具体实施方式

如本文所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。

以下缩写和术语具有贯穿全文的所指明的含义：

如本文所用的短语“一个/一种(a/an)”实体是指该实体中的一个或多个。例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。再如，“…被一个取代基取代…”意指只要价和稳定性允许，一个或多个取代基被取代。因此，术语“一个/一种(a/an)”、“一个或多个(一种或多种)”、以及“至少一个(至少一种)”在此可互换地使用。

本文中的术语“烷基”是指选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团的烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C_1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。

本文的术语“烷基氧基”是指上述定义的与氧结合的烷基基团，通过-O-烷基表示。烷基氧基(例如C_1-6烷基氧基或C_1-4烷基氧基)的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。

本文中的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基。卤代烷基的实例包括C_1-6卤代烷基或C_1-4卤代烷基，但不限于F₃C-、ClCH₂-、CF₃CH₂-、CF₃CCl₂-等。

本文中的术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团(例如C_2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基团。

本文中的术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团(例如C_2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。

本文中的术语“环烷基”是指以下烃基团，该烃基团选自包含单环和多环(例如，二环和三环)基团的饱和和部分不饱和环状烃基团。例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C_3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。二环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子的那些，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的二环，或排列成选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥接二环。二环环烷基基团的其他实例包括排列成选自[5,6]和[6,6]环系统的二环的那些，如其中波浪线表示连接点。该环可为饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不完全共轭，且是非芳族的，芳族如本文所定义。

单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：

5元和6元碳环芳族环，例如苯基；

二环环系统，如7元至12元二环环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如选自萘和茚满；和

三环环系统，如10元至15元三环环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如芴。

术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C_5-10芳基)。单环芳族烃环或二环芳族烃环的实例包括，例如但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基环等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。

本文中的术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。

本文中的术语“杂芳基”是指选自以下的基团：

5元至7元芳族单环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如从1至4个，或者在一些实施例中为从1至3个，剩余环原子为碳；

8元至12元二环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如从1至4个，或者在一些实施例中为从1至3个，或者在其他实施例中为1个或2个，剩余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子；和

11元至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如从1至4个，或者在一些实施例中为从1至3个，或者在其他实施例中为1个或2个，剩余环原子为碳，并且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子。

当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有一个以上的杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。

术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环芳族杂环或二环芳族杂环具有5至10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮、硫和氧，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环芳族杂环或二环芳族杂环是包含独立地选自氮、硫和氧的1个或2个杂原子环成员的单环或二环。在一些实施例中，单环芳族杂环或二环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环芳族杂环或二环芳族杂环是8元至10元杂芳基环，其是双环并且具有1个或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。

杂芳基基团、或单环芳族杂环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。

本文中，术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4元至12元单环、二环和三环饱和及部分不饱和环的环，所述环除了至少一个选自氧、硫和氮的杂原子(如从1-4个杂原子、进一步如从1-3个、或者进一步如1个或2个杂原子)之外还包含至少一个碳原子。在一些实施例中，杂环基基团是具有选自N、O和S中的一个杂原子的4元至7元单环。本文中“杂环”还指与5元、6元和/或7元环烷基、碳环芳族环或杂芳族环稠合的5元至7元杂环，该5元至7元杂环包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其条件是当该杂环与碳环芳族环或杂芳族环稠合时，连接点位于杂环，并且当该杂环与环烷基稠合时，连接点可位于环烷基或杂环。本文中“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接点位于该杂环。这些环可为饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。该杂环可被氧代取代。该连接点可为该杂环中的碳或杂原子。杂环不是如本文所定义的杂芳基。

杂环的实例包括但不限于(如从指定为优先次序1的连接位置开始编号)：1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧硫杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己基、1,4-二氧杂环庚基、1,4-氧硫杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚基和1,4-二氮杂环庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、和氮杂二环[2.2.2]己烷基。经取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系统，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基、和1,1-二氧代-1-硫吗啉基。

本文的术语“稠环”是指多环的环系统，例如二环或三环系统，其中两个环仅共享两个环原子和一个共同的键。稠环的实例可以包括稠合二环环烷基环，例如具有从7至12个环原子的那些，其排列成选自如上提及的[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的二环；稠合二环芳基环，例如如上提及的7元至12元二环芳基环系统，稠合三环芳基环，例如如上提及的10元至15元三环芳基环系统；稠合二环杂芳基环，例如如上提及的8元至12元二环杂芳基环，稠合三环杂芳基环，例如如上提及的11元至14元三环杂芳基环；以及如上提及的稠合二环杂环基环或稠合三环杂环基环。

本文披露的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映异构体存在。当本文披露的化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另有具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。

如本文使用的，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、例如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。

当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。

本文披露的化合物中的一些可以存在氢的不同附接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH₂C(O)-基团(酮形式)的化合物可经历互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式)。在适用的情况下，也旨在包括单独的酮和烯醇形式以及其混合物。

将反应产物彼此和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。

可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(MosheR^asacid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。

单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。

另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来生产加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的多种合成方法。

如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和至少一种具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。

“治疗(treating/treat/treatment)”或“缓解”是指将本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体，和/或至少一种其药学上可接受的盐施用于经认定有需要的患有例如癌症的受试者。

术语“有效量”是指本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如上文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。

本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其条件是价和稳定性允许。例如，本文披露的“至少一个取代基R⁷”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其选自如本文披露的R⁷的列表；以及本文披露的“至少一个取代基R¹⁰”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步如1或2个取代基，其选自如本文披露的R¹⁰的列表。

在第一方面，本文披露了具有式(I)化合物

或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，

其中：

M是CH或N；

W是CH或N；

p是1、2或3；

q是0、1或2；

X是-CR⁵R⁶-、-CHR⁵CHR⁶-或单键；

R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_3-6环烷基；或者(R⁵和R⁶)、和/或(R⁵和Y)与它们所附接的一个或多个原子一起形成稠合C_3-8环烷基环，并且所述环任选地被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基取代；

Y和Z各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；或者Z和Y与它们所附接的一个或多个原子一起形成桥接环或杂环，该桥接环或杂环任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

环A是单环芳族烃环或二环芳族烃环、或单环芳族杂环或二环芳族杂环，其各自具有5至10个环成员；并且只要价和稳定性允许，环A任选地被至少一个取代基R⁷取代；

E₁、E₂、E₃和E₄各自独立地选自CR³或N；

R³各自独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NR¹R²、硝基、-C(O)OR¹、-C(O)R¹、-OR¹、-SR¹、-NR¹R²、-SO₂R¹、-SO₂NR¹R²、-SOR¹、-NR¹SO₂R²、-NR¹SOR²、-NR¹C(O)OR²或-NR¹C(O)R²，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基各自独立地任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代；

R¹和R²各自独立地是H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基各自独立地任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代，或者R¹和R²与它们所附接的氮原子一起形成环，该环包含0、1、2、3或4个另外的杂原子，这些杂原子选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO₂-，并且所述环任选地被至少一个取代基R¹⁰取代；

其条件是E₁、E₂、E₃和E₄中的至少一个是CR³，其中R³是-C(O)NR¹R²，其中R¹和R²如上所定义；

可替代地，两个相邻的R³，如果存在，与它们所附接的一个或多个原子一起形成内酰胺环，除形成该内酰胺环的氮原子外，所述环还包含0、1或2个另外的杂原子，这些杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且所述环任选地被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基取代；

R⁷独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基各自独立地任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代；

R¹⁰在每次出现时独立地是氢、卤素、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氧代、-C_1-4烷基-NR^aR^b、-CN、-OR^a、-NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-CONR^aR^b、-C(＝NR^a)NR^bR^c、硝基、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)OR^b、-SO₂R^a、-NR^aSO₂NR^bR^c、-NR^aSOR^b或-NR^aSO₂R^b，其中所述C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基基团各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基选自卤代、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、C_1-4卤代烷基、和C_1-4卤代烷基氧基，其中R^a、R^b、和R^c各自独立地选自H、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基取代，或者(R^a和R^b)、和/或(R^b和R^c)与它们所附接的一个或多个原子一起形成选自杂环基环或杂芳基环的环，该杂环基环或杂芳基环任选地被卤素、C_1-4卤代烷基或C_1-4烷基取代。

在第一方面的一个实施例中，p是1，并且q是1。在另一个实施例中，p是1，并且q是0。在第一方面的一个实施例中，W是N，并且M是CH。在另一个实施例中，W和M均为N。在另外的另一个实施例中，W和M均为CH。在又另外的实施例中，W是CH，并且M是N。

在一个实施例中，Z和Y各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。

在一个实施例中，Z和Y与它们所附接的原子一起形成桥接二环，该桥接二环任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。优选地，Z和Y与它们所附接的原子一起形成桥接二环，该桥接二环选自二环[2.2.1]庚基(例如，二环[2.2.1]庚-2-基)、冰片-2-基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.3.1]壬基、或二环[3.3.2.]癸基。更优选地，桥接二环是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。

