一步法加氢合成扑热息痛的方法
阅读说明：本技术 一步法加氢合成扑热息痛的方法 (Method for synthesizing paracetamol by one-step hydrogenation ) 是由 黄军 张方荣 竺少铭 于 2021-07-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种一步法加氢对硝基苯酚制备扑热息痛的方法,用加氢金属催化剂,在高压釜中加入对硝基苯酚和乙酸酯,充入氢气,在特定的反应温度下催化加氢酰胺化,反应得到产物扑热息痛。该催化反应工艺简单高效,并且产品易于分离,催化剂易于回收再用。扑热息痛收率可达90％以上,溶剂蒸馏分离可以直接得到扑热息痛粗品,产品可以经过一次重结晶得到高纯度产品。该一步法制备扑热息痛工艺,具有很好的工业应用前景。(The invention relates to a method for preparing paracetamol by one-step hydrogenation of p-nitrophenol. The catalytic reaction process is simple and efficient, the product is easy to separate, and the catalyst is easy to recycle. The yield of the paracetamol can reach more than 90 percent, the solvent can be distilled and separated to directly obtain a crude paracetamol product, and the product can be recrystallized once to obtain a high-purity product. The one-step method for preparing paracetamol has good industrial application prospect.)
技术领域
本发明涉及一种合成扑热息痛，尤其涉及一种一步法加氢合成扑热息痛的方法。
背景技术
扑热息痛(对乙酰氨基苯酚,APAP)是一种常用的解热镇痛剂。目前，广泛使用的生产工艺是先通过加氢对硝基苯酚制得对氨基苯酚(PAP)，再进一步乙酰化得到APAP。该工艺中对氨基苯酚酰化时应用乙酰氯或者乙酸酐，需要释放出盐酸或者乙酸，而且会有氨基和酚羟基同时被酰化，需要有酚羟基上乙酰基脱出。而且，过程中需要有较多的分离步骤，导致总体收率不高。李洪娟等人于2017 年，以Pt/α-Al2O3为加氢催化剂，将硝基苯作为原料加入到乙酸和乙酸锌的混合溶液中一锅法得到APAP(化学反应工程与工艺,2017,33(3):249-254,283)，该方法实现了APAP的一锅合成，但是对APAP的收率较低。同时，乙酸的加入，对于反应容器要求高，对催化剂的稳定性也会造成影响。该一步法还有产品分离步骤多的问题。传统两步法生产扑热息痛工艺如下：
近年来选择性酰胺化反应取得了较大的研究进展。张瑞等人通过使用叔丁醇钠作为碱，在无溶剂和过渡金属的条件下直接将胺与未活化的酯直接酰胺化(Green Chem.,2021,23,3972-3982)。但是由于高纯度的PAP难以获得，从而导致APAP 杂质多，难以提纯。陈兴泉等人于2005年，用HF催化苯酚和醋酐的乙酰化得到 4-羟基苯乙酮，与羟胺硫酸盐进行肟化得到对羟基乙酰苯酮肟，最后在SOCl2催化下于乙酸乙酯溶剂中进行重排得到APAP(应用化工,2005,34(11):719-720)。其合成工艺得到的APAP收率高，纯度高，缺点合成过程中需要使用大量的酸和碱，存在一定的安全隐患，并且工艺步骤复杂。而以硝基苯或硝基苯酚为原料，将还原和酰胺化合并在同一个反应器中则能避免PAP纯度不够以及操作繁琐的问题。
Chi Wai Cheung等人于2017年，使用氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物 Ni(glyme)Cl作为催化剂，1,10-菲咯啉作为配体，Zn作为还原剂，三甲基氯硅烷作为添加剂将硝基芳烃与未活化酯直接酰胺化，以94％的收率得到了对应的酰胺产物(Nat Commun 8,14878(2017))。但会产生副产物甲硅烷基醚，氯化锌和硅氧化物，生产成本高。后续使用锰金属作为还原剂和促进剂，使用硝基芳烃作为氮源的叔酰胺转酰胺(J.Am.Chem.Soc.2018,140,22,6789–6792)，以及将酯与硝基芳烃进行直接酰胺化(Org.Chem.Front.,2019,6,756-761)，避免了使用额外的催化剂或配体，但合成过程中使用的有机溶剂不利于绿色环保。Michael Fairley等人使用氨基化锂作为金属前体通过酯酰胺化或酰胺转酰胺化获得各种相关合成的羧酰胺(Chem.Sci.,2020,11,6500-6509)，具有良好的收率。但其锂试剂溶于反应体系中，不利于回收。
因此使用易于回收的催化剂，并且开发出一步合成，安全环保的工艺方法，有良好的工业前景。应用乙酸酯(比如乙酸乙酯)作为乙酰化剂一步法合成扑热息痛，在特定条件下可以得到较好的乙酰化收率，而且酰化反应只释放出乙醇利于和乙酸乙酯一起除去。同时乙酸乙酯可以直接作为溶剂，比较方便除去，利于产品提纯。由于酰胺基团比较稳定，酚的酰化可以原位被取代得到酰胺。一般来讲，从稳定性来看乙酰胺基团>乙酸乙酯>乙酰苯酚，所以该一步法合成扑热息痛可以获得较高的选择性。
发明内容
本发明提供是为了改进现有技术的不足而提供了一种一步法加氢合成扑热息痛的工艺方法。通过控制反应条件催化对硝基苯酚制备扑热息痛。无需分离PAP直接进行酰胺化反应，实现一步合成APAP，催化效果好，易于回收重复使用，且在反应过程中，能够全部反应生成产物扑热息痛，有很好的工业应用前景。
本发明的技术方案为：一步法加氢合成扑热息痛的方法，其特征在于用加氢金属催化剂，在高压釜中加入对硝基苯酚和乙酸酯，充入氢气，在特定的反应温度下催化加氢酰胺化，反应得到产物扑热息痛。停止加热后冷却至室温，检测对硝基苯酚的转化率和APAP的选择性。本发明的基本反应为：
优选所述的加氢金属催化剂为Ni/C、Pd/C,、Pt/C、Ir/C、Raney Ni或PtNi/C 等；Pd/C,Pt/C,Ir/C,Raney Ni等为市售的金属催化剂；其中Ni/C、Pd/C、Pt/C、 Ir/C或PtNi/C催化剂中金属负载量为载体质量的5％-55％；Ni/C和PtNi/C催化剂也可参照文献(ACSCatal.2021,11,8197-8210)的基础上制备得到，具体制备方法如下：
含Ni 50％的Ni/C催化剂是将24.8g乙酸镍溶于500ml乙二醇溶液中，加入 5.8g活性碳，升温至165℃，在剧烈搅拌下缓慢滴加含有21.3g碳酸钠的800ml 水溶液，滴完维持165℃老化1h，过滤，洗涤，干燥后得到的。
含Pt 5％,Ni 50％的PtNi/C催化剂是将1.04g氯铂酸和16.5g乙酸镍溶于乙二醇溶液中，加入3.5g活性碳，升温至165℃，在剧烈搅拌下缓慢滴加含有14.1 g碳酸钠的500ml水溶液，滴完维持165℃老化1h，过滤，洗涤，干燥后得到。
优选所述的乙酸酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯。
优选加氢金属催化剂的用量为对硝基苯酚质量的1.0％-35.0％；对硝基苯酚的质量为乙酸酯质量的1％-50％。
优选充入氢气的量为5-20个大气压；反应温度为120-180℃，反应时间为 2-10h。
有益效果：
本发明提供的催化剂所用的制备方法简单，通过控制反应条件催化对硝基苯酚制备扑热息痛。通过对硝基苯酚的一步加氢酰胺化合成APAP，工艺简单高效。该催化剂对于催化对硝基苯酚具有高活性且对于扑热息痛具有99％以上的选择性，易于回收再利用，非常适合工业化生产。产物扑热息痛易于分离提纯。溶剂蒸馏即可得到扑热息痛粗产品，可经过一步重结晶即可获得高纯度产品。
具体实施方式
实施例1：
含Ni 50％的Ni/C催化剂是将24.8g乙酸镍溶于500ml乙二醇溶液中，加入 5.8g活性碳，升温至165℃，在剧烈搅拌下缓慢滴加含有21.3g碳酸钠的800ml 水溶液，滴完维持165℃老化1h，过滤，洗涤，干燥后得到的，下文简称Ni/C-0.5。
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率97％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(93％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况见表1。
