一种高效的卡巴他赛纯化方法
阅读说明：本技术 一种高效的卡巴他赛纯化方法 (Efficient cabazitaxel purification method ) 是由 黄春 陆叶梦 王莉佳 王旭阳 于 2021-07-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高效的卡巴他赛纯化方法,其技术方案包括以下步骤：S1、第一次重结晶：以乙酸乙酯溶解卡巴他赛原料,升温至回流,缓慢降温,抽滤、烘干得卡巴他赛粗品Ⅰ；S2、第二次重结晶：以乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅰ,升温至溶清,减压浓缩至无溶剂蒸出,再加入乙酸乙酯溶解,升温至回流,缓慢降温,抽滤得卡巴他赛粗品Ⅱ。S3、第三次重结晶：以乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅱ,升温至溶清,减压浓缩至无溶剂蒸出,再加入乙酸乙酯溶解,升温至回流,缓慢降温,抽滤、烘干得卡巴他赛成品,本发明具有大大提升卡巴他赛的纯化效果,简化纯化操作,降低综合生产成本的优点。(The invention discloses an efficient cabazitaxel purification method, which adopts the technical scheme that the method comprises the following steps: s1, primary recrystallization: dissolving cabazitaxel raw material by ethyl acetate, heating to reflux, slowly cooling, carrying out suction filtration, and drying to obtain a cabazitaxel crude product I; s2, secondary recrystallization: dissolving the cabazitaxel crude product I by acetonitrile, heating to clear, concentrating under reduced pressure until no solvent is evaporated out, adding ethyl acetate for dissolving, heating to reflux, slowly cooling, and performing suction filtration to obtain a cabazitaxel crude product II. S3, third recrystallization: and dissolving the cabazitaxel crude product II by acetonitrile, heating to clear, concentrating under reduced pressure until no solvent is evaporated out, adding ethyl acetate for dissolving, heating to reflux, slowly cooling, filtering, and drying to obtain a cabazitaxel finished product.)
技术领域
本发明涉及药物制备
技术领域
，尤其涉及一种高效的卡巴他赛纯化方法。背景技术
卡巴他赛是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物是一种微管抑制剂适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。其原料药卡巴他赛的合成方法报道较多，基本都涉及比较复杂的步骤，业内人士都知道在卡巴他赛合成过程中副反应较多，初步得到的卡巴他赛粗品纯度都较低，无法通过简单的纯化方式即可得到纯度很高的产品，常见的方式为柱层析纯化。
目前有公开号为CN104039771A的中国专利，其中公开了以乙酸乙酯/正己烷为流动相进行卡巴他赛的纯化方法。但是存在问题：其中最高纯度为99.79％，最低纯度为91.3％，绝大多数集中在97％左右，并且纯度分布不稳定，反应得到的卡巴他赛含量不高。
目前有公开号为CN110078686A的中国专利，其中公开得到的卡巴他赛粗品含量为74.1％，需进过柱层析纯化、重结晶才能达到较高纯度。但是存在问题：柱层析纯化需要更多的设备支持，例如层析柱和浓缩罐等配套设施，设备成本高，并且需要更多的溶剂消耗，综合生产成本高。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种高效的卡巴他赛纯化方法，具有大大提升卡巴他赛的纯化效果，简化纯化操作，降低综合生产成本的优点。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种高效的卡巴他赛纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、第一次重结晶：以乙酸乙酯溶解卡巴他赛原料，升温至回流，缓慢降温，抽滤、烘干得卡巴他赛粗品Ⅰ；
S2、第二次重结晶：以乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅰ，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入乙酸乙酯溶解，升温至回流，缓慢降温，抽滤得卡巴他赛粗品Ⅱ；
S3、第三次重结晶：以乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅱ，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入乙酸乙酯溶解，升温至回流，缓慢降温，抽滤、烘干得卡巴他赛成品。
进一步的，在步骤S1中，卡巴他赛原料的纯度范围是34～70％。
进一步的，在步骤S1中，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛原料用量的6～8倍(V/W)。
进一步的，步骤S1中，降温的最终温度范围为0～20℃。
进一步的，在步骤S2中，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅰ的30～40倍V/W，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛粗品Ⅰ的6～8倍V/W。
进一步的，在步骤S2中，降温的最终温度范围为0～20℃。
