苯并六元环衍生物及其应用

文档序号：400867 发布日期：2021-12-17 浏览：39次 >En<

阅读说明：本技术 苯并六元环衍生物及其应用 (Benzo-six-membered ring derivative and application thereof ) 是由李丹李洪林赵振江谢荣荣苏明波罗娜李诗良于 2020-06-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及作为治疗肝纤维化的苯并六元环衍生物及其应用。具体而言,本发明涉及Ⅰ所示化合物、含有Ⅰ式化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗肝纤维化相关疾病及其药物中的用途。(The invention relates to benzo-hexatomic ring derivatives for treating hepatic fibrosis and application thereof. In particular, the invention relates to a compound shown as I and a compound containing the formula IA pharmaceutical composition of the compound and application of the compound in preparing medicaments for treating hepatic fibrosis related diseases and medicaments thereof.)

苯并六元环衍生物及其应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的苯并六元环衍生物，及其在制备肝纤维化相关疾病的药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生的病理生理过程。其发生于各种肝脏损伤后的肝脏修复愈合过程中，而长期的纤维化就会发展成肝硬化。有调查显示，70％的慢性肝病患者多伴有肝脏纤维化，10年中25％肝纤维化进一步发展为肝硬化，其中5％可发展为肝癌。其中非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH))，是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中进展最为迅速的一类疾病，是非嗜酒者发生的慢性肝炎。NASH组织学改变与酒精性肝病相似：脂肪变性，肝细胞损害，炎症细胞浸润，不同程度的纤维化，没有肝炎病毒感染；与单纯性脂肪肝最大的差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化，被认为是NAFLD一种进展性的亚型。NASH的发病常常与肥胖症、线粒体功能异常相关。此外，NASH与额外的心血管事件发生，肝脏及肿瘤相关的死亡率增加紧密相关。

肝脏纤维化的病变过程中，多种因素造成的肝脏损伤会招募多种免疫细胞，产生包括TGFβ在内的多种细胞因子，在多种细胞因子的作用下，纤维母细胞会转化成成纤维细胞，而活化的肝脏星形细胞是这部分成纤维细胞的重要组成成份。活化的肝成纤维细胞会产生多种细胞外基质，以促进损伤后“愈合”的发生，此时若能及时消除损伤的成因，则肝脏损伤痊愈，恢复正常功能；而若不能及时去除损伤的成因，肝脏反复发生损伤，会导致细胞外基质产生与分解的失衡，肝脏内纤维结缔组织异常沉积，肝组织呈现出纤维化，最终致使肝硬化乃至肝癌的发生。纤维化病理过程复杂，涉及很多机制。现在已证明肝纤维化是可逆的。对其中的任何一个过程进行干预都将对肝纤维化的逆转起到积极作用。

NASH及肝纤维化与肝脏的整体代谢失衡密切相关，目前众多与代谢相关的靶标正在被用于治疗NASH和肝纤维化。包括多种酶蛋白、细胞因子和受体类蛋白。在此过程中酶类分子靶点如AMPK、ACC、IBAT、ASBT、Ketohexokinase、Diglycerol Acyltransferase等，转录调节分子靶点如SREBP、CEBP等，受体拮抗类如Sphingosine 1-Phosphate Receptor、GLP-1Receptor、FXR、Mineralocorticoid Receptor等。

目前靶向肝纤维化的药物研发进展的如火如荼。通过Biomedtrack数据库查询，发现NASH伴随肝纤维化研发管线中共70余个药物，进入临床研究的药物有30多个，其中一半以上药物处于临床II期及以上。国外临床试验进展最快的主要药物分别有GFT505、LJN452和GS9674,均已完成II期临床研究，其中GFT505于2019年4月获得FDA突破性疗法认定(Breakthrough Therapy Designation)，还有多个药物处于I/II期临床研究中。

虽然国际上上跨国药企已将肝纤维化作为重点研发方向，加大相应研发力度。但是我国目前在肝纤维化的靶向治疗方面还刚起步，主要临床疗法还是以中药复方抗炎为主，因此急需新的靶向药物。

发明内容

本发明的目的在于提供具备全新结构的、高效、低毒、能够作为治疗肝纤维化的化合物，包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物在制备预防或治疗肝纤维化相关疾病的药物中的用途。

在第一方面，本发明提供通式Ⅰ所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物在制备预防或治疗肝纤维化的药物中的用途：

式中：

X选自CH₂、O、S、NH；

A是带有1-5个取代基的苯环，每个取代基独立的选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的C_1-6烷基、C1-6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的C_1-6烷氧基；

A环还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基独立选自卤素、氰基、硼酸基；

A杂环选自以下结构：

环B、C不同时存在，

环B选自芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和的五元六元环、含氮、氧和硫的五元或六元饱和或不饱和杂环，

其取代基R独立选自H、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基或含1-5个F原子C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或含1-5个F原子C_1-6烷氧基，n＝1-4，

环C选自芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和的五元六元环、含氮、氧和硫的五元或六元饱和或不饱和杂环，

其取代基R₁独立选自H、卤素、任选取代的C_1-6烷基、氰基、任选取代的氨基、羰基、羟基、C_1-3羧基(优选COOH)、C_1-6烷氧基或含1-5个F原子C_1-6烷氧基，C_1-6氘代烷氧基或含1-5个F原子C_1-6氘代烷氧基，n＝1-4；或者

环C不存在时，R₁直接与化合物主体相连，

此时，R₁为H、羰基、卤素、任选取代的苯基、氰基、任选取代的氨基、任选取代的含1-2个选自N或O的杂原子的5-6元杂环基、羟基、C_1-3羧基(优选COOH)、C_1-3羧酸酯基(优选甲酸甲酯基)、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)、任选取代的C_2-10含烯键、炔键的烷氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的C_1-10烷基甲酰氧基、任选取代的C_1-3烷氧基甲氧基、双取代基OCH₂CH₂O和OCH₂O、任选取代的C_1-6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氨基、任选取代的C_1-5烷基甲酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内酰胺基、任选取代的C_1-6烷基磺酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内磺酰胺基、巯基、任选取代的C_1-5烷基巯基、任选取代的C_1-5烷基磺酰基、任选取代的C_3-5环烷基磺酰基、任选取代的C_1-5烷基亚磺酰基、任选取代的吗啡啉基、任选取代的四氢吡喃基，m＝1-2。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅱ)所示化合物：

X选自CH₂、O、S、NH；

R₄独立选自H、羟基、F、氰基；

R₅为H、羰基、卤素、氰基、羟基、C_1-3羧基(优选COOH)、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)、任选取代的C_2-10含烯键、炔键的烷氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的C_1-10烷基甲酰氧基、任选取代的C_1-3烷氧基甲氧基、双取代基OCH₂CH₂O和OCH₂O、任选取代的C_1-6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氨基、NR²R³、任选取代的C_1-5烷基甲酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内酰胺基、任选取代的C_1-6烷基磺酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内磺酰胺基、巯基、任选取代的C_1-5烷基巯基、任选取代的C_1-5烷基磺酰基、任选取代的C_3-5环烷基磺酰基、任选取代的C_1-5烷基亚磺酰基、任选取代的吗啡啉基、任选取代的四氢吡喃基，任选取代的苯基，q＝1-2。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅲ)所示化合物：

其中，

X选自O、S、NH；

R₆为H、羰基、卤素、氰基、羟基、C_1-3羧基(优选COOH)、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)、任选取代的C_2-10含烯键、炔键的烷氧基、任选取代的苯基(优选甲磺酰基取代的苯基)、任选取代的苄氧基、任选取代的C_1-10烷基甲酰氧基、任选取代的C_1-3烷氧基甲氧基、双取代基OCH₂CH₂O和OCH₂O、任选取代的C_1-6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氨基、NR²R³、任选取代的C_1-5烷基甲酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内酰胺基、任选取代的C_1-6烷基磺酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内磺酰胺基、巯基、任选取代的C_1-5烷基巯基、任选取代的C_1-5烷基磺酰基、任选取代的C_3-5环烷基磺酰基、任选取代的C_1-5烷基亚磺酰基、任选取代的吗啡啉基、任选取代的四氢吡喃基；

R₇、R₈、R₉独立选自氢、Cl、F、氰基。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅳ)所示化合物：

