一种普瑞巴林的纯化方法
阅读说明：本技术 一种普瑞巴林的纯化方法 (Purification method of pregabalin ) 是由 汪有贵 蔡长清 谭俊 朱元勋 颜峰峰 于 2021-10-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种普瑞巴林的纯化方法,其包括以下步骤：1)将反应液升温,保温去除杂质；2)向步骤1)中的反应液加酸调节pH值,析晶,离心烘干,得高纯度的普瑞巴林。采用本发明的纯化方法制备得到的普瑞巴林,其产物纯度达到99.8％以上,产物收率90％以上,杂质X及杂质Y含量均≤0.05％,且未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。(The invention relates to a purification method of pregabalin, which comprises the following steps: 1) heating the reaction solution, and keeping the temperature to remove impurities; 2) adding acid into the reaction liquid obtained in the step 1) to adjust the pH value, crystallizing, centrifuging and drying to obtain the high-purity pregabalin. The purity of the pregabalin prepared by the purification method of the invention reaches more than 99.8 percent, the yield of the pregabalin is more than 90 percent, the contents of the impurity X and the impurity Y are both less than or equal to 0.05 percent, and an impurity peak with the relative retention time of 1.3 is not detected.)
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种普瑞巴林的纯化方法。
背景技术
普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂,能阻断电压依赖性钙通道,减少神经递质的释放,临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。现有技术有公开了多种普瑞巴林的制备方法，如WO2006121557A1公开了一种简便的制备普瑞巴林的方法，这种方法是在溴和碱金属氢氧化物存在条件下，通过化合物(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排进行，该方法使用了大量的液溴。
CN101910111B公开了一种使用次氯酸钠作为溴的替代物在50-70℃温度下进行反应，该反应条件虽然可以降低专利中提到的相对保留时间为1.3的杂质，但专利中提及的反应温度过高，导致反应收率偏低；同时采用该专利方法制备的普瑞巴林部分批次中相对保留时间为1.3的杂质达到0.25％，特别优选的方案中杂质也达到了0.1％，不同批次间该杂质水平差异较大。
CN106748850A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法通过(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液低温反应，加入还原剂破坏次氯酸钠，最后再加入催化剂，通入氢气进行还原反应，过滤，母液调酸，再次过滤，湿品加到异丙醇与水混合液中进行重精制，得到普瑞巴林。该方法采用(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液低温反应，该条件下反应存在不充分或转化率偏低，产品收率不理想；该方法还通过引入钯碳催化剂进行加氢还原，虽然可以有效降低普瑞巴林中杂质X，杂质Y含量，但钯碳催化剂引入，极易导致普瑞巴林产品中重金属超标，同时钯碳使用过程中存在一定的安全风险。
发明内容
本发明提供了一种普瑞巴林的纯化方法，其包括以下步骤：
(1)将反应液升温，保温去除杂质；
(2)向步骤1)的反应液中加酸调节pH，析晶，离心烘干，得普瑞巴林。
作为优选的技术方案，所述步骤(1)中的反应液通过以下方法制备得到：
(a)在氢氧化钠水溶液中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠水溶液进行氧化反应得到氧化反应液；
(b)向步骤(a)中氧化后反应液加入亚硫酸钠，将次氯酸钠淬灭，得反应液。
作为优选，所述步骤(1)中，升温的温度为40～80℃，更优选为55～70℃。
作为优选，所述步骤(1)中，保温时间为1～5h，更优选为2～3h。
作为优选，所述步骤(2)中的酸为盐酸、硫酸或磷酸，更优选为盐酸。
作为优选，所述步骤(2)中调节pH＝5～9,更优选pH＝6～8。
作为优选，所述步骤(a)中氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％～40％，更优选为20％～25％，所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为5％～14％，更优选为8％～12％。
作为优选，所述步骤(a)中(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸、次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(2～5)。
作为优选，所述步骤(a)中次氯酸钠水溶液以滴加的方式加入到(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸和氢氧化钠水溶液的混合体系中。
作为优选，所述步骤(a)中，所述氧化反应的时间为2～20小时，更优选为5～10小时，所述氧化反应的温度为-20～30℃，更优选为-10～30℃。
作为优选，所述步骤(b)中，所述亚硫酸钠的加入量与(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为(0.01～0.50)：1，更优选为(0.02～0.15)：1。
采用本发明方法制备得到的普瑞巴林，其产物纯度达到99.8％以上，产物收率90％以上，杂质X及杂质Y含量均≤0.05％，且未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
(1)本发明制备方法避免使用钯碳、加氢还原操作，降低了产品中重金属残留过高风险，简化了工艺操作流程，提高了生产效率，缩短了生产周期，更加有利于大规模工业化。
(2)本发明制备方法反应条件温和，反应全过程处于受控状态，避免了因自发放热升温引起的副反应，且制备方法不涉及高温、高压、催化等条件，产品杂质含量低，符合药物应用的要求。
(3)本发明制备方法通过合理调节碱液和酸的用量配比，在普瑞巴林析晶后，降温至室温(20～30℃)条件下即可过滤，无需进一步降温至-10～10℃条件下过滤，节约了大量能源，顺应了节能减排、绿色环保要求。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1
向反应瓶内加入66g 25％氢氧化钠溶液，降温至-20℃；加入20g(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加72g 10.4％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应3h，继续升温至30℃，反应3h；向反应液中加入1.0g亚硫酸钠，搅拌20分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至70℃，保温2h；将反应液降温至45℃，再向反应瓶中滴加25ml盐酸，调节pH＝7.0，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率91.7％，纯度99.8％，杂质X含量0.04％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
实施例2
向反应瓶内加入830g 20％氢氧化钠溶液，降温至-15℃；加入200g(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加720g 10.4％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应4h，继续升温至30℃，反应3h；向反应液中加入11.0g亚硫酸钠，搅拌20分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至65℃，保温2.5h；将反应液降温至40℃，再向反应瓶中滴加265ml盐酸，调节pH＝7.1，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率92.9％，纯度99.9％，杂质X含量0.03％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
实施例3
向反应瓶内加入850g 22％氢氧化钠溶液，降温至-16℃；加入200g(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加700g 10.6％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应3h，继续升温至30℃，反应2h；向反应液中加入10.0g亚硫酸钠，搅拌20分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至60℃，保温3h；将反应液降温至50℃，再向反应瓶中滴加280ml盐酸，调节pH＝7.0，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率92.3％，纯度99.8％，杂质X含量0.04％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。
实施例4
向反应釜内加入420kg 20％氢氧化钠溶液，降温至-18℃；加入100kg(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸，再缓慢滴加350g 10.4％次氯酸钠溶液，滴加完毕，缓慢升温至10℃，保温反应3h，继续升温至30℃，反应2h；向反应液中加入14kg亚硫酸钠，搅拌30分钟，淬灭余量次氯酸钠，反应结束；将反应液升温至70℃，保温3h；将反应液降温至50℃，再向反应瓶中滴加140L盐酸，调节pH＝7.0，降温至室温，过滤，烘干，得到普瑞巴林，收率93.7％，纯度99.9％，杂质X含量0.05％，杂质Y含量0.02％，未检测到相对保留时间为1.3的杂质峰。