双足Janus结构的纳米复合材料及制备方法与应用
阅读说明：本技术 双足Janus结构的纳米复合材料及制备方法与应用 (Nano composite material with double-foot Janus structure, preparation method and application ) 是由 崔斌 刘叶 杨建武 王振军 唐德剑 贺博 卜贤盼 于 2021-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了双足Janus结构的纳米复合材料,包括“核-壳”结构的Fe-(3)O-(4)@nSiO-(2)@TiO-(2-x)和棒状mSiO-(2),表达式为Fe-(3)O-(4)@nSiO-(2)@TiO-(2-x)&mSiO-(2)。其制备过程为：以三氯化铁为铁源,通过水热法制备球形Fe-(3)O-(4)；通过溶胶-凝胶法在球形Fe-(3)O-(4)的表面依次包覆nSiO-(2)和TiO-(2-x)壳层,得到“核-壳”结构Fe-(3)O-(4)@nSiO-(2)@TiO-(2-x)；最后,在“核-壳”结构Fe-(3)O-(4)@nSiO-(2)@TiO-(2-x)表面生长棒状mSiO-(2),即可。本发明的纳米复合材料,因其独特的“双足”Janus结构有利于微波材料的裸露而增加微波的吸收作用,从而实现其微波可控制释放抗癌药物的目的。(The invention discloses a nano composite material with a biped Janus structure, which comprises Fe with a 'core-shell' structure 3 O 4 @nSiO 2 @TiO 2‑x And rod-like mSiO 2 The expression is Fe 3 O 4 @nSiO 2 @TiO 2‑x &mSiO 2 . The preparation process comprises the following steps: ferric trichloride is used as an iron source,preparation of spherical Fe by hydrothermal method 3 O 4 (ii) a By sol-gel method on spherical Fe 3 O 4 The surface of (A) is sequentially coated with nSiO 2 And TiO 2‑x Shell layer to obtain 'core-shell' structure Fe 3 O 4 @nSiO 2 @TiO 2‑x (ii) a Finally, Fe in a "core-shell" structure 3 O 4 @nSiO 2 @TiO 2‑x Surface growth rod-shaped mSiO 2 And (4) finishing. The unique 'double-foot' Janus structure of the nano composite material is beneficial to the exposure of microwave materials, so that the absorption effect of microwaves is increased, and the aim of controllably releasing anticancer drugs by the microwaves is fulfilled.)
技术领域
本发明属于无机功能材料制备技术领域，具体涉及一种双足Janus结构的纳米复合材料，还涉及该纳米复合材料的制备方法与应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的生命因素。基于纳米的药物输送系统已广泛用于癌症成像和靶向药物输送(包括抗癌药物和微量元素硒的等)。无机纳米材料作为潜在的材料，由于其独特的优异的物理和化学特性而被广泛应用于输送系统。在系统中，整体的物理和化学支持反映了每个组件的特性，从而导致了尺寸或形状相关的性能材料。由于纳米粒子的大小和特定形状是影响其生物医学应用的关键因素。具有可控制的形状和均匀大小的纳米复合载体的构建引起了研究人员的越来越多的关注。“核-壳”纳米粒子在药物输送、生物医学成像治疗等领域具有潜在的应用。目前许多研究人员利用金属氧化物，非金属氧化物和聚合物的组合来获得多功能载体。这种多功能性包括诸如药物递送、磁性和温度响应等。中国专利(申请号：201711098477.8，公开号：CN 107648606 A)公开了具有“核-壳”结构的[email protected]/DOX纳米材料集化疗与热疗于一体。中国专利(申请号：202010232390.0，公开号：CN 111249253 A)公开了具有“核-壳”结构刺激响应型药物载体Fe3O4/mSiO2/P(MAA-co-NIPAM)，具有较大比表面积的mSiO2可实现药物有效负载，在外加磁场的作用下实现靶向给药。中国专利(申请号：201310368539.8，公开号：CN 103536935 A)公开了一种光敏剂修饰的“核-壳”磁性纳米复合材料Mn3O4@mSiO2-Ce6，可用于药物输送和核磁成像。