实施例2：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，0.39g市售含Pt 5％的Pt/C催化剂以及34.7g乙酸甲酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率(对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率85％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(79％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例3：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，0.38g市售含Ir 5％的Ir/C催化剂以及46.3g乙酸丙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率(对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率84％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(75％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例4：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，0.213g市售含Pd 5％的Pd/C 催化剂以及69.5g乙酸丁酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率(对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率86％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(80％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例5：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，1.173g Raney Ni催化剂以及139 g乙酸异丙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率(对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率88％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(83％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例6：
含Pt 5％,Ni 50％的PtNi/C催化剂是将1.04g氯铂酸和16.5g乙酸镍溶于乙二醇溶液中，加入3.5g活性碳，升温至165℃，在剧烈搅拌下缓慢滴加含有14.1 g碳酸钠的500ml水溶液，滴完维持165℃老化1h，过滤，洗涤，干燥后得到。
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，0.39g PtNi/C催化剂以及1390g 乙酸叔丁酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率(对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率92％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(86％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例7：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入120℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为93％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品 (粗产品收率76％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(71％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例8：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入150℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率87％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(83％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例9：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入180℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率96％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(91％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例10：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入5个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应 5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率(对硝基苯酚转化率为96％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率81％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(74％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例11：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入20个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率94％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(91％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例12：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应2h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为91％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品 (粗产品收率75％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(70％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例13：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，2.35gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应10h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率97％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(90％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
实施例14：
在高压反应釜中，加入13.9g对硝基苯酚，4.70gNi/C-0.5催化剂以及270g 乙酸乙酯。拧紧高压釜，并充入10个大气压的氢气.放入160℃的加热釜套中反应5h，待反应结束后，取出反应釜降温至室温，取样，用液相色谱检测转化率 (对硝基苯酚转化率为100％)。滤掉反应液中催化剂，减压蒸干溶剂得到粗产品(粗产品收率93％)。将粗产品加热溶于水中，在室温下冷却结晶，过滤，干燥，得到产物并计算其收率(89％)。将过滤的催化剂用乙腈洗涤，干燥5次后重复使用，催化剂回收使用情况保持稳定。
将实施例1中催化剂过滤并用乙腈洗涤，干燥后重复使用。工艺流程与实施例1一致，催化剂回收使用情况如下表：
表1
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