阅读说明：本技术 一种使用金属配合物催化伯胺生成酰胺的方法 (Method for generating amide by catalyzing primary amine with metal complex ) 是由 李瑞祥 聂旭凤 付海燕 陈华 于 2020-09-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种使用金属配合物催化伯胺生成酰胺的方法,在氮气保护下向反应管中加入金属前体、配体、碱、有机溶剂和伯胺mol比为1:1:200:200:100,在60-120℃,优选80℃条件下搅拌反应,气相色谱监测原料完全消失后,停止反应收集反应液,对所述反应液进行离心、取上清液,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤后在减压下蒸去有机溶剂得到滤液,对所述滤液进行柱层析纯化,得目标产物酰胺。本发明催化剂活性好,反应结束后,催化体系单一,产物选择性好,后续处理简单,体系普适性好,对多种芳基、烷基和杂芳基取代的伯胺都有较好的催化效果。(The invention discloses a method for catalyzing primary amine to generate amide by using a metal complex, which comprises the steps of adding a metal precursor, a ligand, alkali, an organic solvent and primary amine into a reaction tube under the protection of nitrogen, stirring and reacting at 60-120 ℃, preferably 80 ℃, stopping the reaction and collecting reaction liquid after the raw materials are monitored by gas chromatography to completely disappear, centrifuging the reaction liquid, taking supernate, extracting with dichloromethane, combining organic phases, drying with anhydrous magnesium sulfate, filtering, evaporating the organic solvent under reduced pressure to obtain filtrate, and purifying the filtrate by column chromatography to obtain the target product amide. The catalyst has the advantages of good activity, single catalytic system after the reaction is finished, good product selectivity, simple subsequent treatment and good system universality, and has better catalytic effect on various aryl, alkyl and heteroaryl substituted primary amines.)

一种使用金属配合物催化伯胺生成酰胺的方法

技术领域

本发明涉及化学反应合成领域，具体地说，是涉及一种使用金属配合物催化伯胺生成酰胺的方法。

背景技术

氰基存在于许多具有生物活性的天然产物，药物，和功能材料中。作为有机合成的重要中间体，经过简单的处理，酰胺就可以很容易地转变成各种精细和有用的复杂分子。制备酰胺类化合物的方法已有报道，比如桑德迈耶反应、罗森蒙德-冯布劳恩反应、醇类等化合物转换、伯胺氧化脱水等。然而，上述方法通常在比较苛刻的高温条件下进行，需要添加高毒性的金属氰化物、金属催化剂、强氧化剂等，并且总是会产生化学计量的副产品，对环境影响大，原子经济性差。相比之下，金属催化伯胺的无受体脱氢是最清洁的方法，因为在反应中，伯胺脱掉两分子氢气，而唯一的副产物氢气是一种清洁、高效的燃料。因此由伯胺无受体脱氢制备酰胺是一种原子经济、环境友好的方法，满足了绿色化学和可持续化学的要求。

另一方面，由于胺具有较强的亲核性，并且含氨基的化合物较难发生β-H消除，因此胺无受体脱氢生成酰胺是一个非常具有挑战性的问题。到目前为止，只有少数成功的例子被报道。然而，这些已经报道的体系中仍然存在反应效率低、底物范围有限、选择性中等和TON低等缺点。因此，开发一种更高效、更稳定的催化伯胺脱氢成酰胺的体系仍然是迫切需要。因此，急需设计一种使用金属配合物催化伯胺生成酰胺的方法来解决此类问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、原子经济性好、绿色环保的催化伯胺无受体脱氢制备酰胺的方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明包括以下步骤：

A、在氮气保护下向反应试管中加入金属前体、配体、碱、有机溶剂和伯胺按mol比为1:1:200:200:100，在60-120℃，优选80℃条件下搅拌反应。气相色谱监测原料完全消失后，停止反应收集反应液；

B对所述反应液进行离心、取上清液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸去有机溶剂得到滤液；

C、对所述滤液进行柱层析纯化，得目标产物酰胺。

进一步地，配体为含有双CNP结构的配体，两个所述CNP结构通过R₁键连接。

或者

其中，R₁＝烷基、芳基、杂环、稠环、桥环中的一种；R₂、R₃、R₄＝氢、烷基、芳基、杂环、稠环、桥环中的一种或多种；R₅＝甲氧基、各种结构的烷基等供电基以及三氟甲基、羧基、磺酸基、硝基等吸电基中的一种；X＝氟、氯、溴、碘、四氟硼酸根离子、四苯基硼酸根离子或六氟磷酸根离子中的一种；n＝1-8。

