一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法
阅读说明：本技术 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 (Deuterated maleic acid fluvoxamine and synthesis method thereof ) 是由 仇中选 王东 赵美法 杨慧 方光静 黄龙江 于 2021-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于马来酸氟伏沙明合成技术领域,公开了一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法。该合成方法使用4-三氟甲基苯甲醛为原料与格氏试剂反应简洁高效制备出5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII),经Dess-Martin氧化得到5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)。该合成方法原料易得,合成方法简单易操作,重现性好,产品纯度和同位素丰度均大于99.0％。(The invention belongs to the technical field of synthesis of fluvoxamine maleate, and discloses deuterated fluvoxamine maleate and a synthesis method thereof. The synthesis method uses 4-trifluoromethylbenzaldehyde as a raw material to react with Grignard reagent to prepare 5- (methoxyl-d 3) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1-pentanol (VII) simply and efficiently, and 5- (methoxyl-d 3) -1- (4-trifluoromethylphenyl) -1-pentanone (VIII) is obtained by Dess-Martin oxidation. The synthesis method has the advantages of easily obtained raw materials, simple and easy operation, good reproducibility and product purity and isotope abundance of more than 99.0%.)
技术领域
本发明涉及马来酸氟伏沙明合成技术领域，特别涉及一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法。
背景技术
抑郁症(Major depressive disorder，MDD)是一种严重致残性神经精神障碍，其核心症状为情绪低落、快感缺乏、易怒、难以集中注意力、食欲和睡眠异常等。随着全球经济的快速发展，人们的生活节奏不断加快，心理疾病，尤其是抑郁症的发病率在全世界范围内逐年上升，据世界卫生组织(WHO)报道，全世界有超过3.5亿人口患有抑郁症，约有15％的严重患者选择自杀。
马来酸氟伏沙明是由雅培制药研发的一种治疗抑郁症和强迫症药物，是全球第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类型的抗抑郁药物，也是唯一一种单环类SSRIs。与传统的抗抑郁药物相比，马来酸氟伏沙明具有拟肾上腺素效能低，不易引起兴奋、多汗等症状；抗胆碱和抗组胺效能低，很少发生体重增加和嗜睡等现象；药物间相互作用小，有利于联合用药等优点。该药自上市以来，在全球范围内得到了广泛的应用，然而受限于专利保护以及较高的工艺难度，我国目前仅有丽珠制药获得该药的批准文号。
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，符号为D。氘代标记化合物是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘代标记物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着重要作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中要求新药研究中，药物代谢安全评价必须使用同位素标记技术。氘标记马来酸氟伏沙明，有助于全面分析马来酸氟伏沙明在人体内的代谢过程以及药物动力学，具有重要的应用价值。
临床试验中，为确保生物样品检测方法准确、可靠，在检测时添加内标物，氘代化合物是最佳内标物，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是不可或缺的，国内市场上销售的氘代内标物主要依赖进口，售价昂贵，严重限制了该类标准品在国内的广泛使用。目前还没有合成氘代马来酸氟伏沙明的文献报道。
发明内容
为了解决现有技术中未有合成氘代马来酸氟伏沙明的有效方法，本发明提供了一种氘代马来酸氟伏沙明及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种氘代马来酸氟伏沙明，其结构式如下：
所述氘代马来酸氟伏沙明的合成方法包括如下步骤：
(1)4-苄氧基-1-丁醇(I)在氢化钠作用下与氘代碘甲烷在有机溶剂中发生烷基化反应，制备((4-(甲氧基-d3)丁氧基)甲基)苯(II)；
(2)((4-(甲氧基-d3)丁氧基)甲基)苯(II)在有机溶剂中，氢气氛围下发生脱苄基保护基反应，制备4-(甲氧基-d3)丁-1-醇(III)；
(3)4-(甲氧基-d3)丁-1-醇(III)与三卤化磷发生卤代反应，制备1-卤-4-(甲氧基-d3)丁烷(IV)；
其中，PX3、中的X为卤素，所述卤素选自氯或溴。
(4)1-卤-4-(甲氧基-d3)丁烷(IV)在有机溶剂中与镁屑发生格氏反应，制备(4-(甲氧基-d3)丁基)卤化镁(V)；
(5)(4-(甲氧基-d3)丁基)卤化镁(V)与4-三氟甲基苯甲醛(VI)发生亲核取代反应，制备得到5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)；
其中，中的X为卤素，所述卤素选自氯或溴。