其中，

X选自O、S、NH；

R₁₀为独立选自为氢、卤素、氰基、羟基、疏基、C_1-3羧基(优选COOH)、C_1-3羧酸甲酯基(优选甲酸甲酯基)、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰胺基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的烷基磺酰胺基、C_1-6烷氧基、四唑基，r＝1-5；

R₇、R₈、R₉独立选自氢、Cl、F、氰基。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅴ)所示化合物：

其中，

X选自O、S、NH；

R₁₀独立选自为C_1-6氘代甲氧基、C_1-6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的烷氧基；R₁₂独立选自为氰基。

R₇、R₈、R₉独立选自氢、Cl、F、氰基。

在第二方面，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物在制备预防或治疗肝纤维化的药物中的用途：

在优选的实施方式中，所述药物是适于口服的剂型,包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。

在第三方面，本发明提供通式Ⅰ所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式中：

X选自CH₂、O、S、NH；

A环还可选自具有1-4个取代基的含氮、硫五元或六元饱和或不饱和杂环，各取代基独立选自卤素、氰基、硼酸基；

A杂环选自以下结构：

环B、C不同时存在，

环B选自芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和的五元六元环、含氮、氧和硫的五元或六元饱和或不饱和杂环，

其取代基R独立选自H、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基或含1-5个F原子C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或含1-5个F原子C_1-6烷氧基，n＝1-4，

环C选自芳香苯环、芳杂环、饱和或不饱和的五元六元环、含氮、氧和硫的五元或六元饱和或不饱和杂环，

其取代基R₁独立选自H、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷氧基或含1-5个F原子C_1-6烷氧基，n＝1-4；或者

环C不存在时，R₁直接与化合物主体相连，

此时，R₁为H、羰基、卤素、任选取代的苯基、氰基、羟基、C_1-3羧基(优选COOH)、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-10烷氧基(优选C_1-6烷氧基)、任选取代的C_2-10含烯键、炔键的烷氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的C_1-10烷基甲酰氧基、任选取代的C_1-3烷氧基甲氧基、双取代基OCH₂CH₂O和OCH₂O、任选取代的C_1-6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氨基、任选取代的C_1-5烷基甲酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内酰胺基、任选取代的C_1-6烷基磺酰胺基、任选取代的C_3-5烷基内磺酰胺基、巯基、任选取代的C_1-5烷基巯基、任选取代的C_1-5烷基磺酰基、任选取代的C_3-5环烷基磺酰基、任选取代的C_1-5烷基亚磺酰基、任选取代的吗啡啉基、任选取代的四氢吡喃基，m＝1-2。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅱ)所示化合物：

X选自CH₂、O、S、NH；

R₄独立选自H、羟基、F、氰基；

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅲ)所示化合物：

其中，

X选自O、S、NH；

R₇、R₈、R₉独立选自氢、Cl、F、氰基。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅳ)所示化合物：

其中，

X选自O、S、NH；

R₇、R₈、R₉独立选自氢、Cl、F、氰基。

在具体的实施方式中，所述化合物是通式(Ⅴ)所示化合物：

其中，

X选自O、S、NH；

R₁₀独立选自为C_1-6氘代甲氧基、C_1-6烷氧基或被卤素、优选F，更优选1-5个F取代的烷氧基；R₁₂独立选自为氰基。

R₇、R₈、R₉独立选自氢、Cl、F、氰基。

在具体的实施方式中，所述化合物是选自下组的化合物：

在第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含第三方面所述的化合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现一批结构全新的苯并六元环衍生物，这些衍生物能够抑制肝纤维化，在此基础上完成了本发明。

术语定义

本文中涉及到的一些基团定义如下：

本文中，“烷基”指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链或环烷基，优选的烷基包括长1-5个、1-2个、1-6个、1-4个、3-8个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。

本文中，“链烯基”通常表示具有至少一个双键的单价烃基，通常含有2-8个碳原子，优选含有2-6个碳原子，可以是直链或支链。链烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等等。

本文中，“酯基”通常表示具有至少一个酯基的羧酸衍生物，通常含有3-8个碳原子，优选含有3-6个碳原子，可以是直链或支链。酯基的例子包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等等。

本文中，“羟基”指碳链长度为1-10个碳原子的支链或直链醇，通常含有1-10个碳原子，优选含有1-6个碳原子，可以是直链或支链。酯羟基的例子包括但不限于1-羟基正丁基、1-羟基异丁基等等。

本文中，“酰氨基”指结构式为“-R’-NH-C(O)-R”的基团，其中，R’可选自氢或烷基，R可选自烷基、链烯基、炔基、被NR_cR_d取代的烷基、被NR_cR_d取代的链烯基和NR_cR_d取代的炔基、被卤素取代的烷基、被氰基取代的链烯基，其中，R_c和R_d可选自烷基和链烯基。

本文中，“芳基”指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团，包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茀基、四氢化萘基、二氢化茚基等。芳基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4醛基、C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、酰胺基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C_1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH₃)和C_1-4酰基等、杂环基或杂芳基等。

本文中，“杂环基”包括但不限于含有1-3个选自O、S或N的杂原子的5元或6元杂环基团，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基等。

本文中，“芳杂环基”是指含有5-14个环原子，并且有6个、10个或14个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。有用的芳杂环基包括哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于嘧啶基等。芳杂环基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4醛基、C_1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C_1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH₃)和C_1-4酰基。

本文中，“烷氧基”指被烷基取代的氧基。优选的烷氧基是长1-6个碳原子的烷氧基，更优选为长1-3个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基等。烷氧基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷氧基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。

本文中，“卤素”指氟、氯、溴或碘。

本文中，“任选取代的”指其所修饰的取代基可任选地被1-5个(例如，1、2、3、4或5个)选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4醛基、C_1-6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、卤素取代的烷基(例如三氟甲基)、卤素取代的烷氧基(例如三氟甲氧基)、羧基、C_1-4烷氧基、乙氧甲酰基、N(CH₃)和C_1-4酰基。

本发明的化合物

本发明的化合物具备肝纤维化的治疗活性。具体地说，本发明提供通式Ⅰ所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式I中的取代基各自如上文所述。

在优选的实施方式中，本发明提供通式(Ⅱ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式II中的取代基各自如上文所述。

在优选的实施方式中，本发明提供通式(Ⅲ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式III中的取代基各自如上文所述。

在优选的实施方式中，本发明提供通式(Ⅳ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式IV中的取代基各自如上文所述。

在优选的实施方式中，本发明提供通式(Ⅴ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其光学活性异构体或溶剂化物：

式V中的取代基各自如上文所述。

在具体的实施方式中，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

在本发明的化合物的基础上，本发明提供一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。

本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。

本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗和预防肝纤维化相关的疾病。

本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。

合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。

本发明的优点：

1.本发明提供的化合物是一种结构全新抗肝纤维化结构；

2.本发明提供的化合物对肝纤维化具有优异的抑制活性；

3.本发明提供的化合物为开发能抑制靶向肝纤维化药物奠定了基础，具备极大的产业化和商品化前景以及市场价值，经济效益显著。

以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

材料与方法

2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺衍生物合成路线

试剂和条件：(a)1,1-Dichlorodimethyl Ether,AgOTf,DCM,-78℃to r.t.,N₂，55.3％；(b)1,1-Dichlorodimethyl Ether,TiCl₄,0℃to r.t.,22.5％-79.0％；(c)AlCl₃,DCM,0℃to 40℃,40.5％-66.5％；(d)L-Pipecolinic,Toluene,120℃,N₂,10.2％-42.5％；(e)1)NaBH₄,THF/CH₃OH,r.t.；2)DIPEA,EtOH,r.t.；(f)Zn,HCl,EtOH,r.t.,10.8％-25.9％；(g)CH₃SO₂Na,L-Proline,NaOH,CuI,DMSO,130℃,N₂,88.8％；(h)CH₃OH,H₂SO₄,70℃,95.0％；(i)CH₃SO₂Cl,pyridine,DCM,0℃to r.t.,45.0％；(j)Tf₂O,Et₃N,DCM,-78℃to r.t.,68.1％；(k)(1)(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-boronic acid pinacol ester,Pd(PPh₃)₄,Cs₂CO₃,DMF/H₂O,90℃,N₂；(2)Pd/C,H₂,MeOH,r.t.,73.3％for two steps；(l)(3-(methylsulfonyl)phenyl)boronic acid,Pd(PPh₃)₄,Cs₂CO₃,DMF/H₂O,95℃,N₂,73.0％；(m)morpholine,Pd₂(dba)₃,BINAP；t-BuOK,Toluene,100℃,N₂,49.0％；(n)NaOH,MeOH/H₂O,50℃,50.0％；(o)POCl₃,DMF,0℃to r.t.,69.6％.