然而，具有成像或磁热、红外加热、微波加热控制释放靶向给药等功能的纳米颗粒的构造通常需要在最外层上包覆介孔材料以用于有效载药，这在一定程度上削弱了成像或者光、磁、红外、微波热转换性能。因此，材料结构的有效地结合并实现一定程度的空间分离将有助于避免上述问题。Janus结构材料几乎没有相互遮盖和相互干扰的现象，可以发挥各自独立的特性和作用。Janus结构材料具有明显分离的两面结构，同时这两面的组成或是性质存在明显的差异。因此可以赋予其完全不同的化学或物理性能和方向性，以最大程度地使各种组分暴露并发挥其性能。中国专利(申请号：202010558457.X，公开号：CN111672456A)公开了一种新型球-棒结构的介孔Janus结构纳米粒子及其制备方法，在模板剂存在的条件下，以钛酸四丁酯为钛源，生成球状介孔钛纳米颗粒，再以球状介孔钛纳米颗粒为种子，以正硅酸四乙酯为硅源，通过晶体异向生长法合成了球-棒结构状介孔Janus结构纳米粒子，并将其用于药物运输。诸如上述要么是“芯-壳”结构，要么是Janus结构的材料，如应用于微波控释药物的应用难以使每种材料的性能都能够发挥的淋漓尽致。因此，为了改善材料的微波吸收性能和靶向运输功能，需要将磁介质和电介质材料进行组合，构建多个极化界面，最终提高微波吸收性能并实现磁靶向药物运输。
基于上述分析，本发明将合成“核-壳”结构与Janus结构相结合的纳米复合载体“双足”Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2，作为一种多功能电磁波吸收-药物运输系统。该系统以四氧化三铁(Fe3O4)纳米球为核心作为磁性中心，并依次用二氧化硅(nSiO2)薄层和黑色二氧化钛(TiO2-x)壳层包覆Fe3O4的表面而实现。“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米球主要作为微波吸收剂，其由磁介电损耗材料和介电损耗材料构成。这种组合可以进一步使材料多功能化，改善材料的阻抗匹配性，提高载体的微波吸收性能。介孔二氧化硅(mSiO2)提供了负载药物的孔道结构，以此作为微波刺激响应型磁靶向药物运输体系。
发明内容
本发明的目的是提供一种双足Janus结构的纳米复合材料，将微波材料的球形结构和载药作用的介孔结构相结合，提高了材料的微波吸收性能，从而实现药物的有效负载和微波控制释放抗癌药物的有效释放。
本发明的另一目的是提供上述纳米复合材料的制备方法，通过调控其形貌，实现药物的有效负载和释放可控性。
本发明的第三目的是提供上述纳米复合材料在微波控制释放抗癌药物中的应用。
本发明所采用的技术方案是，双足Janus结构的纳米复合材料，包括“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x和棒状mSiO2，表达式为Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2。
本发明的特点还在于，
棒状mSiO2的棒长为200-400nm，直径为220-380nm。
本发明所采用的另一技术方案是，双足Janus结构的纳米复合材料的制备方法，具体为：以三氯化铁为铁源，通过水热合成法制备球形Fe3O4；然后，通过溶胶-凝胶法在球形Fe3O4的表面依次包覆nSiO2和TiO2-x壳层，得到“核-壳”结构纳米复合材料Fe3O4@nSiO2@TiO2-x；最后，在“核-壳”结构纳米复合材料Fe3O4@nSiO2@TiO2-x表面生长棒状mSiO2，得到双足Janus结构的纳米复合材料，即为Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料。
本发明的特点还在于，
具体按照以下步骤实施：
步骤1：制备Fe3O4微球；将三氯化铁、柠檬酸三钠、乙酸钠和十六烷基三甲基溴化铵分散于乙二醇中，超声1.0h，之后将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中进行水热反应，待反应结束后分别用水和乙醇交替洗涤数次，干燥，即可得到Fe3O4微球；
步骤2：制备“核-壳”结构的Fe3O4@SiO2纳米微球；
将Fe3O4微球分散在去离子水和无水乙醇的混合溶剂中，之后加入氨水，并超声处理30min，在机械搅拌条件下逐滴加入TEOS，反应6h，将产物用水和乙醇交替洗涤数次，干燥，即可得到Fe3O4@SiO2纳米微球；
Fe3O4纳米颗粒、去离子水、无水乙醇、氨水和TEOS的质量比为0.1：80：20：1：0.093；
步骤3：制备“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料；
将Fe3O4@SiO2纳米微球分散于无水乙醇中，之后加入氨水，超声处理10min，再置于45℃的水浴中进行搅拌，并滴加TBT，反应24h，将产物离心分离，并用水和乙醇交替洗涤数次，干燥，即可得到Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料；
Fe3O4@SiO2纳米微球、无水乙醇、氨水和TBT的质量比为0.1：100：0.4：0.59；
步骤4：在氮气氛围下，将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料置于550-600℃的条件下热处理3-5h，得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米复合材料；