(6)所述5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)与Dess-Martin试剂在有机溶剂中发生氧化反应，制备5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)；
最终，以最终制备得到的5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)为反应原料之一制备得到氘代马来酸氟伏沙明。
进一步的，步骤(1)中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯。更进一步的，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
进一步的，步骤(2)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇。更进一步的，有机溶剂为甲醇、乙醇。
进一步的，步骤(4)中所述有机溶剂选自四氢呋喃或乙醚。更进一步的，有机溶剂为四氢呋喃。
进一步的，步骤(3)中所述三卤化磷的卤素原子选自氯或溴。
进一步的，步骤(5)中亲核反应的温度为-10-25℃。更进一步的，所述亲核反应的温度为优选0-5℃；
进一步的，在步骤(6)中，所述5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:(1-2)，更进一步的，所述5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇与Dess-Martin试剂的摩尔比为1：(1.2-1.5)；所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，更进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷。
以步骤(6)制备得到的5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)为反应物制备本发明所述的氘代马来酸氟伏沙明，具体的可包括如下步骤：
(7)5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)与盐酸羟胺在碱作用下反应，制备(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟(IX)；
(8)(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟(IX)与2-卤代乙基胺盐酸盐发生亲核取代反应，制备(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟(X)；
其中，YCH2CH2NH2·HCl中Y为卤素，所述卤素选自氯或溴；
(9)(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟(X)与马来酸成盐，制备氘代马来酸氟伏沙明(XI)。
进一步的，在步骤(7)中，所述碱选自吡啶、三乙胺、氢氧化钾或醋酸钠。更进一步的，所述碱为氢氧化钾。
进一步的，在步骤(8)中，所述2-卤代乙基胺盐酸盐中卤素原子选自氯或溴。
本发明所述的氘代马来酸氟伏沙明的总合成路线如下：
本发明目的是提供了一种用作内标物的氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法。该合成方法是以常见氘代碘甲烷为氘源，采用简单的合成方法制备得到5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)；并以此为原料进一步合成了氘代马来酸氟伏沙明。该合成方法原料易得，合成方法简单易操作，重现性好，产品纯度和同位素丰度均大于99.0％。
尤其是5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)的制备是合成氘代马来酸氟伏沙明的关键步骤之一，本发明首次使用4-三氟甲基苯甲醛为原料与格氏试剂反应简洁高效制备出5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)，经Dess-Martin氧化得到5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)。相对于传统方法，避免了反应周期长、重复性差及使用高毒性氰类化合物等问题。
本发明合成的氘代马来酸氟伏沙明作为内标药物使用，可应用于临床药代动力学方面研究，从而更准确和方便地了解马来酸氟伏沙明在人体内的代谢过程和作用机制，有助于全面分析马来酸氟伏沙明在人体内的药物动力学，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1所提供的氘代马来酸氟伏沙明的1H NMR图；
图2为实施例1所提供的氘代马来酸氟伏沙明的13C NMR图；
图3为实施例1所提供的氘代马来酸氟伏沙明的ESI-HRMS图。
具体实施方式
本发明公开了一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
(1)500mL三口瓶中，将4-苄氧基-1-丁醇(I，18.0g，100mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，200mL)，体系降温至大约0-5℃左右，在搅拌下加入氢化钠(60％，分散于液状石蜡)(6.0g，150mmol)，加毕，搅拌10分钟后，向其中滴加氘代碘甲烷(29.0g，200mmol)。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌12小时，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯(200mL)萃取分液，萃取得到的有机相分别用水(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得((4-(甲氧基-d3)丁氧基)甲基)苯(II)19.3g，收率98％，无色液体。
(2)在500mL三口瓶中，将((4-(甲氧基-d3)丁氧基)甲基)苯(II，17.7g，90mmol)溶于无水甲醇(180mL)，加入钯碳催化剂(1.77g，钯碳催化剂中钯含量为10wt％)，于氢气气氛中室温下快速搅拌12小时。停止反应，过滤，滤饼用无水甲醇(10mL)洗涤，滤液减压浓缩至恒重得4-(甲氧基-d3)丁-1-醇(III)9.5g，收率98％，无色液体。