2-(2,4,5-三氟苯基)-6-苯基-3,4-二氢-2H-色满-3-胺衍生物的合成路线

试剂和条件：(a)Cs₂CO₃,PdCl₂(dppf)₂,DMF/H₂O,100℃,N₂,31.0-60.0％；(b)L-Pipecolinic,Toluene,120℃,N₂,23.0％-70.0％；(c)1)NaBH₄,THF/CH₃OH,r.t.；2)DIPEA,EtOH,r.t.；(d)Zn,HCl,EtOH,r.t.,10.0％-69.0％.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺衍生物合成路线

试剂和条件：(a)BBr₃,DCM,-78℃to r.t.,77.6％；(b)CD₃I or CH₃CH₂I,K₂CO₃,MeCN,40℃～50℃,45.5％；(c)Zn,HCl,EtOH,r.t.,30.5％；(d)Optical resolution.

2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺的合成路线

试剂和条件：(a)1,1-Dichlorodimethyl Ether,TiCl₄,0℃to r.t.,74.5％；(b)AlCl₃,DCM,0℃to 40℃,70.0％；(c)L-Pipecolinic,Toluene,120℃,N₂,25％；(d)1)NaBH₄,THF/CH₃OH,r.t.；2)DIPEA,EtOH,r.t.,23％；(e)Zn,HCl,EtOH,r.t.,13％；(f)Opticalresolution.

实施例1.具体合成方法

1-甲氧基-萘衍生物(8c、8e、8g-j)的合成

1-甲氧基-4-甲磺酰基萘(8c)

将1-碘-4-甲氧基萘酚(100.00mg,0.35mmol)、甲基亚磺酸钠(50.00mg，0.42mmol)，碘化亚铜(7.00mg,0.10mmol),L-脯氨酸(10.00mg,0.07mmol)，氢氧化钠(2.80mg,0.07mmol),无水DMSO(5mL)加入到25mL三口反应瓶中，氮气保护，升温至130℃搅拌，TLC监测反应进度。待反应结束后，冷却至室温，向反应体系中加入水10mL，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用卤水洗涤，再加入无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱层析纯化分离(PE:EA＝10:1)，得淡黄色产品73.01mg,收率为87.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.60(dd,J＝40.4,26.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.18(s,3H).LC-MS(ESI)m/z237.05[M+H]⁺.

4-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(8e)

将4-甲氧基-1-萘甲酸(1.00g，4.95mmol)加入单50mL两口反应瓶中，加入10mL甲醇溶解，冰浴下搅拌，然后缓慢滴加浓硫酸1mL,滴加完毕后，升温至70℃加热回流4小时。待原料完全转化，搅拌停止，待反应液冷却至室温，减压旋干反应液，加入10mL水，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相用饱和NaHCO₃和卤水分别洗涤，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1)，得白色油状产品1.01g,收率为95.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝8.7Hz,1H),8.31(t,J＝11.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H).LC-MS(ESI)m/z271.01[M+H]⁺.

N-(4-甲氧基萘1-基)甲磺酰胺(8g)

取4-甲氧基萘-1胺(1.57g，9.06mmol)，吡啶(0.80mL，9.97mmol)于100mL反应瓶中，冰浴下逐滴滴加甲磺酰氯(1.14mL,9.06mmol)，控制温度在5℃以下，TLC监测反应。待反应结束后，加入3N NaOH溶液，然后二氯甲烷萃取，再有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，最后用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝8:1)。得淡黄色产品1.02g，产率为44.7％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),8.20(dd,J＝13.8,4.9Hz,2H),7.72-7.57(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),3.99(s,3H),2.98(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 250.06[M-H]^-.

1,1,1-三氟-N-(4-甲氧基萘-1-基)甲磺酰胺(8h)

取4-甲氧基萘-1胺(1.00g，5.78mmol)，三乙胺(1.78mL，11.20mmol),二氯甲烷(15mL)于100mL反应瓶中，-78℃下逐滴滴加三氟甲磺酸酐(0.97mL，5.78mmol)，然后移至室温搅拌，TLC监测反应。待原料转化完全后，向反应瓶加入水淬灭，二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)，得产品1.20g，产率为68.2％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.01(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 304.03[M-H]^-.

4-(4-甲氧基萘-1-基)四氢-2H-吡喃(8i)

将1-溴-4-甲氧基萘酚(100.00mg,0.42mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(79.60mg,0.50mmol)、四三苯基膦钯(97.00mg,0.08mmol),碳酸铯(410.00mg,1.26mmol)，DMF 2mL,水0.5mL，氮气置换三次，90℃搅拌，TLC监测。反应结束后，待体系冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，得到粗产品待下一步还原。

取上一步粗产品4-(4-甲氧基萘-1-基)-3,6-二氢-2H-吡喃，加入Pd/C(10％),适量甲醇溶解，体系氢气条件下(1个大气压)常温搅拌，TLC监测。待反应结束后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)，得产品70.00mg，两步反应总收率为51.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.41(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.96(s,3H),3.75-3.59(m,2H),3.56-3.37(m,1H),2.02-1.79(m,4H).LC-MS(ESI)m/z 243.13[M+H]⁺.

1-甲氧基-4-(3-(甲磺酰基)苯基)萘(8j)

称取1-溴-4甲氧基萘(0.20g，0.84mmol)，(3-(甲磺酰基)苯基)苯硼酸(0.20g，1.00mmol),碳酸铯(274.00mg，2.52mmol)，四三苯基膦钯(48.50mg,0.05mmol)，无水DMF10mL，水3mL于50mL反应瓶中，氮气保护，升温至95℃充分搅拌，TLC监测。待原料基本转化完全，用水和乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝8:1)，得产品0.19g，产率为73.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(t,J＝9.7Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.41(m,2H),7.35(t,J＝8.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.11(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 313.08[M+H]⁺

1-甲氧基-2-萘甲醛衍生物(9a-h)的合成

4-溴-1-甲氧基-2-萘甲醛(9a)

1,1-二氯甲基甲醚(0.73g，6.35mmol)，TiCl₄(2.00g,10.60mmol)，CH₂Cl₂ 5mL加入到100mL三口反应瓶中，冰浴条件下搅拌16min，逐滴滴加1-溴4-甲氧基萘(1.00g,4.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，常温下继续搅拌，TLC监测。反应结束后，加入1mol/L的盐酸溶液，然后用CH₂Cl₂萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)，得白色粉末500.00mg，产率为22.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.26(s,1H),9.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.66(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),4.09(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 266.11[M+H]⁺.

1-甲氧基-4-甲磺酰基-2-萘甲醛(9b)

向50mL三颈反应瓶中加入化合物1-甲氧基-4-(甲磺酰基)萘(0.50g，2.12mmol)、三氟甲烷磺酸银(1.63g，6.36mmol)、二氯甲烷10mL，反应体系氮气置换三次，-78℃下搅拌。再将1,1二氯甲基甲醚(0.73g，6.36mmol)滴加到上述反应液，十分钟后转移至室温搅拌，TLC监测。反应结束后，冰浴下缓慢加入饱和NaHCO₃溶液，减压抽滤，滤液用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，200-300目硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)，得到白色固体0.31g，收率为55.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.57(s,1H),8.79(d,J＝8.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.83(m,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),4.24(s,3H),3.22(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 265.04[M+H]⁺.

3-甲酰基-4-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(9c)

合成步骤参照9a，得淡黄色固体2.28g，收率为70.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.58(s,1H),9.02(d,J＝8.6Hz,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.61(s,1H),7.87-7.67(m,1H),7.65-7.58(m,1H),4.19(s,3H),4.00(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 245.07[M+H]⁺.

N-(3-甲酰基-4-甲氧基萘-1-基)甲磺酰胺(9d)

合成步骤参照9a，得白色粉末1.50g，产率58.1％.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.81(s,1H),8.37-8.27(m,2H),7.87-7.78(m,1H),7.76-7.70(m,2H),4.14(s,3H),3.03(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 278.05[M-H]^-.