优选地，该部分是 其中*指示与环A的连接，并且**指示与X的连接。

在一个实施例中，X是-CR⁵R⁶-，其中R⁵是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_3-6环烷基，并且R⁶是氢。

在另一个实施例中，X是-CR⁵R⁶-，其中R⁵是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_3-6环烷基，并且R⁶是氢，并且该部分是 其中*指示与环A的连接，并且**指示与X的连接。在进一步优选的实施例中，R⁵是甲基、三氟甲基、甲氧基、或环丙基，并且R⁶是氢。或者(R⁵和R⁶)、和/或(R⁵和Y)与它们所附接的原子一起形成稠合C_3-8环烷基环，并且所述环任选地被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基取代，并且所述环选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环丙基是优选的。

在一些实施例中，环A是苯基环或萘基环。在一些实施例中，环A是具有5至10个环成员的单环芳族杂环或二环芳族杂环，这些环成员包含1、2、3、或4个选自O、S、和N的杂原子。

在一些实施例中，环A是具有5至6个环成员的单环芳族杂环，这些环成员包含1个或2个选自O、S、和N的杂原子。在其他实施例中，环A是吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基、或吡唑基。在一些优选的实施例中，环A是吡啶基或呋喃基。

在一些实施例中，环A是具有8至10个环成员的二环芳族杂环，这些环成员包含1个或2个或3个选自O、S、和N的杂原子。在另一个实施例中，环A是噌啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基、或吲唑基。在一些优选的实施例中，环A是苯并苯硫基(如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、或苯并[b]噻吩-6-基)或喹啉基(如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)或苯并间二氧杂环戊烯基(如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)。

在一个实施例中，环A任选地被一个取代基R⁷取代，该取代基R⁷独立地是氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。

在一个优选的实施例中，环A是喹啉基(如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)，该喹啉基任选地被卤素或C_1-8卤代烷基取代。更优选地，环A是6-氟喹啉-4-基或8-氟-喹啉-5-基。

在一个实施例中，E₁、E₂、E₃和E₄的组合如下：

(a)E₁是CR³，E₂是-CC(O)NR¹R²，E₃是CR³，并且E₄是CR³；

(b)E₁是CR³，E₂是CR³，E₃是-CC(O)NR¹R²，并且E₄是CR³；

(c)E₁是N，E₂是-CC(O)NR¹R²，E₃是CR³，并且E₄是CR³；

(d)E₁是N，E₂是CR³，E₃是-CC(O)NR¹R²，并且E₄是CR³；

(e)E₁是CR³，E₂是-CC(O)NR¹R²，E₃是CR³，并且E₄是N；

(f)E₁是CR³，E₂是CR³，E₃是-CC(O)NR¹R²，并且E₄是N；

(g)E₁是N，E₂是-CC(O)NR¹R²，E₃是CR³，并且E₄是N；

(h)E₁是N，E₂是CR³，E₃是-CC(O)NR¹R²，并且E₄是N；

(i)E₁是CR³，E₂是-CC(O)NR¹R²，E₃是N，并且E₄是CR³；

(j)E₁是CR³，E₂是N，E₃是-CC(O)NR¹R²，并且E₄是CR³；

(k)E₁是N，E₂是-CC(O)NR¹R²，E₃是N，并且E₄是CR³；

(l)E₁是CR³，E₂是N，E₃是-CC(O)NR¹R²，并且E₄是N；

其中R¹、R²、和R³是如针对式(I)所定义的。

在一些实施例中，R³是卤素、或C_1-8烷基(更优选地甲基、乙基)。

在一些实施例中，R¹和R²各自独立地是H、C_1-8烷基(更优选地甲基、乙基)、C_3-8环烷基(更优选地环丙基、环丁基、环己基)、芳基(例如，苯基)、杂环基或杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_3-8环烷基、或芳基各自独立地任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代，或者R¹和R²与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的3元、4元、5元、或6元饱和环，并且所述环任选地被至少一个取代基R¹⁰取代；优选地，R¹和R²与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或哌啶-1-基)。

在一些实施例中，R¹是氢并且R²是C_3-8环烷基(更优选地环丙基、环丁基、环己基)、或芳基(例如，苯基)，其中所述C_3-8环烷基、或芳基各自独立地任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代，其中R¹⁰是-OR^a，并且R^a是H、C_1-4卤代烷基、或C_1-4烷基。

在一些实施例中，R¹是氢并且R²是C_1-8烷基，其中所述C_1-8烷基任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代，其中R¹⁰是C_3-8环烷基或杂环基，所述C_3-8环烷基或杂环基各自独立地任选地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基选自卤代、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、C_1-4卤代烷基、和C_1-4卤代烷基氧基。

在一个实施例中，R¹和R²独立地选自氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-烷基、芳基、C_1-8烷基氧基、杂环基，其中所述C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基各自独立地任选地被1个或2个取代基R¹⁰取代。R¹和R¹⁰独立地选自C_1-8烷基、C_1-8烷基氧基、C_3-8环烷基，其中所述C_1-8烷基、C_1-8烷基氧基、C_3-8环烷基各自独立地任选地被卤代、羟基、C_1-4烷基取代。

在又另外的实施例中，R¹是氢或甲基，R²独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、甲氧基乙基、羟基环丁基甲基、氧杂环丁烷基。

在一个实施例中，两个相邻的R³，如果存在，与它们所附接的一个或多个原子一起形成内酰胺环，该内酰胺环是

特别地，具有式(I)的化合物是具有式(Ia)的化合物：

其中变量R¹、R²、R⁵、Z、Y、E₁、E₃、E₄和A是如针对式(I)所定义的。

特别地，具有式(I)的化合物是具有式(Ib)的化合物：

其中R⁵是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_3-6环烷基；R⁷是卤素，R¹、R²、E₁、E₃和E₄是如针对式(I)所定义的。

在一个实施例中，本文披露的化合物具有以下构型之一：

其中R⁵是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_3-6环烷基；R⁷是卤素。R¹、R²、E₁、E₃和E₄是如针对式(I)所定义的。

本文还披露了选自下组的化合物，该组由以下组成：

或其药学上可接受的盐。

在第四方面，本文披露了用于制备本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物的方法。

本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以由可商购的起始材料连同本文披露的内容一起来合成。

可通过工作实例中描述的示例性方法以及本领域技术人员使用的相关公开的文献程序制备具有式(I)(包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4))的化合物。这些反应的示例性试剂和程序在下文和工作实例中出现。以下方法中的保护和脱保护可以通过本领域公知的程序进行(参见，例如，Greene,T.W.等人编辑,Protecting Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,Wiley[威利出版公司](1999))。以下中发现了有机合成和官能团转化的一般方法：Trost,B.M.等人编辑,ComprehensiveOrganic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry[综合有机合成：现代有机化学中的选择性、策略和效率],Pergamon Press[培格曼出版社],纽约,纽约州(1991)；March,J.,Advanced Organic Reactions,Mechanisms,andStructure.[高级有机反应、机理和结构]第4版,Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约,纽约州(1992)；Katritzky,A.R.等人编辑,Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations[综合有机官能团转化],第1版,Elsevier Science Inc.[爱思唯尔科学公司],柏油村,纽约州(1995)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH Publishers,Inc.[VCH出版公司],纽约,纽约州(1989)，以及其中的参考文献。

本发明的化合物(Ic)可根据以下方案，利用有机/药物化学领域普通技术人员熟悉的化学转化来制备。针对许多这些转化的参考文献可以在March’sAdvanced OrganicChemistry Reactions,Mechanisms,and Structure[马奇高等有机化学：反应、机理和结构],第5版，作者Michael B.Smith和Jerry March,Wiley-Interscience[威利国际科学出版社],纽约,2001，或其他关于合成有机化学主题的标准文本中找到。

方案A

可以通过方案A中描述的程序制备化合物Ic。起始酸A-1通过与A-2偶联转化为酰胺A-3a。酰胺A-3a可以通过热乙酸处理环化成A-4a。酯A-4a可以通过碱条件水解为酸A-5a。酸A-5a转化为最终的酰胺取代的咪唑并化合物(Ic)。

方案B

可以通过方案B中描述的程序制备化合物Ia。起始酸B-1通过与B-2偶联转化为酰胺B-3a。酰胺B-3a可以通过POPh₃和Tf₂O处理环化成B-4a。酯B-4a可以通过碱条件水解为酸B-5a。酸B-5a转化为最终的酰胺取代的咪唑并化合物Ic。