(3)在500mL三口瓶中，氩气保护，在大约0-5℃左右温度下，将三溴化磷(24.6g，91mmol)缓慢滴加至4-(甲氧基-d3)丁-1-醇(III，7.5g，70mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液中，加毕，自然升至室温搅拌12h。加入饱和碳酸氢钠溶液调PH至7-8，乙酸乙酯(150mL)萃取分液，有机相依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得1-溴-4-(甲氧基-d3)丁烷(IV)9.9g，收率83％，无色液体。
(4)氩气保护下，250mL三口瓶中加入镁屑(1.44g，60mmol)，一小粒碘、无水四氢呋喃(30mL)，加热至微沸，体系棕色褪去，滴加1-溴-4-(甲氧基-d3)丁烷(IV，8.5g，50mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，保持微沸状态，加毕，搅拌1h制得(4-(甲氧基-d3)丁基)溴化镁(V)的四氢呋喃溶液。
(5)在氩气保护下，0-5℃左右的温度下，将4-三氟甲基苯甲醛(VI，8.7g，50mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加至上步制得的(4-(甲氧基-d3)丁基)溴化镁(V)的四氢呋喃溶液中，加毕，自然升至升温搅拌3h，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，加入水(100mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)11.1g，两步收率84％，白色固体。
(6)500mL反应瓶中加入5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII，10.6g，40mmol)、Dess-Martin试剂(25.4g，60mmol)和二氯甲烷(100mL)，室温搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌10min，萃取分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、干燥得5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)10.1g，收率96％，白色固体。
(7)250mL反应瓶中加入盐酸羟胺(3.1g，45mmol)、氢氧化钾(5.1g，90mmol)和无水乙醇(100mL)，室温搅拌30min，加入5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII，7.9g，30mmol)，回流3h。停止反应，降至室温，加入水(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、柱层析得(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟(IX)7.8g，收率94％，白色固体；(Z)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟0.3g，收率4％，白色固体。
(8)250mL反应瓶中加入(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟(IX，7.0g，25mmol)、2-氯代乙基胺盐酸盐(2.9g，25mmol)、氢氧化钾(3.1g，55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，室温搅拌6h。停止反应，减压浓缩，残渣加入2mol/L盐酸调PH大约至1-2，加入水(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取分液，水相用10％氢氧化钠水溶液调PH大约至11-13，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至恒重得(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟(X)7.8g，收率97％，无色液体。
(9)250mL反应瓶中加入(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟(X，6.4g，20mmol)、马来酸(2.3g，20mmol)和无水乙醇(60mL)，室温搅拌2h，滤液减压浓缩得氘代马来酸氟伏沙明粗品，加入乙酸乙酯和正己烷的混合液(40mL，其中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:9)，打浆1小时，抽滤，滤饼用正己烷(20mL)洗涤，干燥得氘代马来酸氟伏沙明(XI)8.4g，收率96％，纯度99.3％，同位素丰度为99.6％，白色固体，氘代马来酸氟伏沙明(XI)的结构表征数据见图1-图3。
实施例2
(1)在500mL三口瓶中，将4-苄氧基-1-丁醇(I，18.0g，100mmol)溶于四氢呋喃(THF，200mL)，体系降温至0-5℃左右，在搅拌下加入氢化钠(60％，分散于液状石蜡)(6.0g，150mmol)，加毕，搅拌10分钟后，向其中滴加氘代碘甲烷(29.0g，200mmol)。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌12小时，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯(200mL)萃取分液，萃取得到的有机相分别用水(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得((4-(甲氧基-d3)丁氧基)甲基)苯(II)18.5g，收率94％，无色液体。
(2)在500mL三口瓶中，将((4-(甲氧基-d3)丁氧基)甲基)苯(II，17.7g，90mmol)溶于无水乙醇(180mL)，加入钯碳催化剂(1.77g，钯碳催化剂中钯含量为10wt％)，于氢气气氛中室温下快速搅拌12小时。停止反应，过滤，滤饼用无水乙醇(10mL)洗涤，滤液减压浓缩至恒重得4-(甲氧基-d3)丁-1-醇(III)9.4g，收率97％，无色液体。
(3)在500mL三口瓶中，氩气保护，0-5℃左右，将三氯化磷(12.5g，91mmol)缓慢滴加至4-(甲氧基-d3)丁-1-醇(III，7.5g，70mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液中，加毕，自然升至室温搅拌12h。加入饱和碳酸氢钠溶液调PH至7-8，乙酸乙酯(150mL)萃取分液，有机相依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得1-溴-4-(甲氧基-d3)丁烷(IV)6.9g，收率79％，无色液体。