步骤5：制备“双足”Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料。
步骤1中，水热反应温度为200-220℃，水热反应时间为10-12h；三氯化铁、柠檬酸三钠、乙酸钠、十六烷基三甲基溴化铵和乙二醇的质量比为3.25：1.3：6：0.3：111.5。
步骤5中，具体为：
步骤5.1，将Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米复合材料分散于去离子水中，得到分散液；
步骤5.2，将表面活性剂CTAB分散在去离子水中，之后加入经步骤5.1后得到的分散液、TEOS和氨水进行反应，再将产物离心，并用乙醇和水各洗涤3次，干燥，即可得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
反应温度为40℃，反应时间为0.5h；
CTAB、去离子水、Fe3O4@nSiO2@TiO2-x、TEOS和氨水的质量比为0.15-0.25：40：0.04：0.186：2。
步骤5.1和5.2中，分散时采用超声分散或者机械分散；分散速率为200-300r/min，分散时间为30min。
本发明所采用的第三方案是，双足Janus结构的纳米复合材料，该纳米复合材料在微波控制释放抗癌药物中的应用。
本发明的具有“双足”Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料集磁靶向、微波热响应性和载药性于一体，可以实现药物的微波可控释放。因其独特的“双足”Janus结构有利于微波材料的裸露而增加微波的吸收作用，从而实现其微波可控制释放抗癌药物的目的。本发明方法制备的具有“双足”Janus结构的纳米复合材料Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2，通过十六烷基三甲基溴化铵的量对“双足”Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2的形貌进行了调控，这将有助于实现药物的有效负载和微波可控提高药物的释放可控性，使其在可控给药方面得到更广阔的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的SEM图；
图2为本发明实施例2制备得Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的SEM图；
图3为本发明实施例3制备得Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的SEM图；
图4为本发明实施例4制备得Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的SEM图；
图5为本发明实施例5制备得Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的SEM图；
图6为本发明实施例1-5中制备的Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的XRD图；
图7为本发明实施例1-5中制备的Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料在微波照射时溶液温度随时间的变化曲线图；
图8为本发明实施例1-5中制备的Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料的药物负载曲线图；
图9为本发明实施例1-5中制备的Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料在微波刺激下的药物释放曲线图。
图10为本发明的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料的微波吸收机理示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明双足Janus结构的纳米复合材料，包括“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x和棒状mSiO2，其中，m代表介孔，n代表非介孔致密；表达式为Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2；
Fe3O4、nSiO2和TiO2-x的摩尔比为200：4.46：17；
棒状mSiO2的棒长为200nm～400nm，直径为220nm-380nm；
本发明的具有“双足”Janus结构的纳米复合材料，以三氯化铁为铁源，通过水热合成法制备了球形Fe3O4。然后，通过溶胶-凝胶法在球形Fe3O4的表面依次包覆nSiO2和TiO2-x壳层，得到“核-壳”结构纳米复合材料Fe3O4@nSiO2@TiO2-x。最后，在“核-壳”结构纳米复合材料Fe3O4@nSiO2@TiO2-x表面生长棒状mSiO2作为载药功能。其中，以Fe3O4纳米球为核心提供磁性中心，并依次用nSiO2薄层和TiO2-x壳层包覆Fe3O4颗粒。“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米球作为主要的微波吸收剂，其由磁介电损耗材料和介电损耗材料构成。这种组合可以进一步使材料多元化，改善材料的阻抗匹配性，提高载体的微波吸收性能。中间的nSiO2薄层在Fe3O4和TiO2-x之间提供了两个界面，该界面呈现出结晶相和非晶相的组合，从而导致界面极化进一步提高材料的微波吸收性能。“双足”Janus结构Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2载体可作为功能材料，用于磁靶向、载药和微波控制释放抗癌药物进行癌症治疗。
