一种不对称催化合成γ-氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法
阅读说明：本技术 一种不对称催化合成γ-氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法 (Method for asymmetric catalytic synthesis of gamma-cyano amide compound and chiral drug using compound ) 是由 冯小明 陈龙 刘小华 曹伟地 李世扬 于 2021-01-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种不对称催化合成γ-氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法,具体方法为：以硅基保护的联烯酮亚胺和α,β-不饱和吡唑酰胺为原料,手性氧化胺与三氟甲磺酸钴形成的配合物为催化剂,水为添加剂,三氯甲烷为溶剂,于0到-60℃反应2–48h,得到手性γ-氰基吡唑酰胺化合物：性高,底物普适性好,且催化产物γ-氰基吡唑酰胺化合物经过一些简单转化便可以得到一些手性天然产物或药物分子：维拉帕米、Sporochnol A、合成Epilaurene、Aphanorphine和Ammoglutethimide的关键中间体。(The invention relates to a method for asymmetrically catalyzing and synthesizing a gamma-cyano amide compound and a chiral drug adopting the compound, which comprises the following steps: taking silicon-based protected ketene imine and alpha, beta-unsaturated pyrazole amide as raw materials, taking a complex formed by chiral amine oxide and cobalt trifluoromethanesulfonate as a catalyst, taking water as an additive and taking trichloromethane as a solvent, and reacting for 2-48 h at 0-60 ℃ to obtain a chiral gamma-cyano pyrazole amide compound:)
技术领域
本发明涉及γ-氰基酰胺的合成方法，具体涉及采用手性氧化胺-过渡金属配合物催化α,β-不饱和吡唑酰胺与联烯亚胺Silyl Ketene Imines(以下简称SKIs)的不对称Michael加成反应合成γ-氰基酰胺及其手性药物的合成方法。
背景技术
Shuji Kanemasa等人利用(R,R)-DBFOX/Ph*Ni(ClO4)2·3H2O(A)为手性路易斯酸催化剂，2,2,6,6-tetramethylpiperidine(TMP)作为非手性共催化剂，四氢呋喃为溶剂，乙酸酐为添加剂，室温条件下实现了丙二腈对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，以82％-94％的收率，55％-93％ee的对映选择性获得γ,γ-二氰基吡唑酰胺类化合物(Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,635-639)。
Shuji Kanemasa等人利用相同的手性催化系统(R,R)-DBFOX/Ph*Ni(ClO4)2·3H2O(A)，以叔丁醇与四氢呋喃为混合溶剂，实现了取代丙二腈对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应，得到14％-94％的收率和72％-99％ee值的γ,γ-二氰基吡唑酰胺类产物(Tetrahedron Letters.2006,47 9353–9357)。
赵志刚和李雪锋等人利用硫脲衍生物为手性有机小分子催化剂，甲苯为溶剂，在15℃下反应7天，以27％–99％的收率和86％–93％ee的对映选择性得到丙二腈对不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成产物(Tetrahedron 2006,72,973–978)。
综上所述，虽然这几例不对称催化反应均给出了较好的结果，但底物仅限于几个丙二腈类化合物，普适性差，严重限制了产物的进一步衍生和用途。因此，有必要发展一种简单、高效、环境友好、底物普适性好的合成手性γ-氰基酰胺的方法。
发明内容
本发明的目的是通过发展硅基保护的联烯酮亚胺(SKIs)与α,β-不饱和吡唑酰胺之间的不对称催化Michael加成反应，提供一种简单、高效、环境友好、底物普适性好的合成γ-氰基吡唑酰胺化合物的方法。
本发明的目的是这样实现的：以SKIs和α,β-不饱和吡唑酰胺为原料，手性氧化胺与金属化合物形成的配合物为催化剂，H2O为添加剂，在有机溶剂中，于0到-60℃，反应2–48h，TLC监测反应，经硅胶柱层析分离纯化，得手性γ-氰基吡唑酰胺化合物，反应式如下：
其中：
所述的SKIs的结构为：
其中Si为硅保护基，Si＝TMS(三甲基硅基),TES(三乙基硅基),TBS(叔丁基二甲基硅基),TDS(二甲基异丙基硅基),TIPS(三异丙基硅基),TBDPS(叔丁基二苯基硅基),PDS(二甲基苯基硅基)；其中Si优选为TBS(叔丁基二甲基硅基)，TIPS(三异丙基硅基)；
R1为C6-C10芳基、C4杂环芳基，优选的R1为C6H5,4-FC6H4,4-ClC6H4,4-BrC6H4,4-MeC6H4,4-MeOC6H4,3-ClC6H4,3-BrC6H4,3-MeC6H4,3-MeOC6H4 2-FC6H4,2-Thienyl,3-Thienyl,2-Naphthyl,3,4-(MeO)2C6H3,3,4,5-(MeO)3C6H2；
R2为烷基，优选的R2为CH3,Et,n-Propyl,Isopropyl,Isobutyl,Allyl,Cyclopentyl,Cyclohexyl；
所述的α,β-不饱和吡唑酰胺的结构为：
R3为氢、C1-C6烷基或C6-C10芳基，优选的R3为H,CH3,Ph；R4为氢、卤素、C1-C6烷基或C6-C10芳基，优选的R4为H,CH3,Ph,Cl,Br,I；
所述的手性氧化胺配体的结构为：
n＝1,2；m＝0,1,2,3,4,5,6；R＝芳基或烷基；其中优选手性氧化胺配体为，n＝1,m＝1,R＝3,5-tBu2C6H3，编号L3-PrmtBu2；
