背景技术

总共多于100多个专利公开已经基于不同的化学结构(如酰胺、硫代酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰腙和查尔酮氧化物)描述了多个类别的sEH抑制剂(参见例如，H.C.Shen,“可溶性环氧化物水解酶抑制剂：专利综述(Soluble epoxide hydrolase inhibitors:apatent review)”,《治疗术专利专家评论(Expert Opin Ther Patents)》2010,第20卷,第941-956页,综述引用文献149篇)。

sEH抑制已经与可以转化成各种治疗处理的各种有益的生物作用相关联(参见例如，H.C.Shen和B.D.Hammock,“发现可溶性环氧化物水解酶抑制剂：具有多种潜在治疗适应征的靶标(Discovery of inhibitors of soluble epoxide hydrolase:A target withmultiple potential therapeutic indications)”,《药物化学杂志(J Med Chem)》2012,第55卷,第1789-1808页,综述引用文献117篇；K.M.Wagner等人“可溶性环氧化物水解酶作为疼痛、炎性和神经退行性疾病的治疗靶标(Soluble epoxide hydrolase as atherapeutic target for pain,inflammatory and neurodegenerative diseases)”,《药理学与治疗学(Pharmacol Ther)》2017,第180卷,第62-76页,综述引用文献186篇)。

更具体地讲，下文引用的文献已经描述了sEH抑制在治疗以下疾病中的有用性：高血压(《心血管药物发现的最新专利(Recent Pat Cardiovasc Drug Discov.)》2006年1月；1(1):67-72)；动脉粥样硬化(《心血管药理学杂志(J Cardiovasc Pharmacol.)》2008年10月；52(4):314-23)；肺病，如慢性阻塞性肺病、哮喘、结节病和囊性纤维化(《美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志(Am J Respir Cell Mol Biol.)》2012年5月；46(5):614-22/《美国呼吸与危症监护医学杂志(Am J Respir Crit Care Med.)》2014年10月15日；190(8):848-50/《呼吸研究(Resp.Res.)》,2018,19:236/《自由基生物学与医学(FreeRad.Biol.Med.)》,2012,53,160)；肾脏疾病，如急性肾损伤、糖尿病肾病、慢性肾脏病、高血压介导的肾脏病症和高脂饮食介导的肾损伤(《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg MedChem Lett.)》2014年1月15日；24(2):565-70/《美国生理学杂志：肾脏生理学(Am JPhysiol Renal Physiol.)》2013年1月15日；304(2):F168-76/《美国生理学杂志：肾脏生理学》2014年10月15日；307(8):F971-80/《药理学前沿(Frontiers Pharmacol)》2019,9:1551/《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》2019,116:5154-5159)；中风(《生物化学杂志(J Biol Chem.)》2014年12月26日；289(52):35826-38/《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》2014年5月13日；9(5):e97529)；疼痛(《农业与食品化学杂志(J Agric FoodChem.)》2011年4月13日；59(7):2816-24/《炎症和过敏药物靶标(Inflamm Allergy DrugTargets)》2012年4月；11(2):143-58)；神经性疼痛(《农业与食品化学杂志》2011年4月13日；59(7):2816-24/《今日药物发现(Drug Discov Today)》2015年11月；20(11):1382-90/《美国国家科学院院刊》2015年7月21日；112(29):9082-7)；炎症(《炎症和过敏药物靶标》2012年4月；11(2):143-58/《美国国家科学院院刊》2005年7月12日；102(28):9772-7)；胰腺炎，具体地急性胰腺炎(《分子药剂学(Mol Pharmacol.)》2015年8月；88(2):281-90)；免疫学病症(WO 00/23060 A2)；神经发育障碍，如精神分裂症和自闭症谱系障碍(《美国国家科学院院刊》,2019,116:7083-7088)；眼病(WO 2007/009001A1/《药理学前沿》2019,10:95)，具体地糖尿病性角膜病(《糖尿病(Diabetes)》2018年6月；67(6):1162-1172)、湿性年龄相关性黄斑变性(《美国化学会生物化学(ACS Chem Biol.)》2018年1月19日；13:45-52)和视网膜病(《自然(Nature)》2017年12月14日；552(7684):248-252)，如早产儿视网膜病和糖尿病性视网膜病；癌症(《脂质研究进展(Prog Lipid Res.)》2014年1月；53:108-23)；肥胖症(《营养、代谢和心血管疾病(Nutr Metab Cardiovasc Dis.)》2012年7月；22(7):598-604)，包含肥胖症诱导的结肠炎症(《美国国家科学院院刊》2018年5月15日；115(20):5283-5288)；糖尿病(《美国国家科学院院刊》2011年5月31日；108(22):9038-43)；代谢综合征(《实验糖尿病研究(Exp Diabetes Res.)》2012；2012:758614)；先兆子痫(《医学假设(Med.Hypotheses)》,2017年10月；108:81-5)；神经性厌食症(“在厌食症小鼠模型中用于治疗用途的六种可溶性环氧化物水解酶抑制剂的药代动力学优化(Pharmacokineticoptimization of six soluble epoxide hydrolase inhibitors for the therapeuticuse in a murine model of anorexia)”论文摘要,第241届ACS全国会议暨展览会(241stACS National Meeting&Exposition),美国加利福尼亚州阿纳海姆市,2011年3月27-31日(2011),MEDI-92)；抑郁症(《神经科学研究期刊(J Neurosci Res.)》2017年12月；95(12):2483-2492)；男性性功能障碍(《生物医学与药物疗法(Biomed.