(4)氩气保护下，250mL三口瓶中加入镁屑(1.44g，60mmol)，一小粒碘、无水乙醚(30mL)，加热至微沸，体系棕色褪去，滴加1-氯-4-(甲氧基-d3)丁烷(IV，6.28g，50mmol)的无水乙醚(30mL)溶液，保持微沸状态，加毕，搅拌1h制得(4-(甲氧基-d3)丁基)氯化镁(V)的乙醚溶液。
(5)氩气保护下，-10--5℃左右的温度下，将4-三氟甲基苯甲醛(VI，8.7g，50mmol)的无水乙醚(20mL)溶液滴加至上步制得的(4-(甲氧基-d3)丁基)氯化镁(V)的乙醚溶液中，加毕，自然升至升温搅拌3h，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，加入水(100mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)10.3g，两步收率78％，白色固体。
(6)500mL反应瓶中加入5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII，10.6g，40mmol)、Dess-Martin试剂(17.0g，40mmol)和四氢呋喃(100mL)，室温搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌10min，萃取分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、干燥得5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)9.1g，收率86％，白色固体。
(7)250mL反应瓶中加入盐酸羟胺(3.1g，45mmol)、吡啶(7.1g，90mmol)和无水乙醇(100mL)，室温搅拌30min，加入5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII，7.9g，30mmol)，回流3h。停止反应，降至室温，加入水(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、柱层析得(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟(IX)7.4g，收率89％，白色固体；(Z)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟0.7g，收率8％，白色固体。
(8)250mL反应瓶中加入(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮肟(IX，7.0g，25mmol)、2-溴代乙基胺盐酸盐(4.0g，25mmol)、氢氧化钾(3.1g，55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，室温搅拌6h。停止反应，减压浓缩，残渣加入2mol/L盐酸调PH至1-2，加入水(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取分液，水相用10％氢氧化钠水溶液调PH至11-13，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至恒重得(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟(X)7.5g，收率94％，无色液体。
(9)250mL反应瓶中加入(E)-5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟(X，6.4g，20mmol)、马来酸(2.3g，20mmol)和无水乙醇(60mL)，室温搅拌2h，滤液减压浓缩得氘代马来酸氟伏沙明粗品，加入乙酸乙酯和正己烷的混合液(40mL，其中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:9)，打浆1小时，抽滤，滤饼用正己烷(20mL)洗涤，干燥得氘代马来酸氟伏沙明(XI)8.3g，收率95％，纯度99.5％，同位素丰度为99.6％，白色固体。
实施例3
将实施例2中的步骤(5)反应温度调整至20-25℃，则步骤(5)的反应过程为：氩气保护下，温度调整为20-25℃左右，将4-三氟甲基苯甲醛(VI，8.7g，50mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加至上步制得的(4-(甲氧基-d3)丁基)溴化镁(V)的四氢呋喃溶液中，加毕，搅拌3h，加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应，加入水(100mL)、乙酸乙酯(100mL)萃取分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)8.5g，两步收率64％，白色固体；
并将实施例2中的步骤(6)中的有机溶剂换成甲苯，5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII)与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:2，则步骤(6)的反应过程为：在500mL反应瓶中加入5-(甲氧基-d3)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊醇(VII，10.6g，40mmol)、Dess-Martin试剂(34.0g，80mmol)和甲苯(100mL)，室温搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌10min，萃取分液，水相用甲苯(50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、干燥得5-(甲氧基-d3)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮(VIII)9.5g，收率90％，白色固体。
其他反应过程与实施例2相同，最终得到的氘代马来酸氟伏沙明(XI)8.2g，收率94％，纯度99.1％，同位素丰度为99.6％，白色固体。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。