一种2,2,2（4-溴苯基）-2-羟基乙酸的合成方法及其应用
阅读说明：本技术 一种2,2,2（4-溴苯基）-2-羟基乙酸的合成方法及其应用 (Synthetic method and application of 2,2,2 (4-bromophenyl) -2-glycolic acid ) 是由 冯魏 贾利华 陈华 陈石秀 徐鹏鹏 邢燕 于 2021-08-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种2,2-2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸合成方法及其应用,本发明在碱性条件催化下2,2-2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸溴苯与乙醛酸经加成、氧化、二次加成、酸化制得溴螨酯关键中间体2,2-2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸。本发明制得的2,2-2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸收率较高,乙醛酸利用率较高,本发明制得的2,2-2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸用于制备溴螨酯。(The invention provides a synthesis method and application of 2,2-2 (4-bromophenyl) -2-hydroxyacetic acid, and bromopropylate key intermediate 2,2-2 (4-bromophenyl) -2-hydroxyacetic acid is prepared by carrying out addition, oxidation, secondary addition and acidification on 2,2-2 (4-bromophenyl) -2-hydroxyacetic acid under the catalysis of alkaline conditions. The yield of the 2,2-2 (4-bromophenyl) -2-hydroxyacetic acid prepared by the invention is higher, the utilization rate of glyoxylic acid is higher, and the 2,2-2 (4-bromophenyl) -2-hydroxyacetic acid prepared by the invention is used for preparing bromopropylate.)
技术领域
本发明涉及一种溴螨酯中间体的合成方法及其应用
背景技术
2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸与异丙醇酯化制得溴螨酯，2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸是合成溴螨酯的中间体，工业生产中合成溴螨酯一般有两条路线：
1、以对溴苯甲醛为原料，经安息香缩合、氧化、重排、酯化制得溴螨酯。
该路线所需原料对溴苯甲醛较难得到，制备过程中收率不高，且产生二氧化锰固废，工业生产成本较高。
2、以乙醛酸与溴苯缩合、酯化、氧化制备溴螨酯。
该路线需要使用大量的强吸水剂一般为氯磺酸、浓硫酸等，会产生大量的废酸，另外由于强吸水剂的加入，体系中水分减少，乙醛酸在较高温度下发生自聚，利用率较低。
发明内容
本发明目的是提供了一种新的合成2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸方法，解决了产品收率低，乙醛酸利用率低的问题。
为实现本发明上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸的方法，即在碱性条件催化下溴苯与乙醛酸经加成、氧化、二次加成、酸化制得溴螨酯关键中间体2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸。
本发明的合成路线如下：
1)溴苯与乙醛酸加成制得中间体Ⅰ，
2)中间体Ⅰ氧化制得中间体Ⅱ，
3)中间体Ⅱ二次加成制得中间体Ⅲ，
4)中间体Ⅲ酸化制得溴螨酯关键中间体2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸。
进一步的，本发明的合成2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸方法，具体分为以下步骤：
