一种普拉洛芬杂质的制备方法
阅读说明：本技术 一种普拉洛芬杂质的制备方法 (Preparation method of pranoprofen impurity ) 是由 陈容 汪国松 徐杨 徐朗 杨尚志 于 2021-07-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种普拉洛芬杂质的制备方法,包括以下步骤：A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流,进行反应,得到化合物2；B)将化合物2、甲醇和混酸混合,进行酯化反应,得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶,得到具有式I结构的普拉洛芬杂质。本发明以(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)为起始物,经过两步合成反应步骤得到普拉洛芬杂质粗品,粗品经过重结晶纯化得到终产物普拉洛芬杂质((RS)-2-(9-噁-10-酮-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯),产物经质谱和核磁检测,检测数据结果与杂质结构信息相符合,并且具有较高的纯度和收率。(The invention provides a preparation method of pranoprofen impurity, which comprises the following steps: A) heating the compound 1 and hydrogen peroxide in a solvent to reflux, and reacting to obtain a compound 2; B) mixing the compound 2, methanol and mixed acid, and carrying out esterification reaction to obtain a pranoprofen impurity crude product with a structure shown in a formula I; C) and recrystallizing the pranoprofen impurity crude product with the structure shown in the formula I to obtain the pranoprofen impurity with the structure shown in the formula I. The method takes (RS) -2- (10H-9-oxa-1-azaanthracene-6-yl) propionic acid (1) as an initial material, a pranoprofen impurity crude product is obtained through two steps of synthetic reaction steps, the crude product is recrystallized and purified to obtain a final product of the pranoprofen impurity ((RS) -2- (9-oxa-10-one-1-azaanthracene-6-yl) methyl propionate), and the product is subjected to mass spectrum and nuclear magnetic detection, so that the detection data result accords with the impurity structure information, and the purity and the yield are high.)
技术领域
本发明属于有机合成
技术领域
，尤其涉及一种普拉洛芬杂质的制备方法。背景技术
普拉洛芬，化学名为2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。
普拉洛芬系丙酸衍生物，为非甾体类抗炎镇痛药，主要能抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。普拉洛芬对家兔发热的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更强，而对正常体温几乎没有任何影响；在脂多糖(LPS)引起家兔发热的实验中，使用糖浆剂进行口服给药，其解热作用呈剂量依赖性。此外，动物实验还表明，普拉洛芬的镇痛作用较布洛芬及阿司匹林强。
普拉洛芬杂质可按照以下路线制备：
在第二步反应时，会产生如式I所示的杂质，研究其杂质对生产高纯度的普拉洛芬产品至关重要。
发明内容
本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，本发明中的制备方法能够制备得到具有式I所示的普拉洛芬杂质，且纯度高，收率高。
本发明提供一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：
A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流，进行反应，得到化合物2；
B)将化合物2、甲醇和混酸混合，进行酯化反应，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；
C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质；
优选的，所述化合物1与双氧水的摩尔比为1：(3～10)。
优选的，所述回流反应的时间为24～48小时。
优选的，所述步骤A)中的反应结束后，加入水和乙酸乙酯，萃取得到有机相，浓缩后得到化合物2。
优选的，所述化合物2与甲醇的摩尔比为1：(4～10)。