1,1,1-三氟-N-(3-甲酰基-4-甲氧基萘甲醛-1-基)甲磺酰胺(9e)

合成步骤参照9a，得淡黄色固体1.31g,产率33.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(t,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.80-7.68(m,1H),7.65-7.56(m,1H),4.09(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 332.02[M-H]^-.

1-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-萘甲醛(9f)

合成步骤参照9a，得淡黄色固体3.01g，收率79.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.60(s,1H),8.32(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.63-7.58(m,1H),4.27-4.00(m,5H),3.69(td,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.55-3.45(m,1H),2.08-1.86(m,4H).LC-MS(ESI)m/z 271.12[M+H]⁺.

1-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-萘甲醛(9g)

合成步骤参照9a，得淡黄色固体2.33g，产率55.2％.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),8.43-8.32(m,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(t,J＝1.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),4.22(s,3H),3.14(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 341.07[M+H]⁺.

1-甲氧基-4-吗啉-1-萘甲醛(9h)

将化合物4-溴-1-甲氧基-2-萘甲醛(200.00mg,0.76mmol)，吗啉(0.08mL,0.906mmol)，Pd₂(dba)₃(3.68mg,0.5％mol),BINAP(4.70mg,0.01mmol)，叔丁醇钾(143.36mg,1.28mmol)加入到25mL三口反应瓶中,氮气保护后加入甲苯10mL，升温至100℃搅拌，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，200-300目硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)。得淡黄色固体100.00mg，产率48.8％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.58(s,1H),8.36-8.20(m,2H),7.75-7.70(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.47(s,1H),4.12(s,3H),3.98(dd,J＝15.8,11.1Hz,4H),3.22-3.04(m,4H).LC-MS(ESI)m/z 272.12[M+H]⁺.

1-羟基-2-萘甲醛衍生物(11a-j)的合成

1-羟基-2-萘甲醛(11a)

合成步骤参照9a,得黄色油状产物2.33g，产率30.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.70(s,1H),9.00(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(t,J＝7.5Hz,1H),6.58(t,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 173.10[M+H]⁺.

1-羟基-4-甲氧基-2-萘甲醛(11b)

合成步骤参照9a，得淡黄色油状产物2.01g，产率50.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.37(s,1H),9.91(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.62(m,1H),7.60-7.55(m,1H),6.72(s,1H),3.99(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 203.06[M+H]⁺.

4-溴-1-羟基-2-萘甲醛(11c)

将化合物4-溴-1甲氧基2-萘甲醛(200.00mg,0.76mmol)，二氯甲烷5mL加入到50mL三口瓶中,冰浴下搅拌10分钟，缓慢加入三氯化铝(301.25mg,2.27mmol),升至40℃加热，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，用CH₂Cl₂(20mL)萃取三次，有机相卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)，得淡黄色固体125.22mg，收率为66.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.51(s,1H),9.82(s,1H),8.38(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.83-7.70(m,1H),7.67(s,1H),7.63-7.48(m,1H).LC-MS(ESI)m/z251.10[M+H]⁺.

1-羟基-4-甲磺酰基-2-萘甲醛(11d)

合成步骤参考11c，得淡黄色固体2.50g，收率为60.5％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.59(d,J＝8.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.80-7.72(m,1H),4.10(s,1H),3.34(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 251.10[M+H]⁺.

3-甲酰基-4-羟基-1-萘甲酸甲酯(11e)

合成步骤参考11c，得淡黄色固体1.50g，收率为65.5％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.93(d,J＝8.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.78(m,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),3.94(d,J＝10.9Hz,3H).LC-MS(ESI)m/z 231.05[M+H]⁺.

N-(3-甲酰基-4-羟基萘-1-基)甲磺酰胺(11f)

合成步骤参考11c，得淡黄色固体1.22g，收率为60.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.24(s,1H),9.59(s,1H),8.51-8.33(m,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),7.73(s,1H),7.70-7.56(m,1H),3.04(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 264.04[M-H]^-.

1,1,1-三氟-N-(3-甲酰基-4-羟基萘-1-基)甲磺酰胺(11g)

合成步骤参考11c，得淡黄色固体1.01g，收率为50.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),10.28(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(t,J＝7.7Hz,1H),7.80-7.65(m,2H).LC-MS(ESI)m/z 318.01[M-H]^-.

1-羟基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-萘甲醛(11h)

合成步骤参考11c，得淡黄色固体2.53g，收率为55.3％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.54(s,1H),9.96(d,J＝9.6Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),7.56(dt,J＝19.0,5.9Hz,1H),7.36(s,1H),4.17(dt,J＝11.1,2.7Hz,2H),3.84-3.59(m,2H),3.45(m,1H),2.14-1.75(m,4H).LC-MS(ESI)m/z 257.10[M+H]⁺.

1-羟基-4-吗啉-2-萘甲醛(11i)

合成步骤参考11c，得淡黄色产品0.80g，产率为40.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.50(s,1H),9.95(s,1H),8.59-8.14(m,2H),7.86-7.52(m,2H),7.19(d,J＝57.8Hz,1H),3.98(m,4H),3.06(m,4H).LC-MS(ESI)m/z 258.10[M+H]⁺.

1-羟基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-萘甲醛(11j)

合成步骤参考11c，得淡黄色固体1.50g，收率为66.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.71(s,1H),10.01(s,1H),8.57(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05-7.88(m,1H),7.78(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,6.8Hz,2H),7.67(dt,J＝3.0,1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.61(dt,J＝11.1,2.9Hz,1H),7.47(s,1H),3.14(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 327.06[M+H]⁺.

4-羟基-1H-吲哚-5-甲醛的合成(17)

量取5mL DMF于250mL三口反应瓶中，加入三氯氧磷(3.45g,22.56mmol)，冰浴下搅拌。再称取4-羟基吲哚(1.00g，7.52mmol)，用5mL DMF溶解，逐滴滴加到上述反应体系中,TLC监测反应进度。待原料转化完全后，加入冰水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，200-300目硅胶柱纯化(PE:EA＝8:1)，得到目标产物0.80g，收率为69.6％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.62(s,1H),10.03(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(m,1H).LC-MS(ESI)m/z162.05[M+H]⁺.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[h]色满衍生物(13a-j)的合成

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[h]色满(13a)

称取1-羟基-2-萘甲醛(150.00mg，0.86mmol)，20mL甲苯，2,4,5-三氟苯硝基乙烯(174.70mg，0.86mmol)，L-哌啶甲酸(110.90mg，0.86mmol)加入到125mL三口瓶，氮气保护，120℃过夜搅拌，溶液由淡黄色逐渐变为暗红色。冷却至室温，二氯甲烷萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发多余的甲苯，二氯甲烷溶解，拌入硅胶粉，最后使用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝4:1)，得橙红色目标产物90.00mg，收率为28.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.98-6.95(m,2H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-2H-苯并[h]色满(13b)

合成方法参照13a，得橙红色固体1.55g，收率为30.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),8.19(t,J＝9.6Hz,1H),8.06(t,J＝9.2Hz,1H),7.63-7.45(m,2H),7.06-6.95(m,2H),6.62(s,1H),5.30(s,1H),4.00(s,3H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-溴-2H-苯并[h]色满(13c)

合成方法参照13a，得橙红色固体1.21g，收率为29.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.95(d,J＝13.8Hz,1H),7.67(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.59-7.51(m,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-6.98(m,2H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲磺酰基-2H-苯并[h]色满(13d)

合成方法参照13a，得暗红色固体1.02g，收率为10.5％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70-8.60(m,1H),8.30(s,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),7.63(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.15-6.99(m,2H),3.22(s,3H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲酸甲酯基-2H-苯并[h]色满(13e)

合成方法参照13a，得橙红色固体2.55g，收率为41.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98(t,J＝7.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝8.5Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.15(s,1H),7.09-6.97(m,2H),4.01(s,3H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲磺酰胺基-2H-苯并[h]色满(13f)

合成方法参照13a，得暗红色固体1.55g，收率为42.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝9.5,5.3Hz,2H),7.12(s,1H),7.11-6.97(m,2H),6.77(s,1H),3.04(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 449.015[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(1,1,1-三氟甲基)磺酰胺基-2H-苯并[h]色满(13g)

合成方法参照13a，得暗红色固体1.05g，收率为32.0％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.05(dd,J＝15.8,7.0Hz,2H),7.82-7.75(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.62(dd,J＝16.5,9.2Hz,2H),7.17(s,1H).LC-MS(ESI)m/z503.10[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[h]色满(13h)

合成方法参照13a，得橙红色固体1.55g，收率为42.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(dd,J＝21.0,6.9Hz,1H),7.69-7.56(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(s,1H),7.09-6.96(m,2H),4.41-3.92(m,2H),3.88-3.54(m,3H),3.50-3.34(m,1H),2.00-1.85(m,4H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-吗啉基-2H-苯并[h]色满(13i)

合成方法参照13a，得橙红色固体2.01g，收率为40.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝16.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝6.7Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.96(s,1H),4.29-3.63(m,4H),3.30-2.85(m,4H).LC-MS(ESI)m/z 443.10[M+H]⁺.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2H-苯并[h]色满(13j)

合成方法参照13a，得产物1.55g，收率为38.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(s,1H),8.26-8.19(m,1H),8.04(dd,J＝7.0,1.3Hz,2H),7.80-7.65(m,3H),7.61-7.49(m,2H),7.34(s,1H),7.15(s,1H),7.13-6.99(m,2H),3.14(s,3H).