进一步地，金属前体可为RuCl₃、RuH₂(CO)(PPh₃)₃、RuCl₂(PPh₃)₃、RuHCl(PPh₃)₃、RuHCl(CO)(PPh₃)₃、[Ru(C₆H₆)Cl₂]₂、[Ru(p-cymene)Cl₂]₂、RuCl₂(DMSO)₄、Ru₃(CO)₁₂、Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Pd₂(dba)₃中的一种。

进一步地，所述碱可为DBU、醋酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠等其中一种。

进一步地，所述溶剂可为DMSO、DMF、DCE、THF、甲苯、邻二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环等其中一种。

进一步地，所述底物为无取代或被取代基取代的如下基团：芳基、烷基、杂环芳基。芳基底物包括苯环上邻、间、对位被甲基、甲氧基、叔丁基、氨基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基取代；烷基底物包括长链或短链烷基的取代；杂环底物包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基取代。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明催化剂活性好。这些配合物在低至0.5mol％的使用量时，仍然有100％的转化率。

(2)反应结束后，催化体系单一，产物选择性好，后处理简单。

(3)体系普适性好，对多种芳基、烷基和杂芳基取代的伯胺都有较好的催化效果。对仲胺也有较好的脱氢酰胺化性能。

(4)如果底物中含有能被氢气还原的基团，则可以实现脱氢和还原一步完成。

(5)对于含有两个-CH₂NH₂取代的底物，如果两个-CH₂NH₂处于芳环上，反应结束后，其中一个-CH₂NH₂脱氢生成氰基(-CN)，另一个-CH₂NH₂转变为酰胺基(-CONH₂)。如果两个-CH₂NH₂处于烷基上，则得到同时含有两个氰基(-CN)的产物。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。

A、在氮气保护下向反应试管中加入金属前体、配体、碱、有机溶剂和伯胺按mol比为1:1:200:200:100，在60-120℃，优选80℃条件下搅拌反应。气相色谱监测原料完全消失后，停止反应收集反应液；

B对所述反应液进行离心、取上清液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下蒸去有机溶剂得到滤液；

C、对所述滤液进行柱层析纯化，得目标产物酰胺。

通过以下实施案例对本发明进行具体描述。必须指出的是本实施案例只是对本发明作进一步的说明，但不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员可以根据本发明内容作出一些非本质的改进和调整。

实施例1：苯甲酰胺的制备：

配体采用向反应试管中加入Ru配合物[Ru(C₆H₆)Cl₂]₂(0.005mmol,1eq)、R₁为烷基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、氢氧化钾(2mmol，2eq)DMSO(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在80℃条件下搅拌反应36h。GC监测原料完全消失，停止反应。离心、取上清液加入5ml水，用二氯甲烷(5ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，柱层析纯化，得无色固体苯甲酰胺，产率99.8％。

产物检测数据如下：benzamide(1).¹H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)7.99(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.38(s,1H)；¹³C NMR(DMSO,100MHz):δ(ppm)168.0,134.3,131.2,128.2,127.5cm^-1；

实施例2：苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(0.005mmol,1eq)、R₁芳基并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢以及R₄苯基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、氢氧化钾(2mmol，2eq)甲苯(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在60℃条件下搅拌反应48h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率69.8％。

实施例3：苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物RuHCl(CO)(PPh₃)₃(0.01mmol,1eq)、R₁和R₄芳基并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢的双-CNP(0.005mmol,1eq)、氢氧化钾(2mmol，2eq)二甲苯(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在100℃条件下搅拌反应36h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率99.1％。

实施例4：苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物RuH₂(CO)(PPh₃)₃(0.01mmol,1eq)、R₁为杂环并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为乙基基以及R₄为带吸电子的芳基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、碳酸钾(2mmol，2eq)DMF(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在120℃条件下搅拌反应24h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率98.5％。

实施例5：苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物RuHCl(PPh₃)₃(0.01mmol,1eq)、R₁为稠环并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢R₄为带供电基芳基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、碳酸钾(2mmol，2eq)DMA(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在100℃条件下搅拌反应36h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率99.3％。

实施例6：苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物RuCl₂(PPh₃)₃(0.01mmol,1eq)、R₁为烷基并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢以及R₄为苯基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、醋酸钾(2mmol，2eq)、DMSO(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在80℃条件下搅拌反应36h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率95.7％。

实施例7：苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物RuCl₃(0.01mmol,1eq)、R₁为稠环并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢以及R₄苯基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、碳酸钾(2mmol，2eq)DMSO(2mL)、和苄胺(1mmol)。反应体系在80℃条件下搅拌反应36h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率91.4％。

