具有缩短的有义链的双链核酸抑制剂分子
阅读说明：本技术 具有缩短的有义链的双链核酸抑制剂分子 (Double stranded nucleic acid inhibitor molecules with shortened sense strand ) 是由 B·D·布朗 W·王 N·纳泽夫 于 2020-04-29 设计创作，主要内容包括：本文提供了具有带茎环结构的缩短的有义链以及反义链的双链核酸抑制剂分子。还提供了用于降低靶基因表达的方法和组合物以及用于治疗感兴趣的疾病的方法和组合物。(Provided herein are double-stranded nucleic acid inhibitor molecules having a shortened sense strand with a stem-loop structure and an antisense strand. Also provided are methods and compositions for reducing expression of a target gene and methods and compositions for treating a disease of interest.)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月3日提交的美国临时专利申请号62/842,908的权益并依赖于其申请日。将本段落中提及的每一个相关申请的全部内容通过援引以其整体并入本文。
背景技术
寡核苷酸是核苷酸(RNA、DNA及其类似物)的聚合序列。核酸抑制剂分子是调节细胞内RNA水平的寡核苷酸，并且已经在癌症、病毒感染和遗传病症的治疗中显示出早期前景。核酸抑制剂分子可以通过多套机制调节RNA表达，这些机制包括RNA干扰(RNAi)。
RNAi是在大多数真核生物中发现的保守途径，其中双链RNA分子(dsRNA)抑制具有与dsRNA互补序列的靶基因的表达。在典型的RNAi途径中，较长的dsRNA被Dicer酶切割成较短的RNA双链体，称为小干扰RNA(“siRNA”)。siRNA已显示与Dicer、反式激活应答RNA结合蛋白(TRBP)和Argonaute 2(“Ago2”)结合形成复合物，有时称为RNA诱导的沉默复合物(“RISC”)。Ago2是一种使用siRNA的反义链(也称为引导链)切割靶mRNA以引导序列特异性的靶mRNA切割的内切核酸酶。
这些年来，已经开发出多种双链RNAi抑制剂分子结构。例如，RNAi抑制剂分子的早期工作集中在模拟天然siRNA的双链核酸分子上，每条链的大小为19-25个核苷酸，具有至少一个1到5个核苷酸的3′-突出端(参见，例如，美国专利号8,372,968)。随后，开发了更长的双链RNAi抑制剂分子，其在体内被Dicer酶加工成活性RNAi抑制剂分子(参见，例如，美国专利号8,883,996)。后来的工作开发了延伸的双链核酸抑制剂分子，其中至少一条链的至少一个末端延伸到分子的双链靶向区域之外，包括其中一条链包含热力学稳定四环结构的结构(参见，例如，美国专利号8,513,207、美国专利号8,927,705、WO 2010/033225和WO2016/100401，其各自通过引用以整体并入本文)。
在某些情况下，已将化学修饰的核苷酸引入核酸抑制剂分子以引入在特定条件(例如在体内施用后经历的条件)下可能需要的特性。此类化学修饰的核苷酸包括被设计成例如稳定对抗降解或干扰寡核苷酸的结构或活性的核酸酶或其他酶、增加寡核苷酸的细胞摄取或改善寡核苷酸的药代动力学特性的那些核苷酸。
然而，开发新的双链核酸抑制剂分子结构和/或掺入化学修饰的核苷酸来赋予此类核酸抑制剂分子期望特性的愿望必须与竞争的需求相平衡，以使结构和/或化学修饰的核苷酸可能对核酸抑制剂分子活性的任何负面影响最小化(例如，使靶基因敲低的效力或持续时间的任何降低最小化)。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途