所述的金属化合物为：三氟甲磺酸镁[Mg(OTf)2]、三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]、三氟甲磺酸铁[Fe(OTf)3]、三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2]、六水合四氟硼酸镍[Ni(BF4)2]·6H2O、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]、三氟甲磺酸锌[Zn(OTf)2]，三氟甲磺酸钇[Y(OTf)3]、三氟甲磺酸镧[La(OTf)3]、三氟甲磺酸钆[Gd(OTf)3]、三氟甲磺酸镱[Yb(OTf)3]、三氟甲磺酸铟[In(OTf)3]、三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2]、六水合四氟硼酸钴[Co(BF4)2]·6H2O、六水合高氯酸钴[Co(ClO4)2]·6H2O、双(三氟甲基磺酰基)亚钴[Co(NTf2)2]、氯化钴[CoCl2]、溴化钴[CoBr2]，醋酸钴[Co(CH3CO2)2]；优选金属化合物为三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2]；
反应的最佳催化剂是手性氧化胺L3-PrmtBu2(n＝1,m＝1,R＝3,5-tBu2C6H3)与三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2]形成的配合物，手性氧化胺与过渡金属化合物的摩尔比为0.8:1.0-1.5:1.0,优选摩尔比是1.1:1.0；
SKIs与α,β-不饱和吡唑酰胺摩尔比是1.0:1.0–5.0:1.0，优选摩尔比是1.5:1.0；
0.1mmol的α,β-不饱和吡唑酰胺对应的水的用量为1–10μL；
所述的反应溶剂选自卤代烃类，如二氯甲烷烷、三氯甲烷等；芳烃类，如甲苯、乙苯、异丙苯；醚类，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，酯类，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；优选的溶剂为三氯甲烷，经CaH2回流干燥处理，0.1mmol的α,β-不饱和吡唑酰胺对应的三氯甲烷的用量为0.25–3.0mL，优选1.0mL；
最佳反应温度为-60℃到-40℃；
最佳反应时间为3–24h；
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.利用手性氧化胺-三氟甲磺酸钴配合物催化SKIs与α,β-不饱和吡唑酰胺的不对称催化Michael加成反应，实现高收率、高对映选择性合成γ-氰基酰胺化合物，底物普适性好；
2.产物易与催化剂、原料分离；
3.反应体系简单清洁，符合绿色化学原子经济性；
4.运用该方法得到的γ-氰基吡唑酰胺可转化成各类γ-氰基羰基衍生物。
5.运用该方法得到的γ-氰基酰胺通过衍生能够高收率及高对映选择性合成维拉帕米；
6.运用该方法得到的γ-氰基酰胺通过衍生能够高收率及高对映选择性合成Sporochnol A；
7.运用该方法得到的γ-氰基酰胺通过衍生能够高收率及高对映选择性合成Epilaurene所需的关键中间体；
8.运用该方法得到的γ-氰基酰胺通过衍生能够高收率及高对映选择性合成Aphanorphine所需的关键中间体；
9.运用该方法得到的γ-氰基酰胺通过衍生能够高收率及高对映选择性合成Ammoglutethimide所需的关键中间体。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：
不同的金属盐与L3-PiEt2配合物催化SKIs与α,β-不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应
在反应瓶中加入金属盐[Mg(OTf)2、Fe(OTf)3、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、Y(OTf)3、La(OTf)3、Gd(OTf)3、Yb(OTf)3、Ni(BF4)2·6H2O、Co(BF4)2·6H2O或者Co(OTf)2(0.01mmol)]、手性氧化胺L3-PiEt2(0.01mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入二氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，冷却至-40℃，缓慢加入1a(0.20mmol)，反应48h后，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicelchiralcel ADH，V正己烷:V异丙醇＝95:5，流速1.0mL/min)测定。反应式结构如下：
1
Metal salt
yield
ee
2
Mg(OTf)<sub>2</sub>
51％
22％
3
Fe(OTf)<sub>3</sub>
19％
27％
4
Cu(OTf)<sub>2</sub>
40％
race
5
Zn(OTf)<sub>2</sub>
33％
34％
6
Y(OTf)<sub>3</sub>
trace
--
7
La(OTf)<sub>3</sub>
29％
race
8
Gd(OTf)<sub>3</sub>
33％
-8％
9
Yb(OTf)<sub>3</sub>
trace
--
10
Ni(BF<sub>4</sub>)<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O
68％
31％
11
Co(BF<sub>4</sub>)<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O
59％
34％
12
Co(OTf)<sub>2</sub>
51％
36％
实施例2：
不同结构的手性氧化胺与三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2]配合物催化SKIs与α,β-不饱和吡唑酰胺的不对称Michael加成反应
在反应瓶中加入三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2](0.01mmol)、手性氧化胺(0.011mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入三氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，冷却至-60℃，缓慢加入1a(0.20mmol)，于-60℃下继续搅拌5min后，移至-40℃反应12h后，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel ADH，V正己烷:V异丙醇＝95:5，流速1.0mL/min)测定。反应式和手性氧化胺配体结构如下：
实施例3：化合物维拉帕米(Verapamil)的合成