(9)2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2,7-二氢吡喃并[2,3-e]吲哚的合成(18)

合成方法参照13a，得橙红色固体1.95g，收率为55.3％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.54(s,1H),7.75-7.55(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.45-6.34(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 345.01[M+H]⁺.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满衍生物(14a-j)的合成

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满(14a)

将化合物2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[h]色烯(500.00mg,1.40mmol),四氢呋喃5mL，甲醇0.5mL加入到25mL三口瓶中，冰浴下搅拌，缓慢加入NaBH₄粉末(266.00mg，7.00mmol)，TLC监测反应进度，反应结束后，加入饱和NH₄Cl溶液，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂。然后用乙醇5mL将上述粗品溶解，加入DIPEA 0.25mL,常温搅拌，TLC监测。反应结束后，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得反式消旋体产品，待投下一步锌粉还原反应。

14b-j的合成方法参照14a，粗品直接用于下一步反应。

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2,3,4,7-四氢吡喃并[2,3-e]吲哚的合成(19)

合成方法参照14a，粗品直接用于下一步反应。

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺衍生物(15a-j)的合成

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15a)

称取化合物trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满(325.00mg,0.90mmol),锌粉(585.00mg,9.00mmol),6N盐酸2.4mL加入到25mL三口反应瓶中，常温下搅拌，TLC监测，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH到弱碱性(7-8)，减压抽滤，滤液用乙酸乙酯和水洗涤，有机用相卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(200-300)纯化(PE:EA＝1:1)，得白色固体75.00mg，收率为25.3％。熔点：300.1-301.5℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.77-7.57(m,2H),7.51-7.39(m,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(d,J＝9.1Hz,1H),3.37(td,J＝9.5,5.4Hz,1H),3.18-2.99(m,1H),2.97-2.79(m,1H),2.03-1.44(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.43,149.46,148.76,146.83,133.20,128.18,127.90,126.23,125.90,124.41,124.17,121.41,120.52,117.73,116.07,106.58,77.46,48.65,34.97.HRMS(EI):calcdfor C₁₉H₁₄F₃NO[M]⁺m/z 329.1027；found,329.1028.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15b)

合成方法参照15a，得白色固体22.20mg，收率20.1％。熔点：346.1-347.8℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.01(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.76-7.54(m,2H),7.52-7.38(m,2H),6.71(s,1H),4.95(d,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.40-3.36(m,1H),3.05(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.86(dd,J＝16.6,10.1Hz,1H),1.61(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.38,149.35,149.15,146.82,142.53,126.54,125.65,125.12,124.75,124.37,121.86,121.36,117.65,115.57,106.54,105.94,77.26,56.11,48.89,35.40.HRMS(EI):calcd forC₂₀H₁₆F₃NO₂[M]⁺m/z 359.1133；found,359.1132.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15c)

合成方法参照15a，得白色固体20.05mg，收率24.1％。熔点：372.5-373.9℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(dd,J＝10.0,9.1Hz,2H),7.73-7.68(m,1H),7.67(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),5.05(d,J＝9.1Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),3.09(dd,J＝16.7,5.2Hz,1H),2.99-2.79(m,1H),1.66(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.47,149.55,148.84,146.91,131.58,130.85,128.01,126.94,126.62,125.66,123.72,122.15,117.79,117.63,112.53,106.62,77.58,48.36,34.43.HRMS(EI):calcd forC₁₉H₁₃BrF₃NO[M]⁺m/z 407.0133；found,407.0134.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15d)

合成方法参照15a，得白色固体15.10mg，收率11.5％。熔点：323.9-325.0℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.75-7.64(m,2H),5.23(d,J＝9.1Hz,1H),3.35(s,3H),3.21(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),3.00(dd,J＝16.5,10.3Hz,1H),1.80(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.54,153.81,149.66,146.86,132.33,128.82,128.43,127.93,127.03,124.88,124.28,123.43,122.73,117.90,115.13,106.70,78.19,48.16,44.65,34.32.HRMS(EI):calcd forC₂₀H₁₆F₃NO₃S[M]⁺m/z 407.0803；found,407.0801.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲酸甲酯基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15e)

合成方法参照15a，得白色固体55.15mg，收率15.0％。熔点：377.1-378.5℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.6Hz,1H),8.21-8.03(m,2H),7.83-7.62(m,3H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),5.18(d,J＝9.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.45-3.43(m,1H),3.16(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),2.95(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),1.27(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.47,157.32,155.65,151.65,151.36,149.71,147.63,146.04,133.34(s),131.74,128.35,126.60,126.19,124.54,121.83,120.72,120.47,118.09,112.13(s),107.53,72.95,56.48,46.55.HRMS(EI):calcd for C₂₁H₁₆F₃NO₃[M]⁺m/z 387.1082；found,387.1080.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲磺酰胺基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15f)

合成方法参照15a，得白色固体44.55mg，收率12.0％。熔点：376.6-378.1℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.59(m,2H),7.51(dt,J＝14.9,7.0Hz,2H),7.27(s,2H),6.70(s,1H),5.05(d,J＝9.1Hz,1H),3.08(dd,J＝16.6,5.1Hz,1H),3.00(s,3H),2.89(dd,J＝16.4,10.3Hz,1H),1.77(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.50,149.52,147.96,146.86,130.46,126.87,126.61,126.27,125.82,124.95,124.05,123.92,121.62,117.73,115.80,106.66,77.59,48.53,34.78,22.97.HRMS(EI):calcd for C₂₀H₁₇F₃N₂O₃S[M]⁺m/z 422.0912；found,422.0911.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(1,1,1-三氟甲基)磺酰胺基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15g)

合成方法参照15a，得白色固体55.50mg，收率15.0％。熔点：380.8-381.9℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.40-8.28(m,1H),7.91(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),7.79-7.66(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.42(dd,J＝6.4,3.3Hz,2H),6.97(s,1H),5.50(d,J＝7.2Hz,1H),4.13(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),3.13(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),3.03(dd,J＝16.9,7.3Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.14,150.21,146.78,141.78,132.00,130.73,129.14,125.86,125.24,125.04,124.78,123.74,121.32,120.72,118.28,117.62,112.53,107.40,71.85,47.12,28.77.HRMS(EI):calcd for C₂₀H₁₄F₆N₂O₃S[M]⁺m/z476.0629；found,476.0628.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15h)

合成方法参照15a，得白色固体60.10mg，收率15.1％。熔点：402.9-403.6℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(dt,J＝17.2,11.2Hz,2H),7.49(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.15(s,1H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.02(dd,J＝21.1,9.0Hz,2H),3.62(dd,J＝15.7,9.1Hz,2H),3.56-3.45(m,1H),3.05(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),2.86(dd,J＝16.3,10.3Hz,1H),1.85-1.70(m,5H).¹³CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.48,149.44,147.31,146.85,134.33,130.75,126.24,125.51,124.77,124.62,124.29,123.42,122.12,117.73,115.50,106.63,77.41,68.08,48.76,35.74,35.08,34.16.HRMS(EI):calcd for C₂₄H₂₂F₃NO₂[M]⁺m/z 413.1603；found,413.1602.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-吗啉基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15i)