本发明双足Janus结构的纳米复合材料的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1：制备Fe3O4微球；
将三氯化铁、柠檬酸三钠、乙酸钠和十六烷基三甲基溴化铵分散于乙二醇中，超声1.0h，之后将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中进行水热反应，待反应结束后分别用水和乙醇交替洗涤数次，干燥，即可得到Fe3O4微球；
水热反应温度为200-220℃，水热反应时间为10-12h；
三氯化铁、柠檬酸三钠、乙酸钠、十六烷基三甲基溴化铵和乙二醇的质量比为3.25：1.3：6：0.3：111.5；
步骤2：制备“核-壳”结构的Fe3O4@SiO2纳米微球；
将Fe3O4微球分散在去离子水和无水乙醇的混合溶剂中，之后加入氨水，并超声处理30min，在机械搅拌条件下逐滴加入TEOS，室温反应6h，将产物用水和乙醇交替洗涤数次，干燥，即可得到Fe3O4@SiO2纳米微球；
Fe3O4纳米颗粒、去离子水、无水乙醇、氨水和TEOS的质量比为0.1：80：20：1：0.093；
步骤3：制备“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料；
将Fe3O4@SiO2纳米微球分散于无水乙醇中，之后加入氨水，超声处理10min，再置于45℃的水浴中进行搅拌，并滴加钛酸四丁酯(TBT)，反应24h，将产物离心分离，并用水和乙醇交替洗涤数次，干燥，即可得到Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料；
Fe3O4@SiO2纳米微球、无水乙醇、氨水和TBT的质量比为0.1：100：0.4：0.59；
步骤4：在氮气氛围下，将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料置于550-600℃的条件下热处理3-5h，得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米复合材料；
步骤5：制备“双足”Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；具体为：
步骤5.1，将Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米复合材料分散于去离子水中，得到分散液；
分散时采用超声分散或者机械分散；分散速率为200-300r/min，分散时间为30min；
步骤5.2，将表面活性剂CTAB分散在去离子水中，之后加入经步骤5.1后得到的分散液、TEOS和氨水进行反应，再将产物离心，并用乙醇和水各洗涤3次，干燥，即可得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
分散时采用与步骤5.1相同的分散方式；
反应温度为40℃，反应时间为0.5h；
CTAB、去离子水、Fe3O4@nSiO2@TiO2-x、TEOS和氨水的质量比为0.15-0.25：40：0.04：0.186：2；
本发明的“双足”Janus结构的纳米复合材料Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2的微波性能测试、药物负载释放测试，主要包括如下步骤：将50mg“双足”Janus Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2分散到40mL的生理盐水中，在微波反应器中，测试在微波辐射下温度从25℃升高到70℃所需要的时间，从而衡量其的微波热转化效率。对于药物DOX进行负载，将20mg“双足”Janus Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2分散在10mL均相DOX水溶液(0.5mg·mL-1)中。在不同时间，用离心分离技术提取0.5mL溶液，然后用UV分光光度计测量其在480nm处的吸光度，测试计算后得到24h内的药物负载率。负载药物的载体在40mL生理盐水中加上100W微波辐射、37℃缓慢搅拌下释放药物。在不同时间，用离心分离技术提取1mL上清液，测试计算得到6h内药物的释放率。
实施例1
本实施例中，制备了Fe3O4@nSiO2@TiO2-x粒径约为250nm、mSiO2直径和棒长分别约为450nm和200nm的“双足”Janus结构的Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料，并标记为样品S1，其具体步骤如下：