进一步的，在步骤S3中，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的30～40倍V/W，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的5～7倍V/W。
进一步的，在步骤S3中，降温的最终温度为0～20℃。
进一步的，在步骤S1中，烘干条件为50℃真空干燥。
进一步的，在步骤S3中，烘干条件为50℃真空干燥。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.传统结晶方式是通过不同物质的溶解度不同实现纯化的，常见的两种方法是正反溶剂法和高温溶解降温析晶法，所以在传统的结晶体系中，低含量卡巴他赛很难形成晶体析出，而是容易形成油状物，也就是大量杂质和卡巴他赛同时析出了，形成了油状物。
而本发明的结晶原理和常规不同，是利用卡巴他赛特异性形成乙酸乙酯溶剂化物、而其他杂质都无法形成的特性，利用卡巴他赛能具有官能团-COOR，官能团-COOR具有形成酯类溶剂化物的特性，特别是溶剂化物在乙酸乙酯中溶解度很低，使卡巴他赛能在溶剂中析出，而大量杂质仍溶解在乙酸乙酯中，从而达到纯化目的，解决了常规重结晶手段基本无法实现低纯度卡巴他赛的重结晶。
2.本发明后续的结晶步骤中，使用乙腈等有机溶剂，使卡巴他赛乙酸乙酯化物状态转化为游离态，卡巴他赛并且配合乙酸乙酯再次形成酯化物，再次结晶纯化，大大提高卡巴他赛纯度。
3.第二次结晶使用未经干燥的卡巴他赛粗品Ⅱ，减少了干燥过程，并基本重复第二次结晶的方式，以保证各杂质都有效降至0.1％以下。
4.现有技术的文献都是对98％左右的卡巴他赛进行结晶，而本申请可以对34～70％纯度的原料进行结晶，极大地拓展了应用范围；并且卡巴他赛成品的纯度均在99.5％左右，纯化方法简单，不需要配合复杂的纯化设备，大大降低卡巴他赛纯化成本。
附图说明
图1是实施例1所用的卡巴他赛原料的HPLC图谱。
图2是实施例1所得卡巴他赛粗品Ⅰ的HPLC图谱。
图3是实施例1所得卡巴他赛粗品Ⅱ的HPLC图谱。
图4是实施例1所得卡巴他赛成品的HPLC图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。
须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
实施例1：
一种高效的卡巴他赛纯化方法，包括以下步骤：
S1、第一次结晶：将96g卡巴他赛原料(纯度64.099％，HPLC图谱见图1)溶于580ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛原料用量的6.04倍(V/W)。升温至回流，缓慢降温至室温20℃，抽滤，50℃真空干燥得48g卡巴他赛粗品Ⅰ，纯度为96.419％，HPLC图谱见图2。
S2、第二次结晶：以1.5L乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅰ，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅰ的31.25倍，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入288ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯为卡巴他赛粗品Ⅰ的6倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至0℃，抽滤得卡巴他赛粗品Ⅱ43.9g，纯度为99.418％，HPLC图谱见图3。
S3、第三次结晶：以1.5L乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅱ，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的34.2倍(V/W)，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入240ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的5.47倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至0℃，抽滤，50℃真空干燥得40.6g卡巴他赛成品，纯度为99.768％，HPLC图谱见图4。
上述结晶过程中，工作人员对卡巴他赛粗品Ⅰ和卡巴他赛粗品Ⅱ的外观进行相关的记录。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表1。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
64.099％
96.419％
99.418％
99.768％
杂质D
5.883％
2.034％
0.509％
0.093％
其他最大单杂
4.728％
0.252％
0.073％
0.073％
表1
实施例2：
一种高效的卡巴他赛纯化方法，包括以下步骤：
S1、第一次结晶：将100g卡巴他赛原料(纯度54.487％)溶于800ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛原料用量的8倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至0℃，抽滤，50℃真空干燥得48g卡巴他赛粗品Ⅰ。
S2、第二次结晶：以1.7L乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅰ，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅰ的35.41倍，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入380ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯为卡巴他赛粗品Ⅰ的6.91倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至15℃，抽滤得卡巴他赛粗品Ⅱ43.3g。
S3、第三次结晶：以1.7L乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅱ，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的39.3倍(V/W)，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入303ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的7倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至室温20℃，抽滤，50℃真空干燥得39.8g卡巴他赛成品，纯度99.847％。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表2。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
