阿福拉纳的合成
阅读说明：本技术 阿福拉纳的合成 (Synthesis of afurana ) 是由 朱灿 杨晓瑜 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及阿福拉纳的合成,具体为使用1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-1-萘甲腈为起始物料,最后一步中间体的腈基直接在Zn(OTf)-(2)/盐酸羟胺作用下和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现阿福拉纳的制备。(The invention relates to the synthesis of afuravir, in particular to a method for synthesizing afuravir by using 1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -2,2, 2-trifluoroethyl-1-ketone and 4-acetyl-1-naphthanil as starting materials and directly connecting a nitrile group of an intermediate in the last step with Zn (OTf) 2 The preparation of the alfilamide is realized by the condensation reaction of the alfilamide and 2-amino-N- (2,2, 2-trifluoroethyl) acetamide under the action of hydroxylamine hydrochloride.)
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及阿福拉纳的一条新的制备方法。
背景技术
阿福拉纳(英文名为：Afoxolaner)是异恶唑啉家族的成员之一，该药物作为异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制由神经递质γ-氨基丁酸(GABA)门控的通道，阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加兴奋过度死亡。该药物被美国FDA批准和米尔贝肟联合作用,作为首个犬用口服体内外寄生虫同驱产品，能方便满足宠物主人“内外兼顾”的需求，犬类动物每月仅需服用一次就可以驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。中国农业部于2018年批准进口药物阿福拉纳米尔贝肟咀嚼片作为用于治疗犬跳蚤、蜱感染，同时预防犬心丝虫感染和/或治疗胃肠道线虫感染。另外,阿福拉纳也可以单独成药(尼可信,NexGard,阿福拉纳咀嚼片)，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。
进一步研究发现阿福拉纳作为一种可口的牛肉口味产品，可以空腹或与食物一起给动物给药。犬口服后，它就被迅速吸收到全身循环中。阿福拉纳有高蛋白结合性(>99％)，未结合部分适度分布于组织中。游离的阿福拉纳经胆汁排泄，代谢的阿福拉纳经肝代谢，随后经胆汁和肾脏清除，药物从体内缓慢清除。这种缓慢的清除使阿福拉纳在犬有一个较长的半衰期，保持抗体外寄生虫活性。在口服生物利用度研究中，阿福拉纳吸收迅速(Tmax＝2～4小时)，最高血浆浓度(Cmax)为1,655±332ng/ml，显示了73.9％的生物利用度和15天的终末血浆半衰期。
阿福拉纳结构式较为复杂,化学名为:4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，具有如下化学结构式：
目前已有一些专利文献报道了阿福拉纳的合成。专利WO2009126668的合成路线起始于4-乙酰基-1-萘甲酸和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的缩合反应制备得到4-乙酰基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；然后4-乙酰基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺和1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮在碱作用下发生缩合反应制备得到(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；最后(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺和硫酸羟胺反应制备得到阿福拉纳。相关合成路线如下：
中国专利CN101765592报道了阿福拉纳的另外一条合成路线。该合成路线涉及酯化合物和盐酸羟胺反应制备得到4-((羟亚胺基)甲基)-1-萘甲酸酯；然后4-((羟亚胺基)甲基)-1-萘甲酸酯在NCS和碱作用下生产N氧化合物中间体，该中间体进一步和1-氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3三氟丙-1-烯-2-基)苯发生1,3-偶极环加成反应制备得到4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑基-3-基)-1-萘甲酸酯；最后，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑基-3-基)-1-萘甲酸酯和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现阿福拉纳的制备。专利CN109879826也采用类似的合成路线，只是调换原料的添加顺序。专利CN101765592相关合成路线如下：
专利CN112457267报道了另外一条制备阿福拉纳的合成路线，该路线的关键在于硝基甲烷中间体和1-氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯化合物发生偶极环加成反应。起始物料硝基甲烷化合物通过溴苯衍生物和硝基甲烷在钯催化剂和配体作用下通过偶联反应制备得到。该路线虽然合成路线较短，但是存在如下缺陷：涉及使用工业上易于爆炸的硝基甲烷作为反应试剂；涉及到使用比较昂贵的金属钯催化剂和配体；各步骤的收率较低。相关合成路线如下：
综合目前阿福拉纳的制备方法，我们发现报道的方法都涉及关环制备4,5-二氢异恶唑中间体步骤，且目前的关环前体都含有多个活泼的基团，诸如酯基、酰氨基、羧基等，且有的合成路线涉及到使用涉及使用工业上易于爆炸的反应试剂和使用比较昂贵的金属钯催化剂和配体，这些活泼的基团非常易于参与反应，从而导致整个合成工艺产生杂质，为后续的产品纯化和产业化生产带来瓶颈。因此，开发新的阿福拉纳的制备方法对于阿福拉纳的产业化以及降低产业化成本、提高该产品的市场竞争力都非常重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一条制备阿福拉纳的方法。