起始酸和氯化物的合成在实验部分的相应实例中进行了描述。

在第五方面，本文披露了用于治疗或预防过度增殖性障碍(如癌症)的方法，该方法包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)施用药学上有效量的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物。

本文还披露了用于通过抑制IDO来治疗或预防过度增殖性障碍(如癌症)的方法，该方法包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)施用药学上有效量的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物。

本文还披露了用于治疗或预防癌症的方法，该癌症包括例如，黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌(Barret’s adenocarcinoma)、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌(gastriccancer)、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃部癌(stomach cancer)、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌，该方法包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)施用药学上有效量的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物。

本文还披露了用于治疗或预防HIV/AIDS的方法，该方法包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)施用药学上有效量的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物。

本文还披露了用于提高抗逆转录病毒疗法的有效性的方法，该方法包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)施用抗逆转录病毒剂和药学上有效量的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物。

本文还披露了治疗对IDO的抑制有响应的癌症的方法，该方法包括向需要治疗该癌症的受试者(如哺乳动物或人)施用药学上有效量的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物，其中该癌症包括但不限于，例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃部癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本文还披露了选自本文披露的具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物在制备用于治疗对IDO的抑制有响应的癌症的药物中的用途，其中该癌症包括但不限于，例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃部癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本文还披露了选自本文披露的具有式(I)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物，用于在治疗对IDO的抑制有响应的癌症中使用，其中该癌症包括但不限于，例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃部癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物可以单独或与至少一种其他治疗剂组合使用用于治疗。在一些实施例中，选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物可以与至少一种另外的治疗剂组合使用。该至少一种另外的治疗剂可以，例如选自抗过度增殖剂、抗癌剂、和化学治疗剂。本文所披露的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可与至少一种其他治疗剂以单一剂型或作为分开的剂型施用。当作为分开的剂型施用时，至少一种其他治疗剂可以在施用本文披露的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐之前、同时或之后施用。

“化学治疗剂”是在癌症治疗中有用的化学化合物，而与作用机理无关。化学治疗剂包括在“靶向疗法”和常规化疗中使用的化合物。合适的化学治疗剂可以，例如选自：诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物学模拟物；生物碱；烷基化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素、和/或放射性核素缀合的单克隆抗体；生物应答调节剂(例如，干扰素(如IFN-a)和白介素(如IL-2))；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如，全反式维甲酸)；基因疗法试剂；反义疗法试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；以及血管生成的抑制剂。

在第六方面，本文披露了药物组合物，该药物组合物包含选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物和药学上可接受的赋形剂(例如，载体、稀释剂、或辅助剂)。

本文还披露了组合物，该组合物包含选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

包含选自具有(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物的组合物可按各种已知方式施用，例如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或经由植入的储库施用，尽管任何给定的情况下，最合适的途径是都将取决于具体宿主、针对地施用活性成分的病症的性质和严重程度。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、以及颅内注射或输注技术。本文披露的组合物也可以单位剂量的形式方便地呈现，并且通过本领域中熟知的任何方法制备。

选自式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐可以固体剂型(如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和粉剂)或液体剂型(如酏剂、糖浆、乳剂、分散液、和悬浮液)口服施用。选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物也可以无菌液体剂型(如分散液、悬浮液或溶液)肠胃外施用。也可用于施用选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的其他剂型，作为软膏、乳霜、滴剂、透皮贴剂或粉末用于局部施用，作为眼科用溶液或悬浮液形成(即，滴眼液)用于眼施用，作为气溶胶喷雾剂或粉末组合物用于吸入或鼻内施用，或作为乳霜、软膏、喷雾剂或栓剂用于直肠或阴道施用。

也可使用含有本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐和粉状载体(如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。可以使用类似的稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊剂均可制作成缓释产品从而使药物在时段内连续释放。压制片剂可以包被有糖衣或膜衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道，并保护片剂免受空气的影响，或者可以包有肠溶衣，以在胃肠道中选择性地崩解。

用于口服施用的液体剂型可以进一步包含选自着色剂和调味剂的至少一种药剂以提高患者的接受度。

通常，水、适合的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)、和相关糖溶液以及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)可以是肠胃外溶液的合适载体的实例。用于肠胃外施用的溶液可以包含本文所述的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂、以及如果需要，至少一种缓冲剂物质。单独或组合的抗氧化剂(例如，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸)可以是合适的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐以及EDTA钠也可用作合适的稳定剂的实例。另外，肠胃外溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，该防腐剂选自，例如苯扎氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、以及氯丁醇。

药学上可接受的载体选自，例如以下载体，这些载体与组合物的活性成分相容(并且在一些实施例中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害。例如，增溶剂如环糊精(其可与本文披露的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、更易溶的复合物)可用作药物赋形剂用于递送活性成分。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、和色素(如D&C黄#10)。合适的药学上可接受的载体描述于本领域的标准参考文本Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],A.Osol中。

选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物可以通过体内测定进一步检查其治疗癌症的功效。例如，可以将本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐施用至患有癌症的动物(例如，小鼠模型)，并且可以评估其治疗效果。一项或多项此类测试的阳性结果足以增加科学知识库，从而足以证明所测试的化合物和/或盐的实用性。基于这些结果，可测定对于动物(如人)的合适的剂量范围及施用途径。

对于通过吸入施用，选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物可以从加压式包装或喷雾器以气溶胶喷雾展现的形式方便地进行递送。选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物也可作为可被配制的粉剂递送，并且粉末组合物可借助于吹气式粉末吸入器装置进行吸入。用于吸入的一种示例性递送系统可以是定量吸入(MDI)气溶胶，该气溶胶可以配制成选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物在至少一种合适的推进剂(其选自例如碳氟化合物和烃)中的悬浮液或溶液。

对于眼施用，可以用选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物在适当的眼科媒介物中的适当重量百分比的溶液或悬浮液来配制，使得选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、其立体异构体、以及其至少一种药学上可接受的盐的化合物与眼表面保持足够时间的接触，以使化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域。

用于施用选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物的有用药物剂型包括但不限于硬胶囊和软胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服悬浮液。

施用的剂量将取决于如接受者的年龄、健康和体重、疾病程度、同期治疗(如果有的话)的类型、治疗的频率以及希望的作用性质等因素。通常，活性成分的日剂量可以变化，例如，从0.1至2000毫克/天。例如，每天10-500毫克施用一次或多次可有效获得希望的结果。

在一些实施例中，通过填充标准两件式硬明胶胶囊(每件含例如100毫克的粉末状的选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物或其立体异构体、以及其药学上可接受的盐的化合物、150毫克的乳糖、50毫克的纤维素和6毫克硬脂酸镁)制备大量的单位胶囊。

在一些实施例中，可以制备选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物与可消化油(如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物，并通过正排量泵注入明胶，形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。

在一些实施例中，可以通过常规程序制备大量的片剂，使得剂量单位包含，例如100毫克的选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物、0.2毫克的胶体二氧化硅、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。可使用适当的包衣以增加适口性或延迟吸收。

在一些实施例中，可以通过将按重量计1.5％的至少一种化合物和/或至少其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐在按体积计10％的丙二醇中搅拌来制备适合通过注射施用的肠胃外组合物。用注射用水将溶液配制至预期体积并灭菌。

在一些实施例中，可以制备用于口服施用的水性悬浮液。例如，可以使用每5毫升的水性悬浮液，其包含100毫克的精细分散的选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克的山梨醇溶液(U.S.P)、和0.025毫升的香草醛。

当将选自具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的化合物分步或与至少一种其他治疗剂联合施用时，通常可使用相同的剂型。当药物以物理组合施用时，应根据组合药物的兼容性来选择剂型和施用途径。因此，术语“共同施用”应理解为包括同时或顺序施用至少两种药剂，或者可替代地作为至少两种活性组分的固定剂量组合进行施用。

选自本文披露的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-3)、(Ib-4)的化合物、其立体异构体、以及其药学上可接受的盐的化合物可作为单独的活性成分或与至少一种第二活性成分组合施用，该第二活性成分选自，例如已知可用于治疗患者癌症的其他活性成分。

实例

以下实例旨在是纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度为摄氏度。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。

除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于通过注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。

除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax公司(Dyax Corporation))上或在二氧化硅SepPak柱(沃特世公司(Waters))上进行，或者在使用预填充硅胶柱的Teledyne Isco Combiflash纯化系统上进行。

在400MHz操作的Varian仪器上记录¹H NMR谱。使用CDCl₃、CD₂Cl₂、CD₃OD、D₂O、d₆-DMSO、d₆-丙酮或(CD₃)₂CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl₃：7.25ppm；CD₃OD：3.31ppm；D₂O：4.79ppm；d₆-DMSO：2.50ppm；d₆-丙酮：2.05；(CD₃)₂CO：2.05)作为参考标准来获得¹H-NMR谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出耦合常数，则以赫兹(Hz)报告。通过ChemDraw版本12.0产生除试剂以外的全部化合物名称。