(1)将3.25g三氯化铁、1.3g柠檬酸三钠、6.0g乙酸钠和0.3g十六烷基三甲基溴化铵分散于100mL乙二醇中，超声1.0h。接着，将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中，200℃反应10h，产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到Fe3O4微球；
(2)在80mL去离子水和20mL无水乙醇混合溶剂中分散100mg Fe3O4微球，随后，加入1mL氨水并浆混合体系使用超声处理30min。最后，在机械搅拌条件下逐滴加入0.1mL TEOS，室温反应6h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2纳米微球。
(3)取100mg Fe3O4@nSiO2微球分散于100mL无水乙醇中。0.4mL氨水被加入到上述混合溶液中，超声10min转为机械搅拌和45℃水浴。接着向反应体系中滴加0.6mL TBT，反应24h。产物离心分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@SiO2@TiO2纳米复合材料。
(4)将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2在氮气中550℃高温热处理3h得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米微球；
(5)首先，将40mg的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x分散于30.0mL的去离子水中，200r/min机械搅拌30min得到溶液，接着，在10.0mL的去离子水中分散150mg表面活性剂CTAB，得到溶液，将两个溶液混合，将0.2mL的TEOS和2.0mL的氨水加入到混合物中，并且使其在40℃下反应0.5h，将产物离心，用乙醇和水洗涤3次，并在70℃干燥过夜，最终得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
从产物的SEM(如图1所示)可以看出，当添加同样粒径、同剂量的TEOS和氨水时，使用150mg的CTAB制备产物，Fe3O4@nSiO2@TiO2-x表面两端生长为椭球的介孔二氧化硅。这与十六烷基三甲基溴化铵在反应体系中的浓度略小有关；产物主要由非晶态的二氧化硅、立方尖晶石相的四氧化三铁和二氧化钛组成(如图6的S1所示)。产物的微波热转化体系随着微波照射时间的增加体系温度逐渐上升后趋于平稳，当微波辐照300秒时，体系温度上升至45.3℃(如图7的S1所示)。420分钟药物负率载达37.7wt％(图8的S1所示)以及210分钟微波控制药物释放率为97.9wt％(图9的S1所示)。
实施例2
本实施例中，制备了Fe3O4@nSiO2@TiO2-x粒径约为250nm、mSiO2直径和棒长分别约为350nm和200nm～300nm的“双足”Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米材料，并标记为样品S2，其具体步骤如下：
(1)将3.25g三氯化铁、1.3g柠檬酸三钠、6.0g乙酸钠和0.3g十六烷基三甲基溴化铵分散于100mL乙二醇中，超声1.0h。接着，将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中，200℃反应10h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到Fe3O4纳米微球。
(2)在80mL去离子水和20mL无水乙醇混合溶剂中分散100mg Fe3O4纳米微球。随后，加入1mL氨水并浆混合体系使用超声处理30min。最后，在机械搅拌条件下逐滴加入0.1mLTEOS，室温反应6h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2纳米微球。
(3)取100mg Fe3O4@nSiO2微球分散于100mL无水乙醇中。0.4mL氨水被加入到上述混合溶液中，超声10min转为机械搅拌和45℃水浴。接着向反应体系中滴加0.6mL TBT，反应24h。产物离心分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料。
(4)将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2在氮气中550℃高温热处理3h，得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米微球。
(5)首先，将40mg的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x分散于30.0mL的去离子水中，200r/min机械搅拌30min得到溶液1。接着，在10.0mL的去离子水中分散200mg表面活性剂CTAB得到溶液2。将溶液2和溶液1混合。将0.2mL的TEOS和2.0mL的氨水加入到混合物中，并且使其在40℃下反应0.5h。将产物离心，用乙醇和水洗涤3次，并在70℃干燥过夜。最终得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
