碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml四氢呋喃，冰水浴下通入28.1g（0.5mol）异丁烯气体，结束后滴加所配的二溴甲醛肟四氢呋喃溶液，滴加过程控制温度在0-8℃，滴加结束后冰水浴下充分反应2小时，于室温下搅拌4小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体，经蒸馏提纯得35.76g无色透明液体，收率为80.36%。
实施例3 3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
（1）二溴甲醛肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液加入111ml水配成20%浓度的乙醛酸溶液，在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌12小时，加入1gZSM-5分子筛催化剂，在冰水浴下滴加50ml（0.9mol）液溴，滴加完毕移去冰水浴反应3小时。停止反应，250ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用乙醚重结晶，得到67.32g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为66.39%；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
将50.71g（0.25mol）步骤（1）中所制得的二溴甲醛肟溶于100ml二氯甲烷配成溶液。取25g碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml二氯甲烷，冰水浴下通入28.1g（0.5mol）异丁烯气体，结束后滴加所配的二溴甲醛肟二氯甲烷溶液，滴加过程控制温度在0-8℃，滴加结束后冰水浴下充分反应2小时，于室温下搅拌3小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体，经蒸馏提纯得30.72g无色透明液体，收率为69.03%。
实施例4
3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
（1）二溴甲醛肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液加入111ml水配成20%浓度的乙醛酸溶液，在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌12小时，加入1gZSM-5分子筛催化剂，在冰水浴下滴加55.6ml（1mol）液溴，滴加完毕移去冰水浴反应3小时。停止反应，250ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用正己烷重结晶，得到67.41g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为66.48%；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
将50.71g（0.25mol）步骤（1）中所制得的二溴甲醛肟溶于100ml甲苯配成溶液。取25g碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml甲苯，冰水浴下通入28.1g（0.5mol）异丁烯气体，结束后滴加所配的二溴甲醛肟甲苯溶液，滴加过程控制温度在0-8℃，滴加结束后冰水浴下充分反应2小时，于室温下搅拌3小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体，经蒸馏提纯得31.5g无色透明液体，收率为70.79%。
实施例5
3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
（1）二溴甲醛肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液加入111ml水配成20%浓度的乙醛酸溶液，在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌12小时，加入1gZSM-5分子筛催化剂，在冰水浴下滴加50ml（0.9mol）液溴，滴加完毕移去冰水浴反应3小时。停止反应，250ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用正己烷重结晶，得到61.15g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为60.31%；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
将50.71g（0.25mol）步骤（1）中所制得的二溴甲醛肟溶于100ml甲基叔丁基醚配成溶液。取25g碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml甲基叔丁基醚，冰水浴下通入28.1g（0.5mol）异丁烯气体，结束后滴加所配的二溴甲醛肟甲基叔丁基醚溶液，滴加过程控制温度在0-8℃，滴加结束后冰水浴下充分反应2小时，于室温下搅拌3小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体，经蒸馏提纯得33.47g无色透明液体，收率为75.21%。
实施例6
3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
（1）二溴甲醛肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液加入111ml水配成20%浓度的乙醛酸溶液，在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌8小时，加入1gZSM-5分子筛催化剂，在冰水浴下滴加50ml（0.9mol）液溴，滴加完毕移去冰水浴反应3小时。停止反应，250ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用正己烷重结晶，得到66.28g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为65.11%；
（2）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成
将50.71g（0.25mol）步骤（1）中所制得的二溴甲醛肟溶于100ml乙酸乙酯配成溶液。取25g碳酸氢钠溶于100ml水，加入500ml乙酸乙酯，冰水浴下通入28.1g（0.5mol）异丁烯气体，结束后滴加所配的二溴甲醛肟乙酸乙酯溶液，滴加过程控制温度在0-8℃，滴加结束后移去冰水浴，于室温下搅拌5小时，分取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色液体，经蒸馏提纯得34.27g无色透明液体，收率为77.01%。
对比例
使用间接法制备中间产物二溴甲醛肟
（1）乙醛酸肟的合成
将74g（0.5mol）50%乙醛酸溶液加入111ml水配成20%浓度的乙醛酸溶液，在室温下与34.75g（0.5mol，1eq）盐酸羟胺混合，充分搅拌12小时，反应结束冷冻析晶，过滤，过滤物用冰水洗涤后真空干燥，得34.8g白色固体，即为乙醛酸肟，收率为78.20%。m.p. 139.8-142.2℃；
（2）二溴甲醛肟的合成
取步骤（1）所制备的乙醛酸肟固体26.7g（0.3mol）溶于300ml水，在冰水浴下滴加30ml（0.54mol）液溴，加入适量SBA-15分子筛催化剂，随后移去冰水浴反应3小时。停止反应，150ml二氯甲烷萃取，浓缩至干，所得固体用正己烷重结晶，得到32.53g白色固体，即为二溴甲醛肟，收率为53.47%。
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