在以下实例中，使用以下缩写：

AcOH 乙酸

Aq 水性

盐水 饱和氯化钠水溶液

Bn 苄基

BnBr 苄基溴

Boc 叔丁基氧基羰基

Cbz 苄氧基羰基

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

Dppf 1,1”-双(二苯基膦基)二茂铁

DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯

DCM 二氯甲烷

DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA或EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et₂O或醚 乙醚

g 克

h或hr 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HBTU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCl 盐酸

Hex 己烷

HPLC 高效液相色谱

IPA 2-丙醇

i-PrOH 异丙醇

mg 毫克

mL 毫升

Mmol 毫摩尔

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

Min 分钟

ms或MS 质谱

Na₂SO₄ 硫酸钠

PE 石油醚

Ph³PO 三苯基氧化磷

PPA 多聚磷酸

Rt 保留时间

Rt或rt 室温

TBAF 四丁基氟化铵

TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯

TEA 三乙醇胺

TFA 三氟乙酸

Tf₂O 三氟甲磺酸酐

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

Ts 对甲苯磺酰基

TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基

μL 微升

取代的苯并[d]咪唑的合成

实例1：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酰胺

步骤1：乙基2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸酯

向溶解于DCM(250ml)中的乙基2-(4-氧代环己基)乙酸酯(18.4g，100mmol，1.00eq)的溶液中添加吡啶(9.48g，120mmol，1.20eq)和Tf₂O(42.15g，150mmol，1.50eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用水(400ml)、饱和氯化铵(400ml)和盐水(400ml)洗涤。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品(30.32g，95％产率)不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃)δ_H 5.72(s,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.39-2.51(m,1H),2.28-2.38(m,4H),2.08-2.21(m,1H),1.87-1.98(m,2H),1.45-1.57(m,1H)和1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：乙基2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1- 基)乙酸酯

向溶解于1,4-二噁烷(400ml)中的乙基2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸酯(30.32g，粗品，96mmol，1.00eq)的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(26.8g，106mmol，1.10eq)、CH₃COOK(38.02g，192mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl₂(14.04g，19.2mmol，0.20eq)。将混合物在95℃下在氮气保护下搅拌18小时。将溶液过滤并浓缩至干燥。将粗品(12.50g，100％产率)通过硅胶垫过滤，并用PE/EA＝6:1洗涤。将滤液浓缩至干燥以给出黑色油状物(33.2g，112.3％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(CDCl₃)δ_H 6.51(s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,3H),1.99-2.40(m,9H),1.68-1.94(m,3H)和1.18-1.26(m,12H)。

步骤3：乙基2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸酯

将乙基2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸酯(33.2g，110mmol，1.10eq)溶解于1,4-二噁烷(450ml)中，并且添加4-溴-6-氟喹啉(22.5g，100mmol，1.00eq)、Cs₂CO₃(65g，200mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl₂(14.62g，20mmol，0.20eq)。将混合物在95℃下在氮气保护下搅拌18小时。将溶液过滤并浓缩至干燥。将粗品通过硅胶柱色谱法(200g(PE/EA＝10/1至4/1))纯化以给出透明油状物(12.02g，34.8％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ_H 8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.62(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),7.49(m,1H),7.21(d,J＝4.4Hz,1H),5.81-5.87(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.23-2.57(m,6H),1.95-2.04(m,2H),1.53-1.65(m,1H)和1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤4：乙基2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸酯

向溶解于MeOH(50ml)中的乙基2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸酯(12.02g，38mmol，1.00eq)的混合物中添加Pd/C(2.4g，w.t.20％)，并且将混合物在室温下在氢气气囊下搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩至干燥。将粗品通过硅胶柱色谱法(150g(PE/EA＝10/1至2/1))纯化以给出淡黄色油状物(8.51g，70.3％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ_H8.77-8.86(m,1H),8.15(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.66(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.28-7.38(m,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.07-3.32(m,1H),2.45-2.53(m,2H),1.92-2.10(m,3H),1.53-1.89(m,6H)和1.28(t,J＝7.2,4.0Hz,3H)。

步骤5：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸

向溶解于MeOH(20ml)和水(20ml)中的乙基2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸酯(8.51g，27mmol，1.00eq)的混合物中添加NaOH(1.61g，40.5mmol，1.50eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩至20ml，并且用EA(20mL×3)萃取以除去杂质。将水层浓缩至5ml。将水层用1N HCl中和以使PH达到7。然后将混合物添加至水(200ml)中，并且用DCM/MeOH(20/1，400ml×3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出粗产物，将该粗产物在水中重结晶以给出产物(7.74g)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ_H 8.84(t,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.25(m,1H),7.66(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.44-7.54(m,1H),7.28-7.40(m,1H),3.09-3.32(m,1H),2.31-2.64(m,3H),1.96-2.10(m,2H),1.72-1.91(m,4H),1.56-1.69(m,1H)和1.29-1.45(m,1H)。

步骤6：(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

向烧瓶#a中添加2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(7.74g，27mmol，1.00eq)、THF(250ml)和TEA(8.5ml，2.00eq)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。在氮气保护下，将特戊酰氯(3.5ml，1.95eq)逐滴添加至烧瓶中。然后将混合物温热至0℃并搅拌1小时。

向烧瓶#b中添加(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3.55g，29mmol，1.10eq)和THF(60ml)。将溶液冷却至-78℃，然后小心添加n-BuLi(1.6N，34ml，2.00eq)。并且将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。

然后将烧瓶#a冷却至-78℃，并且将烧瓶#b的内容物经由插管在15分钟过程中添加至烧瓶#a中。添加完成后，去除冷浴，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(500ml)淬灭并用EA(500ml×3)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过硅胶柱色谱法(100g(PE/EA＝4/1至1/1))纯化以给出呈白色固体的产物，将该产物在2-甲氧基-2-甲基丙烷中浆化以给出呈顺式产物的产物，并且母液是顺式和反式混合物。顺式产物¹HNMR(CDCl₃)δ_H 8.77-8.86(m,1H),8.24(s,1H),7.66(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.45(m,6H),5.47(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.68-4.79(m,2H),4.26-4.35(m,1H),2.93-3.27(m,2H),2.41-2.56(m,1H),1.89-2.01(m,2H),1.67-1.84(m,4H),1.47-1.63(m,1H),1.28-1.39(m,1H)。

步骤7：(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁 唑烷-2-酮

在-78℃下，向NaHMDS(1.0N，14ml，2.00eq)的溶液中添加THF(80ml)中的(R)-3-(2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3.55g，8mmol，1.00eq)。将混合物温热至-20℃并搅拌1小时。然后将混合物冷却至-78℃并添加碘甲烷(7.50g，3.3ml，5.00eq)。将混合物在该温度下搅拌2小时，并且用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭并用EA(100ml×3)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过硅胶柱色谱法(100g(PE/EA＝4/1至1/1))纯化以给出呈淡黄色固体的产物(2.11g，41％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ_H 8.77-8.85(m,1H),8.09-8.18(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.29-7.44(m,6H),5.38-5.52(m,2H),4.91-5.00(m,1H),4.66-4.79(m,2H),4.16-4.38(m,2H),2.10-2.20(m,1H),1.86-2.03(m,2H),1.65-1.83(m,4H),1.45-1.64(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,2H)。

步骤8：(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸

在0℃下，向溶解于THF(40ml)和水(10ml)中的(R)-3-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(2.71g，6mmol，1.00eq)的溶液中逐滴添加H₂O₂(5ml)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加LiOH(2N，6ml，2.00eq)并在室温下搅拌4小时。随后进行LC/MS，并且一旦起始材料已被消耗，将混合物在0℃下通过添加饱和Na₂SO₃小心地淬灭。用1N HCl将PH调节至5-6，然后将混合物用DCM/MeOH(40/1，50ml×4)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥以得到淡黄色固体(1.02g，55％产率)。¹HNMR(CDCl₃)δ_H 8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.11-8.20(m,1H),7.63-7.72(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.27-7.33(m,1H),3.12-3.33(m,1H),2.34-2.49(m,1H),1.57-2.14(m,9H),1.20-1.29(m,3H)。

步骤9：3-氨基-4-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)-N-甲基苯 甲酰胺

向(R)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(100mg，0.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pybop(250mg，0.48mmol)、DIPEA(200mg，1.55mmol)和N⁴-甲基苯-1,2,4-三胺(100mg，0.73mmol)，并加热至60℃持续4小时。冷却后，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶(DCM:MeOH＝5:100-10:100)纯化以给出化合物1-13(20mg)。