实施例8：苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物Ru₃(CO)₁₂(0.0033mmol,1eq)、R₁为烷基并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢以及R₄苯基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、叔丁醇钾(2mmol，2eq)1,4-二氧六环(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在80℃条件下搅拌反应36h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率97.5％。

实施例9：苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1的反应，向反应试管中加入Ru配合物Pd(dba)(0.0033mmol,1eq)、R₁为烷基并且其它基团(R₂、R₃、R₅)为氢以及R₄苯基的双-CNP(0.005mmol,1eq)、叔丁醇钾(2mmol，2eq)1,4-二氧六环(2mL)和苄胺(1mmol)。反应体系在80℃条件下搅拌反应36h，按前述的方法分离产物，得苯甲酰胺产率91.8％。

实施例10：化合物4-甲基苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取4-甲基苄胺为底物，得到白色固体，产率99.8％。

实施例11：化合物4-甲氧基苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1中方法制备。

选取4-甲氧基苄胺为底物，得到白色固体，产率98.5％。

实施例12：化合物4-叔丁基苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1中方法制备。

选取4-叔丁基苄胺为底物，得到白色固体，产率98.8％。

实施例13：化合物4-氨基苯甲酰胺的制备：

按照实施例1中方法制备。选取4-氨基苄胺为底物，得到白色固体，产率98.7％。

实施例14：化合物4-氟苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1中方法制备。

选取4-氟苄胺为底物，得到白色固体，产率98.9％。

实施例15：化合物4-氯苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1中方法制备。

选取4-氯苄胺为底物，得到白色固体，产率93.1％。

产物检测数据如下：4-chlorobenzamide(7).¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),5.99(s,1H),5.75(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz):δ(ppm)167.4,136.6,133.4,129.9,128.7cm^-1；

实施例16：化合物4-溴苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取4-溴苄胺为底物，得到白色固体，产率87.1％。

产物检测数据如下：4-bromobenzamide(8).¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),6.05(s,1H),5.73(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz):δ(ppm)167.5,133.8,131.7,130.1,125.5cm^-1；

实施例17：化合物4-三氟甲基苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取4-三氟甲基苄胺为底物，得到白色液体，产率90.7％。

产物检测数据如下：4-(trifluoromethyl)benzamide(9).¹H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)7.82(d,J＝8.4Hz,3H),7.77(d,J＝8.4Hz,3H)；¹³C NMR(DMSO,100MHz):δ(ppm)167.3,138.5,131.7(dd,J＝31.9,63.8Hz),128.8,124.3(dd,J＝272.5,544.7Hz),125.6(dd,J＝3.8,7.4Hz)cm^-1；

实施例18：化合物3-甲基苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取3-甲基苄胺为底物，得到白色固体，产率96.9％。

实施例19：化合物3-甲氧基苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取3-甲氧基苄胺为底物，得到白色固体，产率93.2％。

实施例20：化合物3-氯苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取3-氯苄胺为底物，得到白色固体，产率99.6％。

实施例21：化合物3-溴苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取3-溴苄胺为底物，得到白色固体，产率89.6％。

产物检测数据如下：3-bromobenzamide(13).¹H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)8.16(s,1H),8.08(t,J＝1.8Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),；¹³C NMR(DMSO,100MHz):δ(ppm)167.0,136.9,134.4,130.9,130.7,127.0,122.2cm^-1；

实施例22：化合物2-甲基苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1中方法制备。

选取2-甲基苄胺为底物，得到白色固体，产率97.3％。

实施例23：化合物2-溴苯甲酰胺的制备：

配体采用

按照实施例1中方法制备。

选取2-溴苄胺为底物，得到白色固体，产率87.3％。

产物检测数据如下：2-bromobenzamide(15).¹H NMR(DMSO,400MHz):δ(ppm)7.92(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.43-7.32(m,3H)；¹³C NMR(DMSO,100MHz):δ(ppm)169.6,139.8,133.2,131.2,129.0,128.0,119.1cm^-1；

实施例24：化合物2,4-二氯苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取2,4-二氯苄胺为底物，得到白色固体，产率99.1％。

实施例25：化合物3,4,5-三甲基苯甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取3,4,5-三甲基苄胺为底物，得到白色固体，产率87.6％。

实施例26：化合物环己甲酰胺的制备：

配体采用按照实施例1中方法制备。

选取环己甲胺为底物，得到白色固体，产率93.4％。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的权利要求保护范围之内。