在反应瓶中加入三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2](0.0025mmol)、手性氧化胺L3-PrmtBu2(0.00275mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入三氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，加入5μL水，继续在30℃下活化5min，冷却至-60℃，缓慢加入1b(0.15mmol)，于-60℃下继续搅拌5min后，移至-40℃反应12h，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3b，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel ID，V正己烷:V异丙醇＝95:5，流速1.0mL/min)测定。
在反应瓶中加入LiAlH4(0.45mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂四氢呋喃2.0mL，冷却至-40℃，缓慢加入3b(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于-40℃反应30min之后，加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应，在-40℃反应15min之后，移至室温，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3b-1。在反应瓶中加入3b-1(0.30mmol)，加入有机溶剂1,2-二氯乙烷3.0mL，加入2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.36mmol)，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.60mmol)，室温反应过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得到产物Verapamil。
实施例4：化合物Sporochnol A的合成
在反应瓶中加入三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2](0.0025mmol)、手性氧化胺L3-PrmtBu2(0.00275mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入三氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，加入5μL水，继续在30℃下活化5min，冷却至-60℃，缓慢加入1c(0.15mmol)，于-60℃下继续搅拌5min后，移至-40℃反应10h，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3c，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel ID，V正己烷:V异丙醇＝95:5，流速1.0mL/min)测定。
在反应瓶中加入LiAlH4(0.45mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂四氢呋喃2.0mL，冷却至-40℃，缓慢加入3c(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于-40℃反应30min之后，加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应,在-40℃反应15min之后，移至室温，加用入乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3b-1。
在反应瓶中加入异丙基三苯基碘化磷(3.0mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂四氢呋喃2.0mL，冷却至0℃，缓慢加入3c-1(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于0℃反应60min之后，加入饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3c-2。
在反应瓶中加入3c-2(0.30mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂二氯甲烷3.0mL，冷却至-78℃，缓慢加入DIBAL-H(0.36mmol)，于-78℃反应2h，移至室温后反应2h后，缓慢加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3c-3。
在反应瓶中加入甲基三苯基溴化磷(3.0mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂四氢呋喃2.0mL，冷却至0℃，缓慢加入3c-3(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于0℃反应60min之后，加入饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3c-4。
在反应瓶中加入3c-4(0.30mmol)，置换氮气3次后，加入甲基溴化镁(6.0mmol)的乙醚溶液，真空抽干溶剂，于180℃油浴下反应20min后，冷却至室温，加入饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物Sporochnol A，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcelIG，V正己烷:V异丙醇＝97:3，流速1.0mL/min)测定。
实施例5：化合物Epilaurene关键中间体的合成
在反应瓶中加入三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2](0.0025mmol)、手性氧化胺L3-PrmtBu2(0.00275mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入三氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，加入5μL水，继续在30℃下活化5min，冷却至-60℃，缓慢加入1d(0.15mmol)，于-60℃下继续搅拌5min后，移至-40℃反应10h，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3d，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel ID，V正己烷:V异丙醇＝95：5，流速1.0mL/min)测定。