合成方法参照15a，得白色固体25.10mg，收率23.5％。熔点：431.9-433.2℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.56(m,2H),7.54-7.38(m,2H),6.92(s,1H),4.97(d,J＝9.1Hz,1H),3.95-3.72(m,4H),3.34-3.30(m,1H),3.02(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.98-2.90(m,4H),2.84(dd,J＝16.5,10.2Hz,1H),1.61(s,2H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.70,148.10,145.26,142.86,139.89,128.29,126.00,125.87,125.39,124.26,123.55,121.89,117.62,117.01,115.57,106.59,77.36,67.15,53.88,48.80,35.16.HRMS(EI):calcd for C₂₃H₂₁F₃N₂O₂[M]⁺m/z 414.1555；found,414.1554.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-羧基-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15j)

称取3-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]色烯-6-羧酸甲酯(20.00mg，0.05mmol)，加入2mL甲醇溶解,加入氢氧化钠水溶液(6.00mg，0.15mmol)，50℃回流，反应结束后，稀盐酸调节PH至中性，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:2)，得白色固体10.10mg，收率50.0％。熔点：484.5-485.6℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.7Hz,2H),7.78-7.62(m,2H),7.59(t,J＝7.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),5.14(d,J＝9.0Hz,1H),3.12(dd,J＝16.4,5.1Hz,2H),2.92(dd,J＝16.3,10.3Hz,2H),1.91(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.00,156.35,154.12,149.45,143.19,132.78,129.92,129.24,128.36,128.09,127.35,126.15,123.75,122.63,117.90,116.93,106.64,77.07,48.31,34.45.HRMS(EI):calcdfor C₂₀H₁₄F₃NO₃[M]⁺m/z 373.0926；found,373.0925.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(甲基磺酰)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]色满-3-胺(15k)

合成方法参照15a，得白色固体10.50mg，收率10.1％。熔点：430.5-431.6℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.08(m,1H),8.08-8.00(m,2H),7.95-7.82(m,2H),7.81-7.64(m,3H),7.60-7.48(m,2H),7.36(s,1H),5.14(d,J＝9.1Hz,1H),3.36(s,3H),3.18(dd,J＝16.6,5.2Hz,1H),2.98(dd,J＝16.5,10.2Hz,1H),1.73(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.49,149.59,149.03,148.75,146.88,141.66,141.49,135.45,130.60,130.50,130.09,129.70,128.32,127.08,126.17,126.04,125.09,124.60,124.02,122.04,117.74,115.92,106.67,77.73,48.60,43.97,34.75.HRMS(EI):calcd for C₂₆H₂₀F₃NO₃S[M]⁺m/z 483.1116；found,483.1115.

(13)trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-2,3,4,7-四氢吡喃并[2,3-e]吲哚3-胺的合成(20)

合成方法参照15a，得白色固体125.00mg,收率为33.0％。熔点：310.1-313.5℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.68-7.55(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.0Hz,1H),4.93(d,J＝8.9Hz,1H),3.31(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),2.96(dd,J＝15.7,5.2Hz,1H),2.77(dd,J＝15.6,10.1Hz,1H),1.59(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.28,149.32,146.82,146.72,136.60,124.56,124.28,123.26,118.17,117.77,109.45,106.58,105.32,98.26,77.12,49.02,34.63.HRMS(EI):calcd for C₂₀H₁₄F₃NO₃[M]⁺m/z 318.0980；found,318.0982.

(14)1,1,1-三氟-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的合成(25e)

取3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(1.00g，4.76mmol)，三乙胺(0.92g，9.14mmol),二氯甲烷(10mL)于100mL反应瓶中，-78℃下加如三氟甲磺酸酐(1.29g，4.76mmol)，滴加完毕后移至室温继续搅拌，TLC监测反应。待原料转化完全后，向反应瓶加入水淬灭，二氯甲烷(20mL)萃取三次，有机相用卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)，得产品1.20g，产率为68.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),1.30-1.15(m,12H).LC-MS(ESI)m/z 350.09[M-H]^-.

4-羟基-(1,1'-联苯)-3-甲醛衍生物(26a-j)的合成

4-羟基-(1,1'-联苯)-3-甲醛(26a)

将5-溴-2-羟基苯甲醛(1.00g，5.00mmol)，苯硼酸(1.22g，10.00mmol)，碳酸铯(4.88g，15.00mmol)，PdCl₂(dppf)₂(183.10mg，0.25mmol)加入到反应瓶中，甲苯30mL,水5mL溶解，氮气保护，100℃加热回流，TLC监测。反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，再用无水Na₂SO₄干燥，将溶液旋干，硅胶柱层析分离(PE:EA＝10:1)，得产品0.80g，产率为80.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.01(s,1H),9.96(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.54(d,J＝7.3Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 197.01[M-H]^-.

4-羟基-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(26b)

合成方法参照26a，得产物1.22g，产率90.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.10(s,1H),10.02(s,1H),8.15(s,1H),7.93(t,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.79(m,3H),7.74-7.65(m,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),3.13(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 275.10[M-H]^-.

3'-甲酰基-4'-羟基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯(26c)

合成方法参照26a，得产物1.10g，产率为85.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.05(s,1H),10.00(s,1H),8.24(t,J＝1.6Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.75(dd,J＝3.9,2.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝9.3Hz,1H),3.96(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 255.10[M-H]^-.

N-(3'-甲酰基-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺(26d)

合成方法参照26a，得产物1.02g，产率91.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.05(s,1H),9.97(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.48(s,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.09(t,J＝12.1Hz,1H),3.10(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 290.01[M-H]^-.

1,1,1-三氟-N-(3'-甲酰基-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺(26e)

合成方法参照26a，得产物1.50g，产率89.1％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.94(s,1H),10.34(s,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.55(t,J＝6.1Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.25(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 255.10[M-H]^-.

3'-甲酰基-4'-羟基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸(26f)

合成方法参照26a，得产物1.51g，产率90.2％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),10.78(d,J＝174.9Hz,1H),10.34(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.95-7.87(m,3H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 241.10[M-H]^-.

4-羟基-3'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(26g)

合成方法参照26a，得产物0.51g，产率31.2％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.45-10.33(m,1H),8.32(t,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 241.10[M-H]^-.

3'-甲酰基-4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(26h)

合成方法参照26a，得产物1.40g，产率85.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.09(s,1H),10.00(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.78-7.71(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 222.10[M-H]^-.

2',4'-二氟-4-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(26i)

合成方法参照26a，得产物1.10g，产率89.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.06(s,1H),9.95(s,1H),7.76-7.60(m,2H),7.39(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.03-6.88(m,2H).LC-MS(ESI)m/z 233.10[M-H]^-.

4-羟基-3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(26j)

合成方法参照26a，得产物1.20g，产率82.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.88(s,1H),9.87(s,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.96(dd,J＝5.3,3.1Hz,2H),6.87-6.84(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H).LC-MS(ESI)m/z257.01[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-溴-2H-色满的合成(22)

5-溴-2-羟基苯甲醛(1.00g，5.00mmol)，20mL甲苯，2,4,5-三氟苯硝基乙烯(1.12g，5.50mmol)，L-哌啶加酸(0.65g，5.00mmol)，加入到100mL反应瓶中氮气保护，120℃过夜搅拌。冷却至室温，二氯甲烷萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝15:1)，得橙红色目标产物1.50g，收率为78.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(s,1H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),6.98-6.84(m,2H),6.73(s,1H),6.66(t,J＝10.2Hz,1H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-苯基-2H-色满衍生物(27a-j)的合成

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-苯基-2H-色满(27a)

合成方法参照22，得产物1.01g，产率88.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.50(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.09-6.94(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2H-色满(27b)

合成方法参照22，得产物1.31g，产率90.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.94(t,J＝9.3Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),3.13(s,3H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(甲酸甲酯基)苯基)-2H-色满(27c)

合成方法参照22，得产物1.21g，产率86.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.60(s,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.10-6.98(m,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(s,1H),3.95(s,3H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-2H-色满(27d)

合成方法参照22，得产物1.11g，产率89.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.00(m,2H),6.95(d,J＝9.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),3.09(s,3H).LC-MS(ESI)m/z475.10[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-((1,1,1-三氟甲基)甲磺酰胺基)苯基)-2H-色满(27e)

合成方法参照22，得产物1.20g，产率87.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41-7.33(m,4H),7.18(dd,J＝7.1,3.7Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,1H),6.79(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 529.01[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(羧基)苯基)-2H-色满(27f)

合成方法参照22，得产物1.10g，产率89.0％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.48(s,1H),8.17(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.48(dd,J＝17.1,8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 426.01[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(四唑基)苯基)-2H-色满(27g)

合成方法参照22，得产物0.20g，产率23.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.90-7.75(m,2H),7.72-7.62(m,2H),7.57(t,J＝6.9Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.63(s,2H).LC-MS(ESI)m/z 450.01[M-H]^-.

