阅读说明：本技术 一种直接合成n3f甲基羰基酰胺及其衍生物的方法 (Method for directly synthesizing N3F methylcarbonylamide and derivatives thereof ) 是由 付远 张友亮 谌昀 于 2020-05-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种获得酰胺的N3F甲基类似物和相关的羰基化合物直接的合成方法。该合成方案的可行是依赖于首先通过操作简单的制备稳定的氨基甲酰氟化物构建块,这些构建块可以很容易地多样化为相应的F3C-N酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯和尿素。这种方法可以容纳丰富的官能化,并且使得立体化学成为可能,本发明提供了许多高度官能化的化合物的直接合成方案,包括广泛使用的药物、抗生素、激素和聚合物单元的类似物。(The invention discloses a direct synthesis method for obtaining N3F methyl analogue of amide and related carbonyl compounds. The feasibility of this synthetic scheme relies on first preparing stable carbamoyl fluoride building blocks by simple manipulation, which can be easily diversified into the corresponding F3C-N amides, carbamates, thiocarbamates and ureas. This approach can accommodate abundant functionalization and enables stereochemistry, and the present invention provides a direct synthetic scheme for many highly functionalized compounds, including widely used drugs, antibiotics, hormones, and analogues of polymer units.)

一种直接合成N3F甲基羰基酰胺及其衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种通用简便的方法合成N3F甲基羰基酰胺及其衍生化合物。

背景技术

酰胺单位存在于许多药物复合物中，例如阿托伐他汀(立普妥)和来地巴韦(哈沃尼)，这是迄今为止世界上最畅销的药物之一(图1)。与酰胺密切相关的化合物家族--如氨基甲酸酯和脲类--也有类似的影响，可用作杀虫剂、聚合物(泡沫、弹性体、聚氨酯)、防腐剂、化妆品和制药(例如，作为化疗和抗艾滋病药物)。

尽管N-甲基化和氟化都有很好的使能效应，但到目前为止，N3F甲基酰胺基序基本上还没有被探索。最常见的生成酰胺键的策略包括将伯胺或仲胺与合适的羰基亲电体连接。然而，这种方法不太可能提供获得F3C-N酰胺的一般途径，这不仅是因为次级三氟甲基胺,即H-N(R)(CF3)很难合成，还因为非芳香族实例合成可能具有较差的稳定性，这是由于在氮孤对的协助下消除了氟(和整个HF)。

发明内容

本发明提出了一种直接获得N3F甲基酰胺，氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯和尿素

等化合物的立体化学构筑方法，这种方法可以容忍丰富的官能化，并且通过本发明成功的合成了许多高度官能化的化合物的例子-包括广泛使用的药物、抗生素、激素和聚合物单元的类似物。

附图说明

图1 合成的酰胺和相关化合物的代表性实例。a、选择的含有酰胺或氨基甲酸酯基的药物化合物。b，含有酰胺或氨基甲酸酯基的代表性材料。c，我们从稳定的前体中获取F3C-N羰基家族的方法。

图2 N3F甲基氨基甲酰基构筑块的合成机理及典型的构筑快。

图3已经成功合成的构筑快实例；上标a表示用核磁共振¹H谱对其进行了定量分析。上标b的反应条件在50°C进行，OTF，三氟甲烷磺酸盐。

图4由三氟甲基氨基甲酰胺合成N3F甲基酰胺及其衍生化原理；酰胺是通过R-N(CF3)COF(1.0当量)反应获得的，与RMgX(1.2等效当量)，室温下在甲苯中放置10分钟。

图5衍生物F3C-N基序稳定性对比。

图6 典型的F3C-N基序衍生物。

图7 典型F3C-N基序衍生物两步反应过程，衍生化反应条件：(i)Pd(OAc)2(10mol%)/BINAP(15mol%)，Cs2CO3，甲苯，110°C，3h；（ii）步骤1：三氟乙酸，二氯甲烷，RT，2h；步骤2：HBTU，DIPEA，氨基酸，RT，16h，BINAP，2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(, 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl)；DIPEA，二异丙基乙胺，HBTU，3-[bis(dimethylamino)methyliumyl]-3H-benzotriazol-1-oxidehexafluorophosphate；d.r.，非对映异构体比；ee.对映体过量。

