一种阳离子脂质、含该阳离子脂质的脂质体、含该脂质体的核酸药物组合物及其制剂和应用
阅读说明：本技术 一种阳离子脂质、含该阳离子脂质的脂质体、含该脂质体的核酸药物组合物及其制剂和应用 (Cationic lipid, liposome containing cationic lipid, nucleic acid pharmaceutical composition containing liposome, preparation and application thereof ) 是由 翁文桂 王爱兰 林铭贵 刘超 林昇 刘巧燕 王琳琳 袁金春 林倩 朱琦 林聪明 于 2021-07-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种结构如通式(1)所示的新型阳离子脂质,具体涉及一种氮支化的阳离子脂质,还涉及包含该阳离子脂质的脂质体、含该阳离子脂质的脂质体核酸药物组合物及其制剂和应用,式中各符号的定义如本文所定义的。本发明涉及的一种包含式(1)所示的阳离子脂质的阳离子脂质体,能够提高核酸药物的装载率和转运率。本发明涉及的一种前述阳离子脂质体核酸药物组合物制剂有很好的细胞相容性和较高的基因转染力,能提高核酸药物的治疗和/或预防疗效。(The invention provides a novel cationic lipid with a structure shown as a general formula (1), in particular to a nitrogen-branched cationic lipid, a liposome containing the cationic lipid, a liposome nucleic acid pharmaceutical composition containing the cationic lipid, a preparation and an application thereof, wherein the definition of each symbol in the formula is defined as the specification. The cationic liposome containing the cationic lipid shown in the formula (1) can improve the loading rate and the transport rate of nucleic acid drugs. The cationic liposome nucleic acid medicinal composition preparation has good cell compatibility and high gene transfection capacity, and can improve the treatment and/or prevention curative effect of nucleic acid medicaments.)
技术领域
本发明属于药物输送领域，具体涉及一种药用载体阳离子脂质，尤其涉及一种氮支化的阳离子脂质，包含该阳离子脂质的脂质体、含该阳离子脂质的脂质体核酸药物组合物及其制剂和应用。
背景技术
脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡体。脂质体纳米颗粒包含脂质体和核酸类药物，其结构类似生物膜，是生物相容性好且无毒的纳米材料，它可以包封水溶性和脂溶性药物，具有减少药物剂量、缓释、及靶向性释放药物、保护封装的核酸在血清中免受降解和清除等优点。此外，纳米脂质体也是一种优良的抗原载体，不仅能够包裹一系列理化性质不同的抗原及免疫佐剂，保护蛋白多肽抗原不被降解，还可以促进抗原呈递细胞对抗原的吞噬及呈递，提高机体的特异性免疫反应。因而，脂质体纳米颗粒被广泛用于药物输送领域。
基于前述的这些优点，脂质体纳米颗粒作为一种新型的疫苗载体越来越受到关注，正逐渐用于抗病毒疫苗、抗细菌疫苗、抗寄生虫疫苗以及抗肿瘤疫苗等的研制开发。中性脂质体和表面携带正电荷的阳离子脂质体是最常用的纳米疫苗载体。其中，阳离子脂质体不但是优良的蛋白/多肽抗原载体，还是一种新型的免疫佐剂，可直接活化抗原呈递细胞，增强疫苗诱导的免疫反应，因此阳离子脂质体在疫苗领域广泛地用于封装、转运核酸类药物。
阳离子脂质体封装、转运核酸类药物的过程为，首先，阳离子脂质体-核酸药物复合物的形成：阳离子脂质体表面带有正电荷，而核酸带有负电荷，二者通过静电相互作用形成阳离子脂质体-核酸药物复合物；其次，阳离子脂质体-核酸药物复合物表面的整体带有正电荷，通过静电相互作用吸附到带负电荷的细胞表面，通过细胞内吞作用进入细胞，形成内涵体；再者，阳离子脂质体中的阳离子脂质与内涵体中带负电荷的脂质发生静电相互作用，带负电荷的脂质由内涵体的腔外翻转到腔内，与正电荷脂质形成中性离子对，核酸类药物脱离阳离子脂质体后进入细胞质；最后，转染入细胞的核酸类药物在细胞内发挥相应功能。在核酸类药物递送进细胞、到核酸分子在体内表达病原体(例如细菌和病毒)或肿瘤抗原特有的肽或蛋白(抗原)片段、到最后激发特定的免疫应答的整个过程中，阳离子脂质体发挥着重要的作用。
阳离子脂质体通常由阳离子脂质和辅脂质(例如1,2-油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)和/或胆固醇，更优选为DOPE)在适当的条件下复合而成，其中，阳离子脂质通过静电与核酸相互作用，而辅脂质则起到防止脂质氧化或将配体连接至脂质体的表面的作用或者可以减少脂质颗粒的聚集。阳离子脂质，一般为两亲性分子，具有含有一个或者多个烃基的脂质亲和性区域、和含有至少带一个正电的极性头基(headgroup)的亲水性区域。阳离子脂质与核酸等巨大分子通过形成以总电荷计带正电的复合体，细胞膜表面总的带负电荷，这样使得核酸等巨大分子容易通过细胞的原生质膜进入细胞质，提高核酸药物的转运率。
尽管阳离子脂质用于药物输送取得了最新的进展，但本领域内仍然需要适合于常规治疗用途的改进的阳离子脂质。