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3-(氰基)苯基)-2H-色满(27h)

合成方法参照22，得产物1.11g，产率87.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.52-7.46(m,3H),7.02-6.92(m,2H),6.92-6.86(m,1H),6.80(s,1H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(2,4-二氟苯基)-2H-色满(27i)

合成方法参照22，得产物1.33g，产率93.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.11-7.08(m,2H),7.01-6.90(m,3H),6.87(s,1H),2.04(s,1H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-色满(27j)

合成方法参照22，得产物1.43g，产率90.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.47-7.41(m,2H),6.99(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),6.91(dd,J＝7.3,4.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H).

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-溴-3,4-二氢-2H-色满的合成(23)

将化合物2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-溴-2H-色满(500.00mg,1.30mmol)加入到25mL反应瓶中，加入THF 5mL和CH₃OH 0.5mL溶解，冰浴下搅拌，然后缓慢加入NaBH₄固体(266.00mg，7.00mmol)，TLC监测反应进度，反应结束后，加入饱和NH₄Cl溶液，再用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂。乙醇5mL将上述粗品溶解，加入DIPEA 0.25mL,常温搅拌，TLC监测。反应结束后，然后用乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸发除去溶剂，得反式消旋体产品，用于下一步反应的原料。

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-苯基-3,4-二氢-2H-色满衍生物的合成(28a-j)

2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-苯基-3,4-二氢-2H-色满(28a)

28a-j合成方法参照化合物23，粗品直接投下一步反应。

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-溴-3,4-二氢-2H-色满-3-胺的合成(24)

称取化合物trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-溴-3,4-二氢-2H-色满(500.00mg,1.30mmol),锌粉(845.00mg,13.00mmol),乙醇5mL,6N盐酸4mL加入到25mL三口反应瓶中，常温下搅拌，TLC监测，反应结束后，加入饱和NaHCO₃溶液调节PH至7-8，减压抽滤，滤液用乙酸乙酯和水洗涤，有机用相卤水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)，得白色固体100.05mg，产率为21.6％。熔点：282.1-283.2℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.54(m,2H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(d,J＝9.1Hz,1H),3.24(td,J＝9.7,5.2Hz,1H),2.97(dd,J＝16.6,5.1Hz,1H),2.73(dd,J＝16.5,10.6Hz,1H),1.58(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.36,153.63,149.45,146.78,132.32,130.32,125.07,123.71,118.51,117.79,112.43,106.52,77.25,48.02,34.42.HRMS(EI):calcd for C₁₅H₁₁BrF₃NO[M]⁺m/z356.9976；found,356.9975.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-苯基-3,4-二氢-2H-色满-3-胺衍生物的合成(29a-j)

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-苯基-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29a)

合成方法参照化合物24，得产物15.05mg，产率为78.5％。熔点：316.4-318.4℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.60(m,3H),7.47-7.43(m,2H),7.42-7.38(m 2H),7.35-7.27(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.90(d,J＝9.1Hz,1H),3.30(d,J＝4.4Hz,1H),3.05(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),2.80(dd,J＝16.2,10.6Hz,1H),1.24(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.43,154.00,149.51,146.77,140.36,133.25,129.30,128.31,127.19,126.66,126.06,123.99,122.65,117.78,116.79,106.53,77.29,48.44,34.86.HRMS(EI):calcdfor C₂₁H₁₆F₃NO[M]⁺m/z 355.1184；found,355.1183.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(甲磺酰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29b)

合成方法参照化合物24，得产物60.10mg，产率为70.0％。熔点：340.2-340.7℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.67-7.55(m,3H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.27(m,4H),3.07(d,J＝12.5Hz,1H),2.91-2.75(m,1H),1.63(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.38,154.70,149.50,146.81,142.02,141.52,131.60,131.39,130.43,128.71,126.45,125.40,124.81,123.89,122.99,117.81,117.03,106.59,77.40,48.38,43.95,34.75.HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₈F₃NO₃S[M]⁺m/z 433.0959；found,433.0959.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(甲酸甲酯基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29c)

合成方法参照化合物24，得产物50.10mg，产率为63.0％。熔点：393.8-394.6℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(t,J＝1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.3Hz,2H),7.5-7.68(m,3H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(d,J＝9.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.29(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H),3.07(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),2.81(dd,J＝16.3,10.7Hz,1H),1.59(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.72,156.37,154.41,149.45,146.78,140.86,132.06,131.49,130.72,129.87,128.47,127.85,127.04,126.20,123.94,122.92,117.82,116.98,106.58,77.37,52.70,48.40,34.77.HRMS(EI):calcd for C₂₃H₁₈F₃NO₃[M]⁺m/z 413.1239；found,413.1238.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29d)

合成方法参照化合物24，得产物40.50mg，产率为85.0％。熔点：392.8-393.5℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.56(m,2H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.46(m,1H),3.10(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),3.10(s,3H),2.94-2.82(m,1H),1.99(s,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.51,170.84,156.29,152.78,150.38,146.81,140.42,134.53,129.56,128.39,126.88,122.97,122.19,121.48,120.68,119.23,118.10,117.28,107.38,72.09,46.87,28.95.HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₉F₃N₂O₃S[M]⁺m/z 448.1068；found,448.1071.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-((1,1,1-三氟甲基)甲磺酰胺基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29e)

合成方法参照化合物24，得产物50.50mg，产率为89.0％。熔点：397.0-397.9℃。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ8.49-7.97(s,1H),7.72(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),7.63(dd,J＝17.0,8.6Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.14-4.02(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.08(dd,J＝16.3,8.7Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ156.37,153.94,149.72,146.80,141.48,139.38,133.07,130.28,128.36,126.30,123.23,122.37,122.01,118.66,118.07,117.82,116.99,106.80,76.38,60.23,48.13,33.48.HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₆F₆N₂O₃S[M]⁺m/z 502.0786；found,502.0781.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(羧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29f)

合成方法参照化合物24，得产物20.50mg，产率为70.0％。熔点：500.8-501.6℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.70-7.56(m,2H),7.55-7.46(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(d,J＝9.1Hz,1H),3.40-3.31(m,1H),3.09(dd,J＝16.4,5.0Hz,1H),2.84(dd,J＝16.3,10.6Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.47,157.32,155.65,151.65(s),151.36,149.71,147.63,146.04,133.34,131.74,128.35,126.60,126.19,124.54,121.83,120.72,120.47,118.09,112.13,107.53,72.95,56.48,46.55.HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₆F₃NO3[M]⁺m/z399.1082；found,399.1080.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(四唑基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29g)

合成方法参照化合物24，得产物10.50mg，产率为10.5％。熔点：761.6-762.8℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.57(m,2H),7.48(dt,J＝27.8,7.6Hz,4H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),3.10(dd,J＝16.4,5.0Hz,1H),2.85(dd,J＝15.8,10.5Hz,1H),1.89(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.42,153.90,149.58,146.81,140.35,133.54,133.25,130.12,129.42,128.26,126.09,125.45,124.81,124.09,123.76,122.42,117.82,116.87,106.65,76.94,48.33,34.36.HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₆F₃N₅O[M]⁺m/z 423.1307；found,423.1306.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3-(氰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29h)

合成方法参照化合物24，得产物45.05mg，产率为79.5％。熔点：405.2-406.2℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.53(m,4H),7.50(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.16(d,J＝8.6Hz,1H),3.59(td,J＝9.1,5.5Hz,1H),3.28-3.11(m,1H),2.97(dd,J＝16.5,9.8Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.35,154.21,149.91,146.75,141.23,131.29,130.73,130.45,130.04,128.75,126.59,122.46,121.58,119.31,117.89,117.13,112.47,106.90,75.65,47.96,32.23.HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₅F₃N₂O[M]⁺m/z 380.1136；found,380.1131.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29i)