图8附加F3C-N衍生物的合成；尿素是由R-N(CF3)COF(1.0当量)、NUH和催化DMAP(0.1当量)制备的。在RT的二氯甲烷中。

图9氨基甲酸酯的制备类似于尿素。

图10用R-N(CF3)COF(1.0当量)、NaNu(1.2当量)制备了C、N硫代和硒代氨基甲酸酯。反应条件在四氢呋喃(THF)中。其中上标a表示用核磁共振氢谱对其进行了定量分析。上标b表示反应以tBuOK为碱基；同时计算了青霉素G的logP(其中P为分配系数)：3.46(F3C-N)，2.49(N-Me)，1.40(N-H)。

具体实施方式

N-甲基化一种有效的方法将仲胺(R2N-H)转化为相应的叔三氟甲基胺(R2F3C-N)。然而，这种方法只适用于亲核的仲胺，并且没有触及酰胺中的缺电子N-H位，因此，最新开发的一种有效的方法来将仲胺(R2N-H)转化为相应的叔三氟甲胺(R2F3C-N)。考虑到酰胺的稳定性，任何直接的化学改性都可能需要相对苛刻的反应条件，所以适用性有限。事实上，酰胺的N-甲基化目前已经带来了合成方面的挑战,例如关键立体中心的消旋。因此，本发明采用的间接合成F3C-N羰基基序是一种更有前途的方法。

之前只制备了几个低官能度的F3C-N酰胺；产率适中，反应需要有毒的或高度亲电的试剂，或者涉及难以制备的中间体。这些方法与额外的反应性官能团或立体中心不兼容，也不提供获得更广泛的F3C-N羰基家族的途径。我们设想，采用构筑快（前体）的方法是最有可能性的。因此，本发明集中在开发一种简单的方法来获得强健的前体，然后对其进行可能的修饰以生产出各种F3C-N羰基化合物。

本发明始于发现对异硫氰酸酯进行氟化银处理会导致它们的正式脱硫。我们建议在该过程中不生成二氟甲基亚胺 (图2)，并且使用额外的氟化银可能会使亲核衍生物的生成，然后可能被合适的羰基亲电试剂捕获，从而在一个简单的步骤中生成一个三氟甲基化的羰基基序。考虑到安全性和实用性，我们采用固体试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)作为羰基源，发现用氟化银可以很容易地将其转化为羰基二氟化物。因此，我们采用一锅法程序-从容易获得的异硫氰酸酯(R-NC)开始，加上过量的氟化银和固体试BTC可以直接合成N3F甲基氨基甲酰氟化物，然后可能作为进一步衍生化的基础。

当联苯异硫氰酸酯与固体试剂BTC和氟化银在乙腈中室温反应16h时，以98%的收率得到相应的N3F甲基氨基甲酰氟1(图2)。值得注意的是，（1）被证明对水分和氧气稳定，可以性质稳定的储存。以前的合成路线只允许形成低官能度的类似物，产率适中，并使用有毒的试剂，如汞盐和氟光气。在转化效率的鼓舞下，我们测试了分子复杂性和功能性更高的N3F甲基氨基甲酰氟化物是否也可以获得。结果这种转变被证明是非常普遍的(图2)，并且可以容忍大量的官能团，如叔胺(32)、酰胺(31)、腈(6)、酯(15)、砜(20)、硫醚(19)、卤素(2、11、13和18)、硝基(7)和重氮基(25)。游离醇、酸或伯胺需要保护基团。光学纯的受保护氨基酸也可以在保留立体化学的情况下转化(26-30)。底物在室温(或稍高温度)下进行有效的转化，用乙醚沉淀盐副产物后，产物很容易通过Celite过滤提纯。

有了这些构筑块（前体）在手，我们下一步着手开发他们转化为更广泛的羰基系列化合物的方法。在室温下，通过直接加入格氏试剂，我们可以很容易地从这些氨基甲酰氟化物前体中获得N3F甲基酰胺(图3)。在我们测试的溶剂(二氯甲烷、二乙醚、甲苯和四氢呋喃)中，甲苯被证明是最有效的。即使在空间要求很高的邻位取代基(例如45)存在的情况下，烷基、芳香取代基和杂环取代基也能在10分钟内有效地引入。氨基甲酰氟化物的反应性足够高，足以胜过金属-卤素交换，从而能够合成卤代酰胺（39）、（43）和（45），这可以作为进一步衍生化的有价值的平台。我们还合成了激素褪黑激素的N3F甲基类似物(37)，止痛药扑热息痛(36)，以及主要的大分子结构单元，包括双(N3F甲基)酰胺（47）和（49）分别是尼龙(6，6)和凯夫拉的F3C-N类似物的构建块，以及（48），它是微孔有机聚合物前体的类似物。此外，氨基酸衍生的氨基甲酰氟化物也可以转化为相应的酰胺，前提是它们有叔丁酯基团保护。值得注意的是，立体化学被保留，导致酰胺（50-59）和（62）以高产率和优异的对映体选择性(96-99%的对映体过量)。