在反应瓶中加入LiAlH4(0.45mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂四氢呋喃2.0mL，冷却至-40℃，缓慢加入3d(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于-40℃反应30min之后，加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应,在-40℃反应15min之后，移至室温，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3d-1。
在反应瓶中加入3d-1(0.30mmol)，加入有机溶剂甲苯3.0mL，加入乙二醇(0.36mmol)，和对甲苯磺酸(0.03mmol)，连接分水器加热回流5h,冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，每次5.0mL，合并有机相，浓缩后所得产物放入反应瓶，置换氮气3次后，加入二氯甲烷3.0mL，冷却至-78℃，缓慢加入DIBAL-H(0.36mmol)，于-78℃反应2h，移至室温反应2h后，缓慢加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3d-2。
在反应瓶中加入甲基三苯基溴化磷(3.0mmol)，置换氮气3次后，加入四氢呋喃2.0mL，冷却至0℃，缓慢加入3d-2(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于0℃反应60min后，加入饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3d-3。
在反应瓶中加入3c-3(0.30mmol)，加入丙酮3.0mL，水3.0mL，加入草酸(0.90mmol)，于80℃油浴下反应3h后，冷却至室温，加入碳酸钠中和后，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3d-4，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IH，V正己烷:V异丙醇＝95：5，流速1.0mL/min)测定。化合物3d-4按照文献的报道(Tetrahedron:Asymmetry.1993,4,27.)，可得到Epilaurene。
实施例6：化合物Aphanorphine关键中间体的合成
在反应瓶中加入三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2](0.0025mmol)、手性氧化胺L3-PrmtBu2(0.00275mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入三氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，加入5μL水，继续在30℃下活化5min，冷却至-60℃，缓慢加入1e(0.15mmol)，于-60℃下继续搅拌5min后，移至-40℃反应10h，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3e，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel ID，V正己烷:V异丙醇＝95：5，流速1.0mL/min)测定。
在反应瓶中加入LiAlH4(0.45mmol)，置换氮气3次后，加入四氢呋喃2.0mL，冷却至-40℃，缓慢加入3e(0.30mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，于-40℃反应30min之后，加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应,在-40℃反应15min之后，移至室温，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3e-1。
在反应瓶中加入3e-1(0.30mmol)，加入有机溶剂二氯甲烷3.0mL，加入1,3-丙二硫醇(0.33mmol)，加入单质碘(0.03mmol)，室温反应3h，加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3e-2。
在反应瓶中加入3e-2(0.30mmol)，置换氮气3次后，加入有机溶剂二氯甲烷3.0mL，冷却至-78℃，缓慢加入DIBAL-H(0.36mmol)，于-78℃反应2h，移至室温反应2h后，缓慢加入1.0M HCl(水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次5.0mL，合并有机相，浓缩后所得产物放入反应瓶，加入甲醇3.0mL，冷却至0℃，缓慢加入KOH(3.0mmol)和单质碘(1.5mmol)，移至室温反应0.5h后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3e-3，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IA，V正己烷:V异丙醇＝90：0，流速1.0mL/min)测定。化合物3e-3按照文献的报道(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990,290–292.)，可最终得到Aphanorphine。
实施例7：化合物Ammoglutethimide关键中间体glutethimide的合成
在反应瓶中加入三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2](0.0025mmol)、手性氧化胺L3-PrmtBu2(0.00275mmol)，α,β-不饱和吡唑酰胺2a(0.10mmol)，搅拌子，置换氮气3次后加入三氯甲烷1.0mL，于30℃下活化30min，加入5μL水，继续在30℃下活化5min，冷却至-60℃，缓慢加入1f(0.15mmol)，于-60℃下继续搅拌5min后，移至-40℃反应12h，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物3f，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IC，V正己烷:V异丙醇＝95:5，流速1.0mL/min)测定。
在反应瓶中加入3f(0.30mmol)，加入有机溶剂冰乙酸3.0mL，加入浓硫酸0.3mL，于120℃下反应1h，冷却至室温，缓慢加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，每次5.0mL，合并有机相，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得产物glutethimide，按照文献的报道(J.Org.Chem.1995,60,5693-5695.)可得到Ammoglutethimide。