优选的，所述混酸为对甲基苯磺酸和盐酸的混合酸、对甲基苯磺酸和三氟乙酸的混合酸或者盐酸与乙酸的混合酸。
优选的，所述混酸与化合物2的摩尔比为1：(2～5)。
优选的，步骤B)中反应的温度为50～60℃；反应的时间为3～5小时。
优选的，所述步骤B)中反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取得到有机相，浓缩得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品。
优选的，所述重结晶所使用的溶剂包括乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一种或几种。
本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流，进行反应，得到化合物2；B)将化合物2、甲醇和混酸混合，进行酯化反应，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质。本发明以(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)为起始物，经过两步合成反应步骤得到普拉洛芬杂质粗品，粗品经过重结晶纯化得到终产物普拉洛芬杂质((RS)-2-(9-噁-10-酮-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯)，产物经质谱和核磁检测，检测数据结果与杂质II结构信息相符合，并且具有较高的纯度和收率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1的产物的质谱图；
图2为本发明实施例1的产物的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例1的产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：
A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流，进行反应，得到化合物2；
B)将化合物2、甲醇和磺酸催化剂混合，进行酯化反应，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；
C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质；
本发明中的制备路线如式II所示：
本发明优选将化合物1((RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸)与溶剂混合，搅拌使化合物1溶解，然后加入双氧水，加热至回流，进行氧化反应24～48小时，形成羰基。然后降温至0～10℃，加入水和乙酸乙酯，室温继续搅拌0.5～2小时，静置、分液，留取有机相，然后将有机相浓缩至干，得到化合物2，可直接用于下一步的反应。
在本发明中，用于溶解化合物1的溶剂优选为乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种；所述双氧水与化合物1的摩尔比优选为(3～10)：1，更优选为(5～8)：1，最优选为(5～6)：1。
所述氧化反应的时间优选为24～48小时，如24小时，28小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时或48小时，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值。
在本发明中，所述水和乙酸乙酯作为萃取剂。
在本发明中，所述浓缩的方法没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的浓缩方法即可，具体的，在本发明的实施例中，可以使用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩。
得到化合物2之后，本发明优选将所述化合物2溶于甲醇中，然后加入混酸，进行酯化反应，酯化反应完毕后，加入水和乙酸乙酯，室温继续搅拌0.5～2小时，静置、分液，留取有机相，然后将有机相浓缩至干，得到杂质粗品。
在本发明中，所述化合物2与甲醇的摩尔比优选为1：(3～10)，更优选为1：(5～8)；所述混酸优选为对甲基苯磺酸和盐酸的混合酸、对甲基苯磺酸和三氟乙酸的混合酸或者盐酸与乙酸的混合酸；所述混酸与化合物2的摩尔比为1：(2～5)，更优选为1：(3～4)。
所述酯化反应的温度优选为50～60℃，如50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃，优选为以上述任意数值为上限或下限的范围值；所述酯化的时间优选为3～5小时，更优选为3～4小时；所述酯化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的速率没有特殊的限制。
在本发明中，所述水和乙酸乙酯作为萃取剂。
在本发明中，所述浓缩的方法没有特殊的要求，采用本领域技术人员常用的浓缩方法即可，具体的，在本发明的实施例中，可以使用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩。
得到杂质粗品之后，本发明优选使用溶剂溶解所述杂质粗品，进行重结晶，过滤、干燥之后得到具有式I结构的普拉洛芬杂质。
在本发明中，所述溶剂优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一种或几种。所述重结晶的次数优选为1次。
在本发明中，所述干燥的温度优选为50～60℃；所述干燥的时间优选为12～24小时。
