具体实施方式

本发明提供了一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有式1所示结构：

R为m-CH₃、p-CH₃、m-CF₃或p-CF₃。在本发明中，所述m-CH₃表示间位-CH₃，p-CH₃表示对位CH₃；所述m-CF₃表示间位-CF₃，p-CF₃表示对位-CF₃。

所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有表1所示具体结构：

所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(1)在Lewis酸催化剂的催化下，将苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；

(2)所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；

(3)所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸；

(4)在缩合剂和碱性化合物的存在下，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；

(5)5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应，得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；

(6)5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。

本发明在Lewis酸催化剂的催化下，对苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯。在本发明中，所述Lewis酸催化剂优选为三氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁和氯化锌中的一种或几种。在本发明中，所述对苯醌与乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:(1～2)。

在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。

在本发明中，所述缩合反应的温度优选为60～100℃，更优选为70～80℃；时间优选为10～24h，更优选为15～20h。

所述缩合反应后，本发明优选对所得缩合反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

去除缩合反应液中的有机溶剂，对所得残留物依次进行有机相萃取、浓缩和柱层析分离，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯纯品。

在本发明中，所述去除缩合反应液中的有机溶剂的方式优选为旋蒸。去除有机溶剂后所得残留物为黑色粘稠物。在本发明中，所述有机相萃取时使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。本发明优选使用硅胶柱进行所述柱层析分离，所述柱层析分离的流动相优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1。

在本发明中，所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的结构式如式2所示。

得到所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯后，5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯。在本发明中，所述甲基化试剂优选为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、对甲苯磺酸甲酯和甲醛-甲酸体系中的一种或几种。在本发明中，所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(2～3)。

在本发明中，所述甲基化反应使用的有机溶剂优选为乙腈；所述甲基化反应使用的催化剂优选为碳酸钾。在本发明中，所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与碳酸钾的质量比优选为1:2。

在本发明中，所述甲基化反应的温度优选为60～100℃，更优选为80℃；时间为12～24h。

在本发明中，所述甲基化反应后，本发明优选对所得甲基化反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

对所得甲基化反应液依次进行过滤和柱层析分离，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯纯品。本发明优选使用硅胶柱进行所述柱层析分离，所述柱层析分离的流动相优选为乙酸乙酯。

在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的结构式如式3所示：

得到所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯后，5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸。在本发明中，所述碱性溶液优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种的水溶液；所述碱性条件的pH值优选为10～13，更优选为11～12。本发明优选将5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯溶于有机溶剂中，以5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯有机溶液的形式加入到碱性溶液中，进行所述水解反应。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙醇。

在本发明中，所述水解反应的温度优选为60～80℃，更优选为70℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。

在本发明中，所述水解反应后，本发明优选对所得水解反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：

去除所述水解反应液中的有机溶剂，调节所得剩余液体的pH值至3，析出固体；

对所得固体依次进行洗涤、有机溶剂复溶、干燥、去除有机溶剂，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸纯品。

在本发明中，所述洗涤的方式优选为水洗；所述有机溶剂复溶使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸钠；所述去除有机溶剂的方式优选为旋蒸。

在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的结构式如式4所示：

得到所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸后，在缩合剂和碱的存在下，5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺。在本发明中，所述缩合剂优选为CDI、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种；所述碱优选为N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇钾、醋酸钾、磷酸钾和三乙胺中的一种或几种。

在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(2～3)。在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与缩合剂的质量比优选为1:(4～8)，更优选为1:7。

在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为DMF。

在本发明中，所述缩合反应的温度优选为70～100℃，更优选为80～90℃；时间优选为12～48h，更优选为24～36h。

所述缩合反应后，本发明优选对所得缩合反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

对所得缩合反应液依次进行有机溶剂稀释、洗涤、反萃取、干燥、浓缩和柱层析，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺粗品；

对所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺粗品重结晶，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺纯品。

在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺的结构式如式5所示：

得到所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺后，5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应，得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺。在本发明中，所述脱甲基试剂优选为溴化硼、氢溴酸、三氯化铝-吡啶体系中的一种或几种。在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂的摩尔比优选为1:(0.5～2)，更优选为1:(1～1.5)。

在本发明中，所述脱甲基反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷。

在本发明中，所述脱甲基反应优选在氮气条件下进行；所述脱甲基反应的温度优选为-20℃～室温，时间优选为8～12h。在本发明中，所述脱甲基反应优选在搅拌的条件下进行。

所述脱甲基反应后，本发明优选对所述脱甲基反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

淬灭反应，去除所得脱甲基反应液中的有机溶剂，向残留液体中加入水，静置分层，得到有机相；

对所述有机相依次进行干燥、浓缩和重结晶，得到5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺纯品。

在本发明中，所述猝灭反应的方法优选为：向所述脱甲氧基反应液中加入冰块，在搅拌的条件下加入盐酸。

在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为旋蒸；本发明对所述干燥和浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的干燥和浓缩的方式即可。在本发明中，所述重结晶所用试剂优选为乙酸乙酯和/或石油醚。

在本发明中，所述5-羟基-2-甲基-N-(R)-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺的结构式如式6所示。