这些化合物的广泛应用既取决于CF3取代基诱导的性质，也取决于该类化合物的整体稳定性。在我们制备的化合物中，我们既没有观察到氨甲酰氟化物的分解，也没有观察到最终目标化合物的分解。为了评价F3C-N酰胺的稳定性，我们将酰胺（35）置于室温下的盐酸溶液(PH1)或NaOH溶液(PH14)中6h(在乙腈/水中)。我们观察到在酸中基本上没有分解，在碱中只有少量的分解，而相应的N-Me酰胺在碱中表现出更多的分解，而N-H类似物在碱中表现出大量的分解。（46）和尼龙衍生物（47）的类比酸碱试验未见分解。这表明N3F甲基酰胺是相当坚固的，并且它们似乎比它们的N-H酰胺对应物更稳定。

与观察到的稳定性一致，我们发现后续的各种合成转化也是可能的：钯催化（59）的胺基化氨基酸进行得很顺利，并在110℃下耐受长时间的加热。用酰胺（62）至20%的三氟乙酸在二氯甲烷中裂解，然后在典型条件下进行肽偶联，我们以极高的产率获得了相应的肽（63）和（64）。这样，虽然仅由自然产生的α-氨基酸的F3C-N类似物组成的肽还不能获得，但是用这种方法可以容易地制备含有F3C-N部分的肽。

我们用~1H核磁共振(NMR)谱研究了化合物（35）相对于N-Me类似物的构象性质。虽然在≤5°C下N-Me衍生物的光谱中可以看到旋转异构体的证据，但相应的N-CF_3酰胺(35)的光谱显示在低于−45°C的温度下存在旋转异构体；这表明F3C-N酰胺系列中的旋转限制较少。这些观察结果与观察到的这些化合物的红外羰基伸展频率以及我们对键长的计算是一致的，这表明F3C-N酰胺中的C-N键最长。我们对抗生素青霉素G的F3C-N类似物(图4中)的计算研究表明，与相应的N-Me或N-H基序的类似构象更受青睐，并预测F3C-N类似物的分配系数和pKa值更高。

接下来我们探讨了合成N–CF3羰基杂原子基序的可行性。氨甲酰氟化物对较弱的亲核试剂没有反应，除非添加了催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）和碱；这使得它们能够转化为相应的氨基甲酸酯或脲（图4）。使用更强的亲核剂，如醇盐、硫氰酸盐或硒酸盐，可在室温下高效转化，无需添加剂。因此，可以以快速且操作简单的方式生成由30多个具有丰富功能的N3F甲基氨基甲酸盐、-脲、-硫代氨基甲酸盐和-硒氨基甲酸盐示例组成的多样库（图4）。值得注意的例子是氧丁普鲁卡因（70）（麻醉剂）、阿斯巴甜（65）和青霉素衍生物（67）的N–CF3类似物，以及广泛使用的保护基团叔丁氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）和芴甲氧基羰基（Fmoc）（80、84、86和87）的类似物，药物化合物美西律（82）（用于治疗心脏病），碳水化合物（81），雌激素（85）的类似物，重氮衍生物（89），是非线性光学材料分散橙3的类似物。

与我们对N–CF3酰胺的研究结果一致，手性氨甲酰氟化物的反应是在立体化学保留的情况下进行的：尽管使用了DMAP和15小时的反应时间，氨基甲酸酯（87）的合成仍然没有导致可检测到的外消旋化，在外消旋度小于5%的条件下合成了光学纯脲（66）和（77）。

综上所述，我们描述了一种操作简单、安全、健壮和通用的方法来获得N3F甲基羰基家族。F3C-N羰基基序的性质和稳定性为其能够在不同学科中发挥作用奠定了基础，从抗病(药物)和抗药性(抗生素、除草剂)到创造新材料(聚合物、涂层)和操纵生物过程。