研究发现，1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-1-萘甲腈在溶剂和碱作用下可以实现4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈的制备；4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈进一步在溶剂和脱水试剂的作用下制备得到α,β-不饱和酮化合物---(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-1-萘甲腈；(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-1-萘甲腈和盐酸羟胺反应制备得到4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈；最后，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现阿福拉纳的制备。该方法由于腈基相对比酯基、酰氨基、羧基而言不含有活泼的氢和属于比较惰性的基团，因而反应过程中副反应少。相关反应路线如下：
步骤1所使用的溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、THF、2-MeTHF以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
步骤1所使用的碱包括DABCO、三乙胺、DIPEA、DBU、DMAP、N-甲基吗啉、吡啶。
步骤2所使用的溶剂包括乙腈、甲苯、二甲苯、THF、2-MeTHF、1,4-二氧六环以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
步骤2所使用的试剂包括Ac2O、SOCl2以及催化量的DMAP。
步骤3所使用的溶剂包括THF、2-MeTHF、1,4-二氧六环、乙腈以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
步骤4所使用的试剂为Zn(OTf)2/盐酸羟胺。
步骤4所使用的溶剂包括DMSO、1，4-二氧六环、H2O、二甲苯、THF、2-MeTHF以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
本发明的阿福拉纳制备方法，由于最后步骤才将相对惰性的腈基基团和和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现阿福拉纳的制备，因此整个合成过程中副反应少，适合产业化放大生产。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈的制备
氮气保护下，四口瓶中依次加入4-乙酰基-1-萘甲腈(65g,333.0mmol)、1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(110.5g,399.6mmol)、DMAP(66.6g,545.1mmol)和二甲苯(450mL)。加入完毕后体系室温搅拌至体系溶清。然后，反应体系缓慢加热至110℃反应至TLC跟踪反应至4-乙酰基-1-萘甲腈基本反应完全。体系自然降温至25-30℃，然后保温搅拌2.5小时；体系加入H2O(450mL),体系使用2M盐酸调节pH值至中性，分出有机相，水相甲苯(300mL)萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液高真空减压浓缩至干后加入甲苯(300mL)；体系升温至溶清，然后体系进一步缓慢降温至-5℃，保温搅拌过夜；抽滤，滤饼使用提前冷却的甲苯(55mL)洗涤得固体，所得固体40℃鼓风干燥至恒重，得4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈(类白色固体,128.2g,81.6％)。
实施例二:(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-1-萘甲腈的制备
氮气保护下三口瓶中依次加入4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-1-萘甲腈(85.0g,180.2mmol)、DMAP(1.8g,14.7mmol)、醋酐(28.8g,282.1mmol)和甲苯(250mL)。加入完毕后体系室温搅拌15分钟，然后体系缓慢加热至80℃反应6.5小时。体系降温至50℃左右，维持温度下缓慢加入稀碳酸氢钠的水溶液(有气体放出)调节pH值至中性。然后体系在50℃分层，收集有机相，有机相降温至室温，过硅胶Pad,所得有机相高真空减压脱除溶剂得(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-1-萘甲腈(79.2g)，该产品不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例三:4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈的制备
氮气保护下，反应瓶中依次加入氢氧化钠(20.0g,500mmol)、H2O(250mL)、盐酸羟胺(34.8g,500.8mmol)、THF(180mL),加入完毕后体系搅拌20分钟，体系降温至5℃；然后向反应体系滴加(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈(79.2g,实施例二的产品)的THF(250mL)的溶液，滴加完毕后体系缓慢升温至室温搅拌反应6小时。然后体系高真空减压脱除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL),充分搅拌后静置分层，水相乙酸乙酯萃取1次(200mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(300mL),体系加热溶清后缓慢滴加正庚烷(600mL),滴加完毕后体系缓慢自然降温至0℃，0℃搅拌析晶2小时，布氏漏斗过滤，滤饼用提前冷却的正庚烷(80mL)淋洗，所得固体50℃鼓风干燥箱干燥烘干8.0h得4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈(淡黄色固体，65.5g,77.5％(两步合并收率))。
实施例四:阿福拉纳的制备
耐压反应瓶中依次加入盐酸羟胺(525mg,7.56mmol)、Zn(OTf)2(2.73g,7.51mmol)、4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-1-萘甲腈(35.0g,74.66mmol)、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(14.1g,90.32mmol)、H2O(2.5g)和二甲苯(60mL),反应体系密封加热至110℃左右反应8小时。体系自然降温，高真空脱除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(300mL)溶解，过滤，滤液减压去除溶剂。残余物加入乙酸乙酯/庚烷(75mL/225mL)重结晶，得阿福拉纳(淡黄色固体，38.04g,81.4％)。