本发明提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将化合物1和双氧水在溶剂中加热至回流，进行反应，得到化合物2；B)将化合物2、甲醇和混酸混合，进行酯化反应，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品；C)将所述具有式I结构的普拉洛芬杂质粗品进行重结晶，得到具有式I结构的普拉洛芬杂质。本发明以(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)为起始物，经过两步合成反应步骤得到普拉洛芬杂质粗品，粗品经过重结晶纯化得到终产物普拉洛芬杂质((RS)-2-(9-噁-10-酮-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯)，产物经质谱和核磁检测，检测数据结果与杂质II结构信息相符合，并且具有较高的纯度和收率。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种普拉洛芬杂质的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
500毫升反应瓶中加入10克(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)，加入150毫升乙醇搅拌溶解物料，然后加入50毫升双氧水，加热至回流反应24小时，降温至0～10℃，加入水和乙酸乙酯，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到化合物2浓缩物，直接用于下一步反应。
上述化合物2浓缩物溶于10倍量甲醇，加入10克对甲基苯磺酸和10克盐酸的混酸，50℃条件下，搅拌反应5小时左右，降温至室温，加入水和二氯甲烷，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到普拉洛芬杂质II粗品。
普拉洛芬杂质II粗品，用6倍量乙醇为溶剂溶解后重结晶，过滤，干燥后得到杂质II精品。
普拉洛芬杂质II结构确证，
普拉洛芬杂质II分子式为C16H13NO4，分子量为283.28。
质谱ESI+显示(附图1)，化合物分子离子峰284.1(M+1)，表明化合物分子量为283.2左右，与普拉洛芬杂质II的分子量相符合。
核磁氢谱显示(附图2)，化合物有8组核磁氢信号，共13个氢，化学位移(δ，ppm)分别是，8.72～8.76(2H，Ar-H)，8.22～8.23(1H，Ar-H)，7.76～7.77(1H，Ar-H)，7.60～7.62(1H，Ar-H)，7.44～7.48(1H，Ar-H)，3.90～3.92(1H，CHCH3)，3.67～3.69(3H，CO2CH3)，1.59～1.69(3H，CHCH3)，与普拉洛芬杂质II分子式所含13个氢数目相符合，逐一比对各组氢信号，与化合物结构信息也相符合。
核磁碳谱显示(附图3)，化合物有16个核磁碳信号，化学位移(δ，ppm)分别是，177.46，174.30，160.33，154.89，154.24，137.39，137.21，135.11，125.35，121.41，121.12，118.95，116.70，52.26，44.79，18.45，与普拉洛芬杂质II分子式所含16个碳数目相符合，逐一比对各个碳信号，与化合物结构信息也相符合。
综合上述信息推断，所合成化合物为普拉洛芬杂质II，化学结构如图1所示。
实施例2
500毫升反应瓶中加入10克(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)，加入150毫升乙醇搅拌溶解物料，然后加入60毫升双氧水，加热至回流反应24小时，降温至0～10℃，加入水和乙酸乙酯，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到化合物2浓缩物，直接用于下一步反应。
上述化合物2浓缩物溶于10倍量甲醇，加入11克对甲基苯磺酸和10克盐酸的混酸，50℃条件下，搅拌反应5小时左右，降温至室温，加入水和二氯甲烷，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到普拉洛芬杂质II粗品。
普拉洛芬杂质II粗品，用6倍量乙醇为溶剂溶解后重结晶，过滤，干燥后得到杂质II精品。
实施例3
500毫升反应瓶中加入10克(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)，加入150毫升乙醇搅拌溶解物料，然后加入70毫升双氧水，加热至回流反应24小时，降温至0～10℃，加入水和乙酸乙酯，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到化合物2浓缩物，直接用于下一步反应。
上述化合物2浓缩物溶于10倍量甲醇，加入10克醋酸和10克盐酸的混酸，50℃条件下，搅拌反应5小时左右，降温至室温，加入水和二氯甲烷，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到普拉洛芬杂质II粗品。
普拉洛芬杂质II粗品，用6倍量乙醇为溶剂溶解后重结晶，过滤，干燥后得到杂质II精品。
实施例4
500毫升反应瓶中加入10克(RS)-2-(10H-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸(1)，加入150毫升乙醇搅拌溶解物料，然后加入60毫升双氧水，加热至回流反应24小时，降温至0～10℃，加入水和乙酸乙酯，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到化合物2浓缩物，直接用于下一步反应。
上述化合物2浓缩物溶于10倍量甲醇，加入11克对甲基苯磺酸和10克三氟乙酸的混酸，60℃条件下，搅拌反应5小时左右，降温至室温，加入水和二氯甲烷，室温继续搅拌0.5小时，静置，分液，留取有机相，有机相浓缩至干，得到普拉洛芬杂质II粗品。
普拉洛芬杂质II粗品，用6倍量乙醇为溶剂溶解后重结晶，过滤，干燥后得到杂质II精品。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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