1)反应釜中加入碱液，低温条件下滴加乙醛酸，滴加结束，保温，反应结束，加入溴苯，升温反应至溴苯≤1％，制得中间体Ⅰ；
2)将中间体Ⅰ用30％浓盐酸调pH＝7-8，负压脱水至120℃，加入甲苯，回流带水至釜内水分≤0.1％，负压脱净甲苯，加入二甲基亚砜、N羟基邻苯二甲酰亚胺、带四个结晶水醋酸钴，在0.3-0.6MPa，80-120℃条件下，缓慢通入氧气，釜内压力维持在0.3-0.6MPa之间，至釜内压力下降≤0.01MPa，制得中间体Ⅱ；
3)将中间体Ⅱ降温至10-20℃，加入溴苯、强碱，升温60-80℃，保温反应至中间体Ⅱ≤1％，制得中间体Ⅲ；
4)将中间体Ⅲ负压脱二甲基亚砜，加入甲苯，10-20℃滴加浓盐酸至pH值在2-3之间，分相，水层用甲苯70-80℃萃取2次，合并甲苯层，脱除部分甲苯，冷却结晶，抽滤得2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸成品和结晶母液；
优选还包括步骤5)将步骤4)中结晶母液加入浓度为30％的碱液至pH值在11-12之间，升温40-60℃，搅拌，分相，水层加甲苯，浓盐酸至pH值在2-3之间，升温70-80℃萃取，搅拌，分相，甲苯层套用至下批。
进一步的，步骤1)中溴苯与乙醛酸的投料摩尔比为0.95-0.97:1；
步骤1)30％液碱与乙醛酸的投料摩尔比为1.25-1.4:1
步骤2)中所述甲苯用量相对水过量，结束后从反应体系中脱除；
步骤2)中所述二甲基亚砜用量相对过量，反应结束后从反应体系中脱除。
步骤2)中所述中间体Ⅰ、N羟基邻苯二甲酰亚胺、带四个结晶水醋酸钴投料摩尔比为 1:0.005-0.01:0.005-0.01；
步骤3)中所述中间体Ⅱ与溴苯的投料摩尔比为1:1.05-1.2；
步骤3)中所述中间体Ⅱ与强碱的投料摩尔比为1:1.4-1.6；
步骤4)中所述甲苯用量相对于中间体Ⅲ过量，反应结束后从反应体系中脱除；
步骤4)5)中所述浓盐酸用量相对过量，保证体系pH值在2-3之间；
步骤5)中所述甲苯用量相对于结晶母液过量；
步骤1)和步骤5)中所述碱为常用碱，比如氢氧化钠、氢氧化钾等，浓度为30％，加碱作用是使得反应在碱性环境中进行，保持反应温度在相对低的温度下进行，比如-5-0℃，反应条件温和，且由于在低温下反应，避免了乙醛酸在强酸性条件下脱水自聚，使得乙醛酸利用率较大提高。
氧化前需要脱除多余的水分，步骤2)中氧化反应前需控制反应系统内水分≤0.1％；
步骤2)氧化步骤保持缓慢通入氧气，釜内压力维持在0.3-0.6MPa之间，使得反应过程安全可控；
步骤2)在非质子强极性溶剂中反应，条件温和，中间体Ⅱ收率较高。
步骤3)二次加成步骤需要强碱催化，所述强碱为甲醇钠，叔丁醇钠，氨基钠之一，优选甲醇钠；
用本发明制备的溴螨酯中间体2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸用途在于制备溴螨酯，制备方法是和异丙醇进一步酯化制得溴螨酯。
相对于现有技术本发明的有益效果如下；
1)反应在低温条件下进行，反应条件温和；
2)乙醛酸利用率较大提高
3)整个反应体系安全可控。
4)本发明制备2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸，平均收率高可达95％及以上，成品纯度高，可达97％；
5)本发明均采用常规工艺设备，设备投入低，操作简单。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明
实施例1：
1)反应釜中加入167g 30％的NaOH在-5-0℃条件下滴加30％乙醛酸247g，1-2h滴加结束，保温1-2h，反应结束，加入149g溴苯，升温反应6-8h至溴苯≤1％，制得中间体Ⅰ；
2)中间体Ⅰ用浓盐酸调pH＝7-8，负压脱水至120℃，加入100g甲苯，回流带水至釜内水分≤0.1％，负压脱净甲苯，加入200g二甲基亚砜、0.82g N羟基邻苯二甲酰亚胺、1.25g带四个结晶水醋酸钴，在0.3-0.6MPa，80-120℃条件下，缓慢通入氧气，釜内压力维持在0.3-0.6MPa之间，至4-6h之内，釜内压力下降≤0.01MPa，制得中间体Ⅱ；
3)中间体Ⅱ降温至10-20℃，加入165g溴苯、75.6g甲醇钠，升温60-80℃，保温反应8-12h至中间体II≤1％制得中间体Ⅲ；
4)中间体Ⅲ负压脱二甲基亚砜，加入300g甲苯，10-20℃滴加浓盐酸至pH值在2-3之间， 0.5-1h分相，水层用100g甲苯70-80℃萃取2次，合并甲苯层，脱出250g甲苯，冷却结晶，抽滤、烘干得2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸成品309.5g，纯度97.3％，收率 78.0％和结晶母液；