步骤10：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酰胺

将化合物1-13(20mg)在HOAc(4mL)中的溶液在110℃下搅拌16小时，然后将溶剂蒸发。将粗残余物用EA(50mL)溶解并用饱和NaHCO₃溶液(50mL)洗涤。将有机相分离并通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.89-7.86(m,1H),7.77-7.46(m,4H),3.56-3.39(m,2H),2.94(s,3H),2.28-2.14(m,2H),2.00-1.90(m,4H),1.78-1.69(m,2H),1.47-1.45(m,3H),1.31(d,J＝12.1Hz,1H)。

通过与实例1相似的程序制备实例2(化合物2)。

实例2：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-异丙基-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.40(d,J＝10.6Hz,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.15-8.08(m,3H),7.98(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),7.92(s,0.5H),7.71-7.62(m,2H),7.58(d,J＝4.5Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.42-3.42(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.95-1.70(m,4H),1.69-1.50(m,2H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)。

实例3：N-(叔-丁基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δH 12.39(s,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.14-7.82(m,3H),7.72-7.37(m,5H),3.45-3.40(m,2H),2.19-1.96(m,2H),1.95-1.72(m,4H),1.67-1.54(m,2H),1.43-1.34(m,12H),1.16-1.13(m,1H)。

实例4：N-环丁基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

步骤1a和1b：4-氨基-N-环丁基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰 胺基)苯甲酰胺

向(R)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(400mg，1.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DMF(1滴)和乙二酰氯(200mg，1.55mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩以给出粗2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯。在0℃下，向3,4-二氨基-N-环丁基苯甲酰胺和DIPEA在THF中的溶液中逐滴添加2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯在THF中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌30min，将反应混合物浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出4-氨基-N-环丁基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)苯甲酰胺。

步骤2：N-环丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酰胺

将4-氨基-N-环丁基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)苯甲酰胺在HOAc中的溶液加热至110℃持续8小时，冷却后，将混合物浓缩，添加饱和NaHCO₃水溶液，用EA萃取，将EA层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出N-环丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.43(s,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.98(dd,J＝11.0,2.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.59-7.47(m,2H),4.44(dd,J＝16.3,8.2Hz,1H),3.45-3.41(m,Hz,2H),2.28-1.98(m,6H),1.95-1.73(m,4H),1.72-1.52(m,4H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝12.4Hz,1H)。

步骤3：N-环己基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

通过使用制备型HPLC在CHIRALPAK IC(Hex(8mM NH₃-MeOH):EtOH＝70:30作为洗脱液)上将53mg化合物实例4与65mg的化合物4-4分离，所需对映异构体在2.483min的保留时间洗脱。¹H NMR(MeOH-d6)δ_H 12.46(s,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),8.02-7.93(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.59(d,J＝4.3Hz,1H),7.50(s,1H),4.44(dd,J＝16.0,7.9Hz,1H),3.45-3.39(m,2H),2.28-2.00(m,7H),1.96-1.74(m,4H),1.71-1.50(m,4H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝11.7Hz,1H)。

实例5：N-环戊基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

将2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(90mg，0.21mmol)、环戊胺(35mg，0.4mmol)、PyBop(160mg，0.31mmol)和Et₃N(130mg，1.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出N-环戊基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H12.42(s,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.98(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),4.24(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),3.45-3.39(m,2H),3.01(td,J＝6.6,4.0Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.91-1.81(m,4H),1.76-1.67(m,5H),1.61-1.53(m,4H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.12(m,1H)。

通过与实例5相似的程序制备实例6(化合物6)

实例6：N-环己基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.43(s,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.9Hz,2H),7.98(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),3.77(s,1H),3.45-3.41(m,2H),2.19-2.00(m,2H),1.97-1.76(m,6H),1.72-1.70(m,3H),1.66-1.51(m,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),1.31-1.28(m,3H),1.17-1.14(m,2H)。

实例7：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酰胺

步骤1a和1b：乙基4-氨基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-丙酰胺 基)苯甲酸酯

向2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(4.0g，13.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加DMF(1滴)和乙二酰氯(2.5mL，30mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩以给出粗2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯(步骤1a)。在0℃下，向乙基3,4-二氨基苯甲酸酯(2.5g，14mmol)和DIPEA(3.8g，29mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴添加2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯在THF(50mL)中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌30min，将反应混合物浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出4.3g乙基4-氨基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)苯甲酸酯。

步骤2：乙基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-甲酸酯

将乙基4-氨基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)苯甲酸酯(4.3g)在HOAc(150mL)中的溶液加热至110℃持续8小时，冷却后，将混合物浓缩，添加饱和NaHCO₃水溶液，用EA萃取，将EA层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出乙基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.13-8.08(m,2H),7.99(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.67(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.42(m,2H),2.18-2.15(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.95-1.73(m,4H),1.71-1.52(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.18-1.14(m,1H)。

步骤3：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]-咪唑-6- 甲酸

将乙基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯(200mg，0.45mmol)和LiOH·H₂O(260mg，6.2mmol)、NaOH(200mg，5.0mmol)在THF/MeOH/H₂O(10mL/10mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌48小时，将反应混合物浓缩，将残余物的pH值用1N HCl水溶液调节至6，收集白色固体，并且在真空中干燥以给出160mg粗2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。

步骤4：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酰胺

将2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(130mg，0.31mmol)、甲氧基胺盐酸盐(50mg，0.6mmol)、PyBop(280mg，0.54mmol)和DIPEA(0.5mL，2.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出35mg 2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.52(s,1H),11.64(s,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.98(dd,J＝11.0,2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.67(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),7.62-7.46(m,3H),3.72(s,3H),3.46-3.41(m,6.6Hz,2H),2.16-2.03(m,2H),1.96-1.71(m,4H),1.67-1.55(m,2H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.17-1.14(m,1H)。

通过与实例7相似的程序制备实例8至10b(化合物8至10b)。

实例8：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N,N-二甲基-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,cd3od)δ_H 8.69(d,J＝4.7Hz,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.79(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),7.62-7.44(m,3H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),3.48-3.28(m,2H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.73(m,4H),1.66-1.60(m,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝11.8Hz,1H)。

实例9：N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.42(d,J＝11.4Hz,1H),8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),8.04(s,0.5H),7.98(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),7.90(s,0.5H),7.70-7.40(m,4H),3.48-3.36(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.95-1.73(m,4H),1.69-1.51(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.14(m,1H),0.69-0.68(m,2H),0.59-0.57(m,2H)。

实例10：N-环丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

步骤1：4-乙酰胺基-3-甲基苯甲酸

在0℃下，向4-氨基-3-甲基苯甲酸(10g，66mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加Et₃N(13g)和Ac₂O(8g，8mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。向混合物中添加H₂O(50ml)，并且将混合物用EA(50mL*2)萃取。将有机相分离，用盐水(100mL)洗涤，并且浓缩以给出呈白色固体的4-乙酰胺基-3-甲基苯甲酸(10g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤2：4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸

在0℃下，将HNO₃(20ml)缓慢滴加至H₂SO₄(20ml)中。在该温度下，将混合物搅拌10min，然后将4-乙酰胺基-3-甲基苯甲酸(10g)添加至混合物中，并且在0℃下再搅拌1h。反应完成后，将混合物在搅拌下滴入冰中。将固体过滤并干燥以给出4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸(9g)。

步骤3：甲基4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸酯

向4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸(5g，21mmol)在DMF(20ml)中的溶液中添加CH₃I(2.98g，1.2ml)和K₂CO₃(5.8g，42mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加H₂O(60ml)，并且将混合物用EA(60mL*2)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过combiflash(用EA:PE＝1:0至1:1洗脱)进一步纯化以给出甲基4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸酯(3.7g)。

步骤4：甲基4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸酯

向甲基4-乙酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸酯(3.7g)在MeOH(50ml)中的溶液中添加SOCl₂(6ml)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。将残余物用Na₂CO₃(水溶液)碱化至pH>7并用EA(50mL*3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出甲基4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸酯(3.4g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤5：甲基3,4-二氨基-5-甲基苯甲酸酯。

向甲基4-氨基-3-甲基-5-硝基苯甲酸酯(3.4g，16.2mmol)在EtOH(60ml)和H₂O(10ml)中的悬浮液中添加铁粉(4.5g，87mmol)和NH₄Cl(6.9g，129.6mmol)。将混合物在70℃下在N₂下搅拌8h。将混合物过滤并将滤液浓缩。向混合物中添加NaHCO₃(水溶液，50ml)，并且将混合物用EA(50mL*2)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以给出甲基3,4-二氨基-5-甲基苯甲酸酯(2.0g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤6：甲基4-氨基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)-5-甲 基苯甲酸酯

向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(301mg，1.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加甲基3,4-二氨基-5-甲基苯甲酸酯(217mg，1.2mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)、和Et₃N(204mg，2.0mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加EA，将混合物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到甲基4-氨基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)-5-甲基苯甲酸酯(400mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤7：甲基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酸酯