得到所述5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺后，5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。在本发明中，所述5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺、甲醛和环己亚胺的摩尔比优选为1:(1～3):(1～3)，更优选为1:(1～2):(1～2)。

在本发明中，所述Mannich反应使用的有机溶剂优选为乙醇。

在本发明中，所述Mannich反应的温度为70～110℃，更优选为80～100℃；时间为10～20h，更优选为12h。

所述Mannich反应后，本发明优选对所得Mannich反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

对所得Mannich反应液依次进行浓缩和柱层析分离，得到4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物粗品；

对所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物粗品依次进行有机溶剂复溶，向所得液体中加入盐酸，浓缩有机溶剂，得到4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物纯品。

本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。本发明优选使用硅胶柱进行所述柱层析分离，所述柱层析分离的流动相优选为乙酸乙酯。

在本发明中，所述有机溶剂复溶使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。

在本发明中，所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成路线如图1所示。

下面结合实施例对本发明提供的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

根据式I进行反应：

1)将对苯醌(1)(1.46g)，乙酰乙酸乙酯(2)(1.8g)，无水氯化锌(2.6g)在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)，产率86％。

所得的5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)¹H-NMR图如图2所示；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.50(s,1H),7.35–7.29(m,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.76(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).

2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(14.8g)，溶于200mL无水乙腈，加入28g无水碳酸钾和40mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加12g无水碳酸钾及15mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率83％。

所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)¹H-NMR图如图3所示；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.77(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H).

3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(12.8g)溶于100mL乙醇中，加入4.0g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入0.8mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率95％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。

4)将0.4g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.37g对三氟甲基苯胺(6a)，2.8g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及0.8mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置一夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)的总产率75％。

所得的5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7)的¹H-NMR图如图4所示；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.76(s,3H).

5)将1.8g 5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将2.6mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加0.8mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)(产率85％)。

所得5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8)的¹H-NMR图如图5所示；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),2.66(s,3H).

6)将2.8g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)，37％甲醛水溶液0.8mL，1.1mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.3mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9a)，为盐酸盐，产率75％。

所得4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的¹H-NMR图如图6所示。¹H-NMR(500MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),10.53(s,1H),9.30(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),3.30(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),3.20–3.10(m,2H),2.63(s,3H),1.76(d,J＝4.2Hz,4H),1.61–1.45(m,4H).

实施例2

根据式I进行反应；

1)将对苯醌(1)(1.51g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.1g)，无水氯化锌(2.68g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)，产率为85％。

2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.2g)，溶于200mL无水乙腈，加入30g无水碳酸钾和42mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加14g无水碳酸钾及17mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率83％。

3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.0g)溶于100mL乙醇中，加入4.2g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入0.9mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率97％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。

4)将0.6g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.42g对三氟甲基苯胺(6a)，3.0g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.0mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置过夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)的总产率87％。

5)将2.0g 5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将2.8mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加0.9mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)(产率86％)。

6)将3.0g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)，37％甲醛水溶液1.0mL，1.3mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.4mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9a)，为盐酸盐，产率77％。

实施例3

根据式I进行反应：

1)将对苯醌(1)(1.55g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.3g)，无水氯化锌(2.70g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)。

2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.4g)，溶于200mL无水乙腈，加入32g无水碳酸钾和44mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加16g无水碳酸钾及19mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率87％。

3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.2g)溶于100mL乙醇中，加入4.4g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入1.0mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率94％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。

4)将0.8g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.44g对三氟甲基苯胺(6a)，3.2g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.2mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置过夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)的总产率69％。

5)将2.2g 5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将3.0mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加1.0mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)(产率86％)。

6)将3.3g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)，37％甲醛水溶液1.0mL，1.36mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.5mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9a)，为盐酸盐，产率63％。

实施例4

根据式II进行反应：

1)将对苯醌(1)(1.57g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.5g)，无水氯化锌(2.78g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3),产率为83％。

2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.6g)，溶于200mL无水乙腈，加入36g无水碳酸钾和46mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加18g无水碳酸钾及20mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率78％。

3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.4g)溶于100mL乙醇中，加入4.46g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入1.2mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率90％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。

4)将1.0g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.48g对甲基苯胺(6b)，3.26g2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.4mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置一夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7b)的总产率72％。

5)将2.4g 5-甲氧基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7b)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将3.4mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加1.2mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8b)(产率88％)。

6)将3.5g 5-羟基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8)，37％甲醛水溶液1.2mL，1.4mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.7mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9b)，为盐酸盐，产率62％。

实施例5

根据式III进行反应：

1)将对苯醌(1)(1.6g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.8g)，无水氯化锌(2.82g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)。

2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.7g)，溶于200mL无水乙腈，加入39g无水碳酸钾和48mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加20g无水碳酸钾及24mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率77％。

3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.8g)溶于100mL乙醇中，加入4.5g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入1.5mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率89％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。

4)将1.4g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.5g间甲基苯胺(6c)，3.3g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.6mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置一夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-间甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7c)的总产率53％。

5)将2.5g 5-甲氧基-2-甲基-N-间甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7c)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将3.8mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加1.5mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-间甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8c)(产率87％)。

6)将3.6g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8c)，37％甲醛水溶液1.5mL，1.8mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加1mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9c)，为盐酸盐，产率41％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。