合成方法参照化合物24，得产物70.50mg，产率为80.5％。熔点：342.6-343.8℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.54(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.20-7.08(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(d,J＝9.1Hz,1H),3.30(td,J＝9.8,5.1Hz,1H),3.02(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),2.79(dd,J＝16.2,10.6Hz,1H),1.57(s,2H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.43,159.80,156.39,154.12,149.43,146.79,131.94,130.38,128.19,127.16,125.08,123.88,122.48,117.74,116.51,112.35,106.47,104.79,77.33,48.43,34.77.HRMS(EI):calcd for C₂₁H₁₄F₅NO[M]⁺m/z 391.0996；found,391.0995.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色满-3-胺(29j)

合成方法参照化合物24，得产物60.50mg，产率为81.5％。熔点：408.4-409.5℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.53(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝12.7,8.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.55(td,J＝9.1,5.3Hz,1H),3.13(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),2.92(dd,J＝16.4,9.8Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.34,153.05,149.83,149.49,148.52,146.82,133.65,133.10,127.98,126.11,122.82,121.27,118.76,117.90,116.78,112.64,110.56,106.90,75.69,60.23,56.02,32.60.HRMS(EI):calcd forC₂₃H₂₀F₃NO₃[M]⁺m/z 415.1395；found,415.1397.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-羟基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满(5)的合成

称取trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满(1.00g，2.41mmol)于100mL三颈瓶中，加入10mL CH₂Cl₂溶解，-78℃下搅拌10min。加入BBr₃(1.81g，7.23mmol)，装置转移至常温，继续搅拌，TLC监测反应进度。原料转化完全后，冰浴下逐滴滴加CH₃OH。有机相用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱(200-300目)纯化(PE:EA＝5:1)，得到棕褐色产品0.75g，产率77.6％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.20(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.61-7.50(m,1H),7.07(s,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),5.89(d,J＝11.0Hz,1H),5.86-5.79(m,1H),3.46(d,J＝6.0Hz,1H),3.10(dd,J＝14.5,4.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 399.21[M-H]^-.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-6-取代衍生物(6a和6d)的合成

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(甲氧基-d3)-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满(6a)

称取trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-羟基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满(1.00g,2.50mmol)，氘代碘甲烷(0.40g,2.75mmol)，碳酸钾(0.79g,7.50mmol)于100mL三颈烧瓶中，加入乙腈15mL溶解。升温至40℃，TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，乙酸乙酯萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，200-300目硅胶柱纯化(PE:EA＝8:1)。得到0.68g淡黄色产物，产率为65.4％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.81Hz,2H),7.76-7.67(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),5.93(d,J＝7.8Hz,1H),5.82-5.77(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.60(m,1H).LC-MS(ESI)m/z 416.30[M-H]^-.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-乙氧基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满(6b)

合成方法参照6a。得到淡黄色固体0.80g，收率66.0％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.99(s,1H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),5.34-5.29(m,1H),3.83(dd,J＝16.2,8.5Hz,1H),3.51(dd,J＝16.3,5.8Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z427.39[M-H]^-.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺-6-取代衍生物(7a和7d)的合成

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺(7a)

称取trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-6-(甲氧基-d3)-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满(0.50g,1.20mmol)，锌粉(0.78g,12.00mmol)，4mL 6N的盐酸于50mL两口反应瓶，再加入5mL CH₃CH₃OH溶解，常温下充分搅拌，TLC监测反应进度。原料转化完全后，加入饱和碳酸氢淬灭反应。有机相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取三次，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱(200-300目)纯化(PE:EA＝1:1)。得到白色粉末0.25g，收率为54.3％。熔点：434.96-436.90℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.77-7.64(m,2H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),5.02(d,J＝9.1Hz,1H),3.48(dd,J＝9.3,5.5Hz,1H),2.88(dd,J＝16.1,9.9Hz,1H),1.75(s,2H).HRMS(EI):calcd for C₂₁H₁₂D₃F₃N₂O₂[M]⁺m/z 387.3765；found,387.3762.

trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-乙氧基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺(7d)

合成方法参照7a。得到白色粉末0.50g，收率为55.0％。熔点：446.23-447.20℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.78-7.64(m,2H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),5.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.38-4.35(m,1H),3.47(d,J＝4.5Hz,1H),2.87(dd,J＝16.3,10.0Hz,1H),1.78(s,2H).HRMS(EI):calcd for C₂₂H₁₇F₃N₂O₂[M]⁺m/z398.3852；found,398.3855.

2-甲氧基-6-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醛(31)

合成方法参照9a。得白色固体2.00g，产率为74.5％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.71(s,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.98(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 242.10[M+1]⁺.

2-羟基-6-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醛(32)

合成方法参照11a。得白色黄色固体1.50g，产率为70.0％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.14(s,1H),10.68(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 296.10[M+1]⁺,294.10[M-1]^-.

2-(2,5-三氟苯基)-6-甲氧基-7-氰基-3-硝基-2H-苯并色满(33)

合成方法参照13a。得到橘黄色固体1.50g，收率40％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(s,1H),8.44(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.35(td,J＝9.4,4.5Hz,1H),7.24(dd,J＝23.1,8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(s,1H),4.09(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 395.08[M+1]⁺.

trans-2-(2,5-三氟苯基)-6-甲氧基-7-氰基-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并色满(34)

合成方法参照6a，得到淡黄色固体1.10g，产率为23％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(tt,J＝13.8,7.0Hz,4H),6.94(s,1H),5.86(d,J＝6.7Hz,1H),5.28(q,J＝6.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(dd,J＝16.7,7.2Hz,1H),3.38(dd,J＝16.7,5.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 409.10[M-1]^-.

trans-2-(2,5-二氟苯基)-6-甲氧基-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并色满-3-胺(7c)

合成参考7a。得白色固体1.00g，收率13％。熔点:233.7-235.1℃,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.43-7.28(m,3H),7.25(s,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),5.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.64(d,J＝5.7Hz,1H),2.96(dd,J＝16.6,9.3Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ157.10,154.60,136.96,136.50,130.48,129.09,123.39,117.98,117.84,117.12,116.19,116.18,116.17,115.97,112.77,102.28,99.86,76.36,56.66,47.83,29.86.HRMS(ESI):calcd for C₂₀H₁₅F₂NO₃[M+H]⁺367.1020,found367.1259.Purity:98.44％(t_R14.12min).

实施例2.生物活性测试

实验原理：正常状态下，肝星状细胞处于非活化状态，但是在长期肝损伤状态下，肝星状细胞会被激活并转变为成肌纤维细胞，产生大量α-平滑肌动蛋白(α-SMA)和细胞外基质，促进肝纤维化。其中，TGF-β是一种重要的促纤维化细胞因子，能够直接导致肝星状细胞激活与表型改变1。因此，利用TGF-β诱导的肝星状细胞LX2表型变化，可以评价化合物是否具有抑制细胞活化的作用

实验步骤：

1)培养LX2细胞，培养基为DMEM+2％FBS，按照1:2传代；

2)若LX2生长密度为80％～90％时收集细胞，加入胰酶1.5ml，3分钟，加入3ml MEM培养基终止，将细胞收集在15ml离心管中；

3)取20μl细胞液体和20μl台盼蓝按照1:1混匀，进行细胞计数，记录数据；将15ml离心管离心，300g，5分钟；

4)用DMEM将细胞重悬至15000cell/ml，混匀，500μl/well加入已铺好胶的#352424孔板中；

5)细胞贴壁后，换DMEM+0.5％FBS饥饿12h；

6)用DMEM培养基配制10ng/ml的TGF-β，用配置好的TGF-β溶液配制的化合物；

7)将配制的化合物加入24孔板，500μl/well，混匀，置于37℃培养箱，孵育24小时；

8)用PBS缓冲液洗细胞两遍，每孔加入100μl 1×的loading buffer，细胞收样于1.5mlEP管中；

9)100℃煮样品10分钟，离心后放入-20℃冰箱待用；

10)细胞免疫印迹(western blot)；

实验结果：

ND：未测

结论：

10个受试化合物能够不同程度地浓度依赖的降低α-SMA表达，从而抑制LX2的活化；其中7c-1、7j和15i在1和10μM两个浓度时相对抑制活性较强，明显强于阳性OCA；29i化合物在10μM浓度下抑制效果较强；7c-2、7r、7y、15f、7在10μM抑制活性与同浓度下的阳性OCA相当，1μM时相对较弱。29g对LX2几乎无抑制作用。

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苯并六元环衍生物及其应用

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