5)结晶母液加入30％氢氧化钠30g和100g水，升温40-60℃，搅拌0.5-1h测pH值在11-12 之间，分相，水层加100g甲苯，浓盐酸30g，升温70-80℃，搅拌0.5-1h测pH值在 2-3之间，分相，甲苯层320g套用至下批。
实施例2：
1)反应釜中加入187g 30％的NaOH在-5-0℃条件下滴加30％乙醛酸247g，1-2h滴加结束，保温1-2h，反应结束，加入152g溴苯，升温反应6-8h至溴苯≤1％，制得中间体Ⅰ；
2)中间体Ⅰ用浓盐酸调pH＝7-8，负压脱水至120℃，加入100g甲苯，回流带水至釜内水分≤0.1％，负压脱净甲苯，加入定量200g二甲基亚砜、1.63g N羟基邻苯二甲酰亚胺、2.5g带四个结晶水醋酸钴，在0.3-0.6MPa，80-120℃条件下，缓慢通入氧气，釜内压力维持在0.3-0.6MPa之间，至4-6h之内，釜内压力下降≤0.01MPa，制得中间体Ⅱ；
3)中间体Ⅱ降温至10-20℃，加入188.5g溴苯、86.4g甲醇钠，升温60-80℃，保温反应 8-12h至中间体II≤1％制得中间体Ⅲ；
4)中间体Ⅲ负压脱二甲基亚砜，加入320g实施例1中套用甲苯层和100g甲苯，10-20℃滴加浓盐酸至pH值在2-3之间，0.5-1h分相，水层用100g甲苯70-80℃萃取2次，合并甲苯层，脱出250g甲苯，冷却结晶，抽滤、烘干得2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸成品403.1g，纯度97.2％，两批平均收率89.8％和结晶母液；
5)结晶母液加入30％氢氧化钠32.6g和100g水，升温40-60℃，搅拌0.5-1h测pH值在 11-12之间，分相，水层加100g甲苯，浓盐酸30g，升温70-80℃，搅拌0.5-1h测pH 值在2-3之间，分相，甲苯层330g套用至下批。
实施例3：
1)反应釜中加入233.5g 30％的KOH在-5-0℃条件下滴加30％乙醛酸247g，1-2h滴加结束，保温1-2h，反应结束，加入150g溴苯，升温反应6-8h至溴苯≤1％，制得中间体Ⅰ；
2)中间体Ⅰ用浓盐酸调pH＝7-8，负压脱水至120℃，加入100g甲苯，回流带水至釜内水分≤0.1％，负压脱净甲苯，加入定量200g二甲基亚砜、1.1g N羟基邻苯二甲酰亚胺、1.5g带四个结晶水醋酸钴，在0.3-0.6MPa，80-120℃条件下，缓慢通入氧气，釜内压力维持在0.3-0.6MPa之间，至4-6h之内，釜内压力下降≤0.01MPa，制得中间体Ⅱ；
3)中间体Ⅱ降温至10-20℃，加入170.5g溴苯、82.6g甲醇钠，升温60-80℃，保温反应 8-12h至中间体II≤1％制得中间体Ⅲ；
4)中间体Ⅲ负压脱二甲基亚砜，加入330g实施例2中套用甲苯层和100g甲苯，10-20℃滴加浓盐酸至pH值在2-3之间，0.5-1h分相，水层用100g甲苯70-80℃萃取2次，合并甲苯层，脱出250g甲苯，冷却结晶，抽滤、烘干得2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸成品403.0g，纯度97.4％，三批平均收率93.7％和结晶母液；
5)结晶母液加入30％氢氧化钠35.7g和100g水，升温40-60℃，搅拌0.5-1h测pH值在 11-12之间，分相，水层加100g甲苯，浓盐酸30g，升温70-80℃，搅拌0.5-1h测pH 值在2-3之间，分相，甲苯层330g套用至下批。
实施例4：
1)反应釜中加入361.5g 30％的KOH在-5-0℃条件下滴加30％乙醛酸247g，1-2h滴加结束，保温1-2h，反应结束，加入152g溴苯，升温反应6-8h至溴苯≤1％，制得中间体Ⅰ；
2)中间体Ⅰ用浓盐酸调pH＝7-8，负压脱水至120℃，加入100g甲苯，回流带水至釜内水分≤0.1％，负压脱净甲苯，加入定量200g二甲基亚砜、1.55g N羟基邻苯二甲酰亚胺、2.5g带四个结晶水醋酸钴，在0.3-0.6MPa，80-120℃条件下，缓慢通入氧气，釜内压力维持在0.3-0.6MPa之间，至4-6h之内，釜内压力下降≤0.01MPa，制得中间体Ⅱ；
3)中间体Ⅱ降温至10-20℃，加入188.5g溴苯、85.5g甲醇钠，升温60-80℃，保温反应 8-12h至中间体II≤1％制得中间体Ⅲ；
4)中间体Ⅲ负压脱二甲基亚砜，加入330g实施例3中套用甲苯层，10-20℃滴加浓盐酸至pH值在2-3之间，0.5-1h分相，水层用100g甲苯70-80℃萃取2次，合并甲苯层，脱出250g甲苯，冷却结晶，抽滤、烘干得2,2,2(4-溴苯基)-2-羟基乙酸成品404.8g，纯度97.5％，四批平均收率95.9％和结晶母液；
5)结晶母液多次套用含杂质较多不再套用。
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