产物的形貌如图2所示，当CTAB量增加至200mg时，椭球状二氧化硅在Fe3O4@nSiO2@TiO2-x表面继续生长，此时形状变化不明显，尺寸进一步增大，其形貌呈现典型的球棒状Janus结构。产物主要由非晶态的二氧化硅、立方尖晶石相的四氧化三铁和二氧化钛组成(如图6的S2所示)。产物的微波热转化体系随着微波照射时间的增加体系温度逐渐上升后趋于平稳，当微波辐照300秒时，体系温度上升至42.4℃(如图7的S2所示)。420分钟药物负率载达38.5wt％(图8的S2所示)以及210分钟微波控制药物释放率为94.3wt％(图9的S2所示)。
实施例3
本实施例中，制备了Fe3O4@nSiO2@TiO2-x粒径约为250nm、mSiO2直径和棒长分别约为200nm和200nm～400nm的“双足”Janus结构的Fe3O4@SiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米微球，并标记为样品S3，其具体步骤如下：
(1)将3.25g三氯化铁、1.3g柠檬酸三钠、6.0g乙酸钠和0.3g十六烷基三甲基溴化铵分散于100mL乙二醇中，超声1h。接着，将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中，200℃反应10h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到Fe3O4微球。
(2)在80mL去离子水和20mL无水乙醇混合溶剂中分散100mg Fe3O4微球。随后，加入1mL氨水并浆混合体系使用超声处理30min。最后，在机械搅拌条件下逐滴加入0.1mL TEOS，室温反应6h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2微球。
(3)取100mg Fe3O4@nSiO2微球分散于100mL无水乙醇中。0.4mL氨水被加入到上述混合溶液中，超声10min转为机械搅拌和45℃水浴。接着向反应体系中滴加0.6mL TBT，反应24h。产物离心分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料。
(4)将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2在氮气中550℃高温热处理3h得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米微球。
(5)首先，将40mg的Fe3O4@SiO2@TiO2-x分散于30mL的去离子水中，200r/min机械搅拌30min得到溶液1。接着，在10mL的去离子水中分散250mg表面活性剂CTAB得到溶液2。将溶液2和溶液1混合。将0.2mL的TEOS和2.0mL的氨水加入到混合物中，并且使其在40℃下反应0.5h。将产物离心，用乙醇和水洗涤3次，并在70℃干燥过夜。最终得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
如图3所示，当使用250mg CTAB制备产物，随着CTAB添加量的增大，“双足”JanusFe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米颗粒中mSiO2从类似椭球状最终转变为棒状结构。出现这种结果的原因，在于一定浓度的CTAB能在二氧化钛表面及溶液中形成棒状胶束，使其大量的正电离子暴露于溶液并与TEOS发生进一步交联，以CTAB胶束作为模板，最终形成棒状二氧化硅。产物主要由非晶态的二氧化硅、立方尖晶石相的四氧化三铁和二氧化钛组成(如图6的S3所示)。产物的微波热转化体系随着微波照射时间的增加体系温度逐渐上升后趋于平稳，当微波辐照300秒时，体系温度上升至40.8℃(如图7的S3所示)。420分钟药物负率载达39.5wt％(图8的S3所示)以及210分钟微波控制药物释放率为83.8wt％(图9的S3所示)。
实施例4
本实施例中，制备了Fe3O4@nSiO2@TiO2-x粒径约为250nm的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米微球，并标记为样品S4，其具体步骤如下：
(1)将3.25g三氯化铁、1.3g柠檬酸三钠、6.0g乙酸钠和0.3g十六烷基三甲基溴化铵分散于100mL乙二醇中，超声1h。接着，将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中，200℃反应10h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥。得到Fe3O4微球。
(2)在80mL去离子水和20mL无水乙醇混合溶剂中分散100mg Fe3O4微球。随后，加入1mL氨水并浆混合体系使用超声处理30min。最后，在机械搅拌条件下逐滴加入0.1mL TEOS，室温反应6h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2纳米微球。
(3)取100mg Fe3O4@nSiO2纳米微球分散于100mL无水乙醇中。0.4mL氨水被加入到上述混合溶液中，超声10min转为机械搅拌和45℃水浴。接着向反应体系中滴加0.6mL TBT，反应24h。产物离心分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料。