将甲基4-氨基-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)-5-甲基苯甲酸酯(400mg)在HOAc(20mL)中的溶液加热至110℃持续8小时，冷却后，将混合物浓缩，添加饱和NaHCO₃水溶液，并用EA萃取，将EA层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出甲基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯(120mg)。

步骤3：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酸

将甲基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯(110mg，0.25mmol)和LiOH·H₂O(53mg，1.25mmol)在MeOH/H₂O(10mL/2mL)中的溶液在室温下搅拌48小时，将反应混合物浓缩，将残余物的pH值用1N HCl水溶液调节至6，收集白色固体，并且在真空中干燥以给出60mg粗2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。

步骤8：N-环丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H- 苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

将2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(60mg，0.14mmol)、环丁胺(12mg，0.168mmol)、HATU(64mg，0.168mmol)和4-甲基吗啉(0.5mL)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出50mg N-环丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 12.33-12.35(m,1H),8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.11(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.58-7.59(m,1H),7.48(s,1H),4.39-4.46(m,1H),3.41-3.48(m,2H),2.52(s,3H),2.15-2.20(m,3H),2.05-2.09(m,3H),1.77-1.93(m,4H),1.55-1.66(m,4H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H),and 1.16-1.23(m,1H)。[M+H]+＝485。

实例10a和10b：N-环丁基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙 基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺和N-环丁基-2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4- 基)环己基)乙基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

使用制备型HPLC在CHIRAL ART Cellulose-SB(HEX(8mmol/L NH₃.MeOH):IPA＝80:20作为洗脱液)上分离化合物10a和10b。第一对映异构体10a在3.683min的保留时间洗脱(6.82mg)，¹H NMR(DMSO-d6)δ_H 12.26-12.34(m,1H),8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.46-8.48(m,1H),8.08-8.11(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.74-7.90(m,1H),7.59-7.69(m,2H),7.47(s,1H),4.40-4.46(m,1H),3.41-3.44(m,2H),2.52(s,3H),2.15-2.20(m,3H),2.04-2.07(m,3H),1.58-1.89(m,8H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H),和1.19-1.29(m,1H)。[M+H]+＝485。并且另一个对映异构体10b(10.33mg)在4.778min的保留时间洗脱，¹H NMR(DMSO-d6)δ_H 12.26-12.34(m,1H),8.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.46-8.48(m,1H),8.08-8.11(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.74-7.90(m,1H),7.59-7.69(m,2H),7.47(s,1H),4.42-4.46(m,1H),3.41-3.44(m,2H),2.52(s,3H),2.15-2.20(m,3H),2.04-2.07(m,3H),1.58-1.89(m,8H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H),和1.17-1.24(m,1H)。[M+H]+＝485。

实例11：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酰胺

步骤1：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸

将乙基乙基2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯(5.0g，11.2mmol)在4N HCl水溶液(150mL)中的溶液加热至80℃持续5小时，将反应混合物浓缩，将残余物的pH值用饱和NaHCO₃水溶液调节至6，用EA萃取，将EA层浓缩并通过硅胶纯化以给出2.0g 2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。

步骤2：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酰胺

将2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(100mg，0.24mmol)、氧杂环丁烷-3-胺(36mg，0.5mmol)、HATU(150mg，0.39mmol)和Et₃N(100mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶和制备型HPLC纯化以给出所需产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.47(d,J＝13.0Hz,1H),9.01(dd,J＝19.5,6.3Hz,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.16-7.95(m,3H),7.68(m,2H),7.53(m,2H),5.03(m,1H),4.77(t,J＝6.7Hz,2H),4.62(td,J＝6.4,2.5Hz,2H),3.43(m,2H),2.19-1.53(m,8H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(m,1H)。

实例12：2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(2-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.39(d,J＝13.0Hz,1H),8.79(d,J＝4.6Hz,1H),8.43(m,1H),8.02(m,3H),7.72-7.38(m,4H),3.52-3.40(m,4H),3.28(s,3H),2.94(m,1H),1.98-1.41(m,8H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。

实例13：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(2-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.43(d,J＝13.3Hz,1H),8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.42(m,1H),8.14-7.91(m,3H),7.71-7.42(m,4H),3.49-3.37(m,6H),3.27(s,3H),2.10(m,2H),1.95-1.53(m,6H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(m,1H)。

实例14：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-苯基-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.50(d,J＝17.1Hz,1H),10.19(d,J＝19.7Hz,1H),8.80(d,J＝4.5Hz,1H),8.30-7.94(m,3H),7.81(m,3H),7.60(m,2H),7.44(d,J＝4.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.00-1.23(m,12H)。

实例15：2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-苯基-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.53(d,J＝20.5Hz,1H),10.18(d,J＝16.3Hz,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.28-7.93(m,3H),7.84-7.73(m,3H),7.71-7.50(m,3H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),3.44(m,2H),2.22-1.52(m,8H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.23(m,1H)。

实例16：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-((1-羟基环丁 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.32(s,1H),8.79(d,J＝4.6Hz,1H),8.07(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.98(m,2H),7.66(m,2H),7.43(m,2H),4.90(s,1H),4.17(d,J＝10.8Hz,1H),3.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(d,J＝16.7Hz,1H),2.98-2.87(m,2H),1.95-1.50(m,6H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)

实例17：2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-((1-羟基环丁 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.46(s,1H),8.85(d,J＝4.3Hz,1H),8.09(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),8.03-7.89(m,2H),7.76-7.61(m,2H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(dd,J＝35.0,8.4Hz,1H),4.96-4.84(m,2H),4.17(d,J＝10.6Hz,1H),3.98(d,J＝10.7Hz,1H),3.55(d,J＝16.8Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.34(d,J＝5.4Hz,2H),3.25(d,J＝16.9Hz,1H),2.09(m,2H),1.95-1.50(m,6H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(m,1H)。

实例18：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(4-甲氧基环 己基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.41(ds,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.17-7.90(m,4H),7.70-7.42(m,4H),3.77(m,1H),3.42(m,2H),3.24(s,3H),3.11(m,1H),2.18-1.52(m,14H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.23(m,1H)。

实例19：2-((R)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(4-甲氧基环 己基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.41(ds,1H),8.87(d,J＝4.5Hz,1H),8.17-7.90(m,4H),7.70-7.42(m,4H),3.77(m,1H),3.42(m,2H),3.24(s,3H),3.11(m,1H),2.18-1.52(m,14H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.23(m,1H)。

实例20：N-环丙基-6-氟-2-(1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

步骤1：甲基6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 甲酸酯

将2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(600mg，2.0mmol)和甲基4,5-二氨基-2-氟苯甲酸酯(360mg，2.0mmol)在PPA(15mL)中的混合物加热至130℃持续2小时。将反应混合物倒入NaOH水溶液(5％，100mL)中，用EA萃取，将EA层经Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化以给出甲基6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲 酸酯。

步骤2：6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

将甲基6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯(300mg，0.67mmol)和NaOH(200mg，5.0mmol)在MeOH/H₂O(20mL/20mL)中的溶液在室温下搅拌48小时，将反应混合物浓缩，将残余物的pH值用1NHCl水溶液调节至5，收集白色固体，并且在真空中干燥以给出6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。

步骤3：N-环丙基-6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酰胺

将6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(80mg，0.17mmol)、环丙胺(15mg，0.2mmol)、Hybop(140mg，0.27mmol)和Et₃N(150mg，1.5mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶和制备型HPLC纯化以给出N-环丙基-6-氟-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.48(d,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(m,1H),7.97(d,J＝10.8Hz,1H),7.55-7.70(m,3H),7.27-7.39(dd,1H),3.42(m,2H),2.85(m,1H),1.54-2.14(m,9H),1.34(d,J＝5.6Hz,3H),0.68(m,2H),0.55(m,2H)。

实例21：N-环丙基-4,5-二氟-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.8(s,1H),8.86(m,1H),8.37(m,1H),8.10(m,1H),7.98(m,1H),6.66(m,1H),7.59(m,1H),7.42(m,1H),3.42(m,2H),2.85(m,1H),1.55-2.16(m,10H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(m,2H),0.55(m,2H)。

实例22：N-环丙基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

步骤1：甲基2-(1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸酯

将(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(200mg，0.664mmol)和甲基4,5-二氨基吡啶甲酸酯(130mg，0.863mmol)在PPA(5ml)中的混合物在125℃下搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，向混合物中添加H₂O(100ml)。用NaHCO₃饱和水溶液将残余物的pH值调节为7-8，过滤以给出呈黄色固体的粗产物(276mg)，将其中的20mg通过制备型HPLC纯化，以得到7.41mg呈白色固体的所需产物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝20.0Hz,1H),9.00-8.78(m,2H),8.22(d,J＝32.0Hz,1H),8.09(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.63m,1H),7.59(d,J＝4.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.53(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.43(s,1H),2.18(d,J＝10.0Hz,1H),2.06(d,J＝10.8Hz,1H),1.95-1.71(m,4H),1.71-1.52(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,2H),1.14(d,J＝10.0Hz,1H)。[M+1]⁺357。