54.487％
96.648％
99.40％
99.847％
杂质D
1.622％
0.513％
0.133％
0.039％
其他最大单杂
18.178％
1.527％
0.180％
0.074％
表2
实施例3：
一种高效的卡巴他赛纯化方法，包括以下步骤：
S1、第一次结晶：将20g卡巴他赛原料(纯度34.599％)溶于140ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛原料用量的7倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至室温15℃，抽滤，50℃真空干燥得10.3g卡巴他赛粗品Ⅰ。
S2、第二次结晶：以410ml乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅰ，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅰ的39.8倍，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入72ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯为卡巴他赛粗品Ⅰ的6.99倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至20℃，抽滤得卡巴他赛粗品Ⅱ9.5g。
S3、第三次结晶：以410ml乙腈溶解上述卡巴他赛粗品Ⅱ，乙腈的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的43.2倍(V/W)，升温至溶清，减压浓缩至无溶剂蒸出，再加入60ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为卡巴他赛粗品Ⅱ的6.32倍(V/W)，升温至回流，缓慢降温至0℃，抽滤，50℃真空干燥得8.0g卡巴他赛成品，纯度99.736％。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表3。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
34.599％
95.944％
99.067％
99.736％
杂质D
11.328％
2.373％
0.693％
0.058％
其他最大单杂
11.726％
0.339％
0.171％
0.091％
表3
对比例1：
与实施例1不同的点在于，在步骤S1中将乙酸乙酯可替换为乙酸甲酯。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表4。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
64.099％
/
/
/
杂质D
5.883％
/
/
/
其他最大单杂
4.728％
/
/
/
表4
使用在步骤S1中使用乙酸甲酯进行纯化，最后得到油状物，无法进入后续的纯化步骤。
对比例2：
与实施例1不同的点在于，在步骤S1中将乙酸乙酯替换为乙酸丁酯。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表5。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
64.099％
/
/
/
杂质D
5.883％
/
/
/
其他最大单杂
4.728％
/
/
/
表5
使用在步骤S1中使用乙酸丁酯进行纯化，最后得到油状物，无法进入后续的纯化步骤。
对比例3：
与实施例1不同的点在于，在步骤S2和S3中将乙腈替换甲醇。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表6。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
64.099％
90.056％
95.188％
95.629％
杂质D
5.883％
3.734％
2.321％
2.183％
其他最大单杂
4.728％
1.951％
0.262％
0.154％
表6
对比例4：
与实施例1不同的点在于，在步骤S2和S3中将乙腈替换乙醇。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表7。
表7
对比例5：
与实施例1不同的点在于，在步骤S2和S3中将乙腈替换四氢呋喃。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表8。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
64.099％
96.337％
97.417％
97.417％
杂质D
5.883％
1.993％
1.471％
1.053％
其他最大单杂
4.728％
0.568％
0.215％
0.200％
表8
对比例6：
与实施例1不同的点在于，在步骤S2和S3中将乙腈替换二氯甲烷。
以上各物料的纯度检测结果统计见下表9。
检测项目
卡巴他赛原料
卡巴他赛粗品Ⅰ
卡巴他赛粗品Ⅱ
卡巴他赛成品
卡巴他赛纯度
64.099％
96.329％
97.341％
97.751％
杂质D
5.883％
2.034％
1.576％
0.849％
其他最大单杂
4.728％
1.232％
0.339％
0.220％
表9
结论分析：
1、卡巴他赛成品的纯度均在99.5％左右，并且方法简单，不需要配合复杂的纯化设备，大大降低卡巴他赛纯化成本。
2、在实施例1-3中，卡巴他赛粗品Ⅰ和卡巴他赛粗品Ⅱ均非油状物，从侧面说明大量杂质没有同卡巴他赛一同析出。
3、将对比例1和2与实施例1-3进行对比，使用其他相似于乙酸乙酯的物质替代乙酸乙酯进行第一步纯化，均得到油状物，无法进行后续的纯化工作，进一步说明乙酸乙酯具有良好的提纯性能和无可替代性。
3、将对比例3-5与实施例1-3进行对比，使用其他相似于乙腈的物质替代乙酸乙酯进行第二步纯化，对比例的最终产物纯度在97％左右，与实施例1-3的最终产物纯度相差近两个百分点，进一步说明本发明使用方法大大提高卡巴他赛的纯化效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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