(4)将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2在氮气中550℃高温热处理3h，得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米微球。
(5)首先，将40mg的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x分散于30mL的去离子水中，超声处理30min得到溶液1。接着，在10mL的去离子水中分散200mg表面活性剂CTAB得到溶液2。将溶液2和溶液1混合。将0.2mL的TEOS和2.0mL的氨水加入到混合物中，并且使其在40℃下反应0.5h。将产物离心，用乙醇和水洗涤3次，并在70℃干燥过夜。最终得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
如图4所示，超声分散会使得样品团聚严重，这是因为TiO2-x壳层在超声刺激作用下发生破碎，进一步生长棒状mSiO2时会造成严重团聚现象。产物主要由非晶态的二氧化硅、立方尖晶石相的四氧化三铁和二氧化钛组成(如图6的S4所示)。产物的微波热转化体系随着微波照射时间的增加体系温度逐渐上升后趋于平稳，当微波辐照300秒时，体系温度上升至39.8℃(如图7的S4所示)。420分钟药物负率载达47.3wt％(图8的S4所示)以及210分钟微波控制药物释放率为74.9wt％(图9的S4所示)。
实施例5
本实施例中，制备了Fe3O4@nSiO2@TiO2-x粒径约为250nm、mSiO2直径和棒长分别约为250nm和400nm的Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2复合纳米微球，并标记为样品S5，其具体步骤如下：
(1)将3.25g三氯化铁、1.3g柠檬酸三钠、6.0g乙酸钠和0.3g十六烷基三甲基溴化铵分散于100mL乙二醇中，超声1.0h。接着，将混合溶液转移至聚四氟乙烯水热反应釜中，200℃反应10.0h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥。得到Fe3O4纳米颗粒备用。
(2)在80mL去离子水和20mL无水乙醇混合溶剂中分散100mg Fe3O4纳米颗粒。随后，加入1mL氨水并浆混合体系使用超声处理30min。最后，在机械搅拌条件下逐滴加入0.1mLTEOS，室温反应6h。产物进行磁分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2微球备用。
(3)取100mg Fe3O4@nSiO2微球分散于100mL无水乙醇中。0.4mL氨水被加入到上述混合溶液中，超声10min转为机械搅拌和45℃水浴。接着向反应体系中滴加0.6mL TBT，反应24h。产物离心分离，用水和乙醇洗涤数次，80℃干燥，得到“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2纳米复合材料。
(4)将“核-壳”结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2在氮气中550℃高温热处理3h，得到Fe3O4@nSiO2@TiO2-x纳米微球。
(5)首先，将40mg的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x分散于30.0mL的去离子水中，300r/min机械搅拌30min得到溶液1。接着，在10.0mL的去离子水中分散200mg表面活性剂CTAB得到溶液2。将溶液2和溶液1混合。将0.2mL的TEOS和2.0mL的氨水加入到混合物中，并且使其在40℃下反应0.5h。将产物离心，用乙醇和水洗涤3次，并在70℃干燥过夜。最终得到Janus结构的Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料；
如图5所示，可以看出搅拌方式越温和越有利于制备规则的形貌。产物主要由非晶态的二氧化硅、立方尖晶石相的四氧化三铁和二氧化钛组成(如图6的S4所示)。产物的微波热转化体系随着微波照射时间的增加体系温度逐渐上升后趋于平稳，当微波辐照300秒时，体系温度上升至41.3℃(如图7的S5所示)。420分钟药物负率载达43.4wt％(图8的S5所示)以及210分钟微波控制药物释放率为76.4wt％(图9的S5所示)。
图10显示了“双足”Janus Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2纳米复合材料的微波吸收机理。磁损耗材料(Fe3O4)和介电损耗材料(TiO2-x)确保阻抗匹配，其中Fe3O4可吸收低频电磁波，而TiO2-x可吸收高频电磁波，以上组合以便入射电磁波可以被尽可能多的吸收。由于在Fe3O4和TiO2-x之间引入了非晶态nSiO2，当施加电磁场时，由于nSiO2、Fe3O4和TiO2-x之间的电导率不同，电子将聚集在非均匀界面之间，形成多个界面极化中心，极性分子的振荡会产生摩擦热从而进一步提高了介电损耗。同时由于Fe3O4的独特磁性能，磁滞现象将导致明显的磁损耗。结合其特殊的结构特性和优异的微波热响应性能，“双足”Fe3O4@nSiO2@TiO2-x&mSiO2-DOX纳米复合材料在系统中产生更多的热能，可以削弱药物与载体材料之间的相互作用，从而进一步达到药物释放目的。