步骤2：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸

向甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸酯(250mg，0.578mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中添加KOH(64.8mg，1.157mmol)和水(3ml)。将混合物在80℃下搅拌2h。通过LCMS确定反应完成后，将EtOH在真空下除去，并添加10ml水。用HCl(1M)将残余物水层的pH值调节为6，过滤以得到208mg呈黄色固体的所需产物。¹H NMR(400MHz,dmso)δ8.84(d,J＝3.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.09(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.98(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),3.54(dd,J＝10.4,6.8Hz,2H),3.42(s,2H),2.19(d,J＝9.2Hz,1H),2.06(d,J＝12.0Hz,1H),1.96-1.72(m,4H),1.71-1.50(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝12.8Hz,1H)。[M+1]⁺419。

步骤3：N-环丙基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

在室温下，向2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(100mg，0.239mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(109mg，0.289mmol)、TEA(48.3mg，0.487mmol)。添加环丙胺(20.4mg，0.358mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物用H₂O(10mL)淬灭并用EA(10mL*2)萃取。将有机层分离并用盐水(20mL)洗涤，并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,dmso)δ12.97(s,1H),8.91-8.74(m,2H),8.65(s,1H),8.16-8.04(m,2H),8.00-7.91(m,1H),7.72-7.54(m,2H),3.58-3.49(m,1H),3.43(s,1H),3.14-3.07(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.17(d,J＝10.0Hz,1H),2.05(d,J＝8.4Hz,1H),1.97-1.72(m,4H),1.72-1.53(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),0.75-0.63(m,4H)。[M+1]⁺458。

实例22a和22b：N-环丙基-2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙 基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺和N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4- 基)环己基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

使用制备型HPLC在CHIRALPAK IC(Hex(8mM NH₃-MeOH):ETOH＝60:40作为洗脱液)上分离实例22的每个对映异构体(外消旋22a和22b)。第一对映异构体22a(12.77mg)在2.515min的保留时间洗脱，¹H NMR(400MHz,dmso)δ12.96(s,1H),8.90-8.70(m,2H),8.68-8.54(m,1H),8.20-8.05(m,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),3.61-3.37(m,2H),2.92(d,J＝4.4Hz,1H),2.18(s,1H),2.05(d,J＝11.6Hz,1H),1.95-1.72(m,4H),1.72-1.54(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.15(d,J＝11.6Hz,1H),0.75-0.63(m,4H)。[M+1]⁺458。并且另一个对映异构体22b(14.47mg)在5.021min的保留时间洗脱，¹H NMR(400MHz,dmso)δ12.96(s,1H),8.90-8.70(m,2H),8.68-8.54(m,1H),8.20-8.05(m,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),3.61-3.37(m,2H),2.92(d,J＝4.4Hz,1H),2.18(s,1H),2.05(d,J＝11.6Hz,1H),1.95-1.72(m,4H),1.72-1.54(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.15(d,J＝11.6Hz,1H),0.75-0.63(m,4H)。[M+1]⁺458。

还可以用其他程序合成实例22b：

实例22b：N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

步骤1：甲基5-氨基-4-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基) 吡啶甲酸酯

向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(6.0g，20mmol)和DMF(1滴)在DCM(100mL)中的混合物中逐滴添加乙二酰氯(6.0mL)，在室温下搅拌1小时，将反应溶液浓缩以给出(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯。在0℃下，向甲基4,5-二氨基吡啶甲酸酯(4.6g，27.5mmol)和DIPEA(7.7g，60mmol)在NMP(90mL)中的溶液中逐滴添加(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯在DCM(65mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时，添加EA，并且用水和盐水洗涤，经Na2SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出6.1g甲基5-氨基-4-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)吡啶甲酸酯。

步骤2：甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-甲酸酯

在0℃下，向POPh₃(19g，68mmol)在DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加Tf₂O(9.5g，33mmol)在DCM(30mL)中的溶液，将反应混合物搅拌15min，然后添加DCM(50mL)中的甲基5-氨基-4-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)吡啶甲酸酯(6.7g，14.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在室温下温热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，将DCM层浓缩，并通过硅胶纯化以给出5.6g甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸酯。

步骤3：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲酸

将甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸酯(5.6g，12.9mmol)和LiOH·H₂O(3.0g，71.4mmol)的溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩，将残余物的pH值用1N HCl水溶液调节至7，收集白色固体，并且在真空中干燥以给出4.1g 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸。

步骤4：N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪 唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

将2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(4.3g，10.3mmol)、环丙胺(1.2g，21mmol)、HATU(4.5g，11.8mmol)和DIPEA(6mL，35mmol)在DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物倒入水(450mL)中，收集白色固体并将其通过硅胶纯化，然后从MTBE/乙腈/正己烷(40mL/40mL/40mL)重结晶以给出1.7g纯的N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ_H 12.96(s,1H),8.90-8.70(m,2H),8.68-8.54(m,1H),8.20-8.05(m,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),3.61-3.37(m,2H),2.92(d,J＝4.4Hz,1H),2.18(s,1H),2.05(d,J＝11.6Hz,1H),1.95-1.72(m,4H),1.72-1.54(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.15(d,J＝11.6Hz,1H),0.75-0.63(m,4H)。[M+1]⁺458。

实例23：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,dmso)δ12.96(s,1H),8.95-8.78(m,2H),8.71(s,1H),8.22-8.04(m,2H),7.99(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),7.72-7.55(m,2H),3.51(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.43(s,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.17(d,J＝10.4Hz,1H),2.06(d,J＝12.4Hz,1H),1.97-1.72(m,4H),1.72-1.53(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。[M+1]⁺432。

实例23a和23b：2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-甲基- 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺和2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙 基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

使用制备型HPLC在CHIRALPAK IC(Hex(8mM NH₃-MeOH):EtOH＝60:40作为洗脱液)上分离外消旋化合物23a和23b的每个对映异构体。第一对映异构体23a(10.64mg)在2.532min的保留时间洗脱，¹H NMR(400MHz,dmso)δ12.96(s,1H),8.95-8.78(m,2H),8.71(s,1H),8.22-8.04(m,2H),7.99(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),7.72-7.55(m,2H),3.51(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.43(s,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.17(d,J＝10.4Hz,1H),2.06(d,J＝12.4Hz,1H),1.97-1.72(m,4H),1.72-1.53(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。[M+1]⁺432。并且另一个对映异构体23b(12.13mg)在5.021min的保留时间洗脱，¹H NMR(400MHz,dmso)δ12.96(s,1H),8.95-8.78(m,2H),8.71(s,1H),8.22-8.04(m,2H),7.99(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),7.72-7.55(m,2H),3.51(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.43(s,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.17(d,J＝10.4Hz,1H),2.06(d,J＝12.4Hz,1H),1.97-1.72(m,4H),1.72-1.53(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。[M+1]⁺432。

实例24：N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪 唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤1：甲基6-氨基-5-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基) 烟酸酯

向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(400mg，1.33mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DMF(1滴)和乙二酰氯(200mg，1.55mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，浓缩以给出(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯。在0℃下，向甲基5,6-二氨基烟酸酯(700mg，4.2mmol)和Et₃N(700mg，7.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰氯在THF(5mL)中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌30min，浓缩，添加EA，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出甲基6-氨基-5-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)-烟酸酯。

步骤2：甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸酯

在0℃下，向POPh₃(560mg，2.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加Tf₂O(280mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液，将反应混合物搅拌15min，然后添加DCM(5mL)中的甲基6-氨基-5-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)烟酸酯(400mg，0.89mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下温热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，将DCM层浓缩，并通过硅胶纯化以给出甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸酯。

步骤3：2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲酸

将甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸酯(160mg，0.37mmol)和LiOH·H₂O(40mg，1.0mmol)的溶液在室温下搅拌48小时，将反应混合物浓缩，将残余物的pH值用1N HCl水溶液调节至5，收集白色固体，并且在真空中干燥以给出120mg 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸。

步骤4：N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪 唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺

将2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(120mg，0.29mmol)、环丙胺(40mg，0.7mmol)、HATU(140mg，0.37mmol)和DIPEA(150mg，1.16mmol)在DMF(8mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，添加EA，将混合物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出N-环丙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H13.0(m,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),8.10(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.66(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝4.4Hz,1H),3.43(m,2H),2.87(m,1H),1.55-2.19(m,9H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.13-1.26(m,2H),0.71(m,2H),0.59(m,2H)。

实例25：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3,7-二氢-8H-咪唑并 [4,5-g]喹唑啉-8-酮

向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(301mg，1.0mmol)在PPA(5mL)中的溶液中添加6,7-二氨基喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，1.15mmol)。将混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并进行声处理5min，过滤，并且用水(5ml*2)洗涤。将粗固体通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝100/0至90/10)纯化以给出标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 12.68(m,1H),11.95(s,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.15-8.26(m,1H),8.10(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.98(m,2H),7.60-7.79(m,2H),7.60(d,J＝4.4Hz,1H),3.47(m,2H),2.19(m,1H),2.06(m,1H),1.86(m,3H),1.78(m,1H),1.67(m,1H),1.58(m,1H),1.38(m,3H),1.19(m,1H)。[M+H]+＝442.1。

实例26：N-乙基-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

将2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(400mg，0.96mmol)、乙胺盐酸盐(200mg，2.44mmol)、HATU(600mg，1.58mmol)和Et₃N(700mg，7.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，添加EA，并且将溶液用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶纯化以给出145mg标题产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.95(s,1H),8.87-8.66(m,3H),8.20-8.05(m,2H),7.98(dd,J＝11.0,2.6Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.59(d,J＝4.3Hz,1H),3.47(m,2H),2.18(m,1H),2.04(m,1H),1.95-1.53(m,6H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,4H)。

实例27a和27b(对比实例1)：4-((1R,4s)-4-((S)-1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉和4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

步骤1：4-((1s,4s)-4-(1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟 喹啉

在室温下，向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(0.2g，0.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.3g，0.8mmol)、DIEA(0.5mL)。然后添加4,5-二氟苯-1,2-二胺(0.14g，0.8mmol)。将混合物在20℃-30℃下搅拌48小时。然后将反应混合物用H₂O(50mL)淬灭并用EA(50mL)萃取。将有机层分离并用盐水(100mL)洗涤，并且浓缩以给出粗产物(R)-N-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。

将(R)-N-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺在HOAc(20mL)中的溶液在100℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发。将粗残余物用EA(50mL)溶解并用饱和NaHCO₃溶液(50mL)洗涤。将有机相分离，并且通过制备型HPLC纯化以给出4-((1s, 4s)-4-(1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉。¹H NMR(400MHz,DMSO-d)δ_H 12.45(s,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.98(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.71-7.62(m,1H),7.58-7.40(m,3H),3.45-3.38(m,2H),2.16-1.99(m,2H),1.94-1.46(m,7H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。[M+H]⁺＝409.9。

步骤2：4-((1R,4s)-4-((S)-1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)- 6-氟喹啉和4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟 喹啉

使用制备型HPLC在CHIRALPAK IC(Hex:EtOH＝90:10作为洗脱液)上分离外消旋27a和27b的每个对映异构体。第一对映异构体在2.001min的保留时间洗脱，并且另一个对映异构体在2.328min的保留时间洗脱。将27a的洗脱液浓缩以给出呈白色固体的所需产物(4.20mg)。¹H NMR(MeOH-d6)δ_H 8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.86(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),7.68-7.48(m,2H),7.37(br,2H),3.47-3.41(m,2H),2.27-2.14(m,2H),2.06-1.63(m,7H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。[M+H]⁺＝409.9。将27b的洗脱液浓缩以给出呈白色固体的所需产物(60.3mg)。¹H NMR(MeOH-d6)δ_H 8.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.77(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.61-7.45(m,2H),7.27(br,2H),3.38-3.33(m,2H),2.08(br,2H),1.99-1.52(m,7H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。[M+H]⁺＝409.9。

用与实例27a和27b相似的程序合成实例28a至实例29。

实例28a和28b(对比实例2)：甲基2-((S)-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯和甲基2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯

使用制备型HPLC在CHIRALPAK IC(Hex:EtOH＝70:30作为洗脱液)上分离外消旋28a和28b的每个对映异构体。第一对映异构体28a(7.65mg)在1.534min的保留时间洗脱。¹HNMR(MeOH-d6)δH 8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.53-7.42(m,3H),3.82(s,3H),3.45-3.31(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.95-1.54(m,7H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).[M+H]+＝431.8。并且另一个对映异构体28b(37.58mg)在2.048min的保留时间洗脱。¹H NMR(MeOH-d6)δH8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.26-8.05(m,2H),7.94-7.81(m,2H),7.61-7.55(m,3H),3.91(s,3H),3.55-3.37(m,2H),2.28-2.13(m,2H),2.01-1.68(m,7H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).[M+H]+＝431.8。

实例29(对比实例2)：6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(4,5,6-三氟-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

¹H NMR(MeOH-d6)δ_H 12.78-13.07(m,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.10-7.97(m,2H),7.68-7.40(m,3H),3.43-3.42(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.89-1.56(m,6H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.14(m,1H)。

实例F：生物学测定

基于HeLa细胞的IDO1 Kyn(犬尿氨酸)产生测定：

通过使用比色反应测量由IFN-γ诱导IDO1表达后HeLa细胞中的细胞IDO1氧化L-Trp(L-色氨酸)产生的Kyn确定IDO1抑制剂的抑制活性。Hela细胞获自美国典型培养物保藏中心，并在含10％FBS的无酚红DMEM培养基中复苏。将细胞以每孔8000个细胞接种到96孔板(100μl/孔)上，并在提供有5％CO₂的潮湿的培育箱中在37℃保持。4小时后，将人重组IFN-γ(8901SC，CST)添加到细胞中(最终浓度为100ng/mL)以刺激内源性IDO1。同时向稀释在二甲亚砜(DMSO)中的不同浓度的化合物中添加IFN-γ和0.4mM L-Trp。将细胞在提供有5％CO₂的潮湿的培育箱中在37℃保持。孵育48小时后，将每个孔中的100μl上清液移到新的板上。添加8μl 6N三氯乙酸沉淀培养基中的蛋白质。将板在60℃孵育30分钟，然后在2500rpm离心10分钟以除去沉淀物。将80μl上清液小心地移到新的干净的板上，并添加等体积的溶解于冰乙酸中的2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004，西格玛公司(Sigma))。使用PHERAstarFS读板器(BMG LABTECH公司)测量480nm波长处衍生自Kyn的吸光度。通过使用XLfit软件(IDBS)将剂量-应答数据拟合到四参数逻辑模型，从而推导出每种化合物的IC₅₀。

血浆蛋白结合测定：

为了评估血浆蛋白的结合程度，将通过平衡透析方法，使用96孔透析装置(HT透析公司(HT Dialysis)，Gales Ferry，康涅狄格州，美国)在体外确定测试化合物的结合(fb)和未结合(fu)分数。平衡透析将一式两份进行。将掺入测试化合物(最终浓度为5μM)的150μL的50％血浆添加到供体侧，并且将150μL的磷酸盐缓冲液(PB)(0.002％吐温-80)添加到相应的接收侧。然后将装置用胶膜密封，并在37℃下在水浴中以80rpm振荡6h。孵育结束时，将10μL血浆样品从供体侧转移到1.5mL微量离心管中，添加90μL PB(0.002％吐温-80)，涡旋均匀，并且用含有内标(IS)的乙腈沉淀蛋白质。将90μL的PB(0.002％吐温-80)样品从接收侧转移到1.5mL微量离心管中，添加10μL 50％空白血浆，涡旋均匀，并且用含有IS的乙腈沉淀蛋白质。

对于回收率检查，将10μL的供体侧装载样品等分至1.5mL微量离心管中(一式两份)，添加90μL PB(0.002％吐温-80)，涡旋均匀，并且用含有IS的乙腈沉淀蛋白质。

对于血浆稳定性检查，将10μL的供体侧装载样品等分至1.5mL微量离心管中(一式两份)，在水浴中在37℃孵育6h，在孵育结束时添加90μL PB(0.002％吐温-80)溶液，涡旋均匀，并且用含有IS的乙腈沉淀蛋白质。

生物分析

将开发出适当的LC-MS/MS方法用于分析孵育物中的测试化合物或对照化合物。

数据分析

50％血浆中测试化合物和阳性对照化合物的未结合分数(fu)将使用以下方程式计算。

其中C_R是接收侧中测试化合物与IS的面积比，C_D是相应供体侧中测试化合物与IS的面积比，并且D是血浆稀释因子。

表1：1H-苯并[d]咪唑的细胞活性数据EC₅₀(基于Hela细胞的IDO1和血浆蛋白结合)

该表数据显示未经酰胺取代的咪唑并化合物比经酰胺取代的化合物具有更高的PPB。

本文披露的代表性化合物显示出抑制基于Hela细胞的IDO1，其中EC₅₀值范围小于10000nM。

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