&Pharmacother.)》2019,115:108897)，如勃起功能障碍(《植物疗法研究(Phytother Res.)》2016年7月；30(7):1119-27)；伤口愈合(《外科研究杂志(J Surg Res.)》2013年6月15日；182(2):362-7/《生物预印本期刊(BioRxiv.)》2019年3月8日,doi:10.1101/571984)；NSAID诱导的溃疡(《药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)》2016年6月；357(3):529-36)；肺气肿(《美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志》2012年5月；46(5):614-22)；瘙痒病(《生命科学(LifeSci.)》2013年6月21日；92(23):1145-50)；帕金森氏病(Parkinson's disease)(《分子神经生物学(Mol Neurobiol.)》2015年8月；52(1):187-95/《美国国家科学院院刊》,2018,115:E5815-E5823)；关节炎(《药物代谢作用与处置(Drug Metab Dispos.)》2015年5月；43(5):788-802)；心律失常(《心血管疗法(Cardiovasc Ther.)》2011年4月；29(2):99-111)；心脏纤维化(《酒精中毒(Alcoholism)》2018,42,1970)；阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)(《药理学与治疗学》2017年12月；180:62-76/《生物预印本期刊》2019年4月10日,doi:10.1101/605055)；雷诺氏综合征(Raynaud's syndrome)(WO 2003/002555 A1)；奈曼-皮克氏C型病(Niemann-Pick-type C disease)(《实验分子医学(Experimental MolecularMedicine)》2018,50:149)；心肌病(《国际心脏病学杂志(Int J Cardiol.)》2012年3月8日；155(2):181-7)；血管性认知障碍(《前列腺素和其它脂质介体(Prostaglandins OtherLipid Mediat.)》2014年10月；113-115:30-7)；轻度认知障碍(《药理学与治疗学》2017年12月；180:62-76)；炎性肠病(《消化道疾病科学(Dig Dis Sci.)》2012年10月；57(10):2580-91/《公共科学图书馆·综合》2019年4月19日,14(4):e0215033)；肝硬化(《毒理学与应用药理学(Toxicol Appl Pharmacol.)》2015年7月15日；286(2):102-11)；非酒精性脂肪性肝病(《公共科学图书馆·综合》2014年10月13日,9(10):e110162)；非酒精性脂肪性肝炎(《美国生理学杂志：胃肠与肝脏生理学(Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol)》2019,316,G527-G538)；肝纤维化(《肝病学和肠胃病学的临床与研究(Clinics Res HepatolGastroenterol)》2018,42,118-125)；骨质疏松症(《美国实验生物学会联合会期刊(FASEBJ.)》2015年3月；29(3):1092-101)；慢性牙周炎(《药理学和实验治疗学杂志》2017年6月；361(3):408-416)；败血症(《美国实验生物学会联合会期刊》2008年3月22日(会议摘要增刊)479.17)；癫痫，如癫痫症(《公共科学图书馆·综合》2013年12月11日；8(12):e80922)；痴呆(《前列腺素和其它脂质介体》2014年10月；113-115:30-7)；水肿，如脑水肿(《中风(Stroke)》2015年7月；46(7):1916-22.)；注意力缺陷多动障碍(WO 2017/120012 A1)；精神分裂症(《美国国家科学院院刊》2016年3月29日；113(13):E1944-52)；药物依赖性(WO2017/120012 A1)；社交焦虑(WO 2017/120012 A1)；结肠炎(《抗癌研究(AnticancerRes.)》2013年12月；33(12):5261-5271)；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(WO 2016/133788A1)；化学疗法诱导的副作用(《毒理学(Toxicology)》2017年8月15日；389:31-41)；蹄叶炎(《马兽医杂志(Equine Vet J.)》2017年5月；49(3):345-351)；炎性关节疼痛和滑膜炎(《兽医药理学与治疗学杂志(J Vet Pharmacol Ther.)》2018年4月；41(2):230-238)；内皮功能障碍(《前列腺素和其它脂质介体》2017年7月；131:67-74)；蛛网膜下腔出血(《中风》2015年7月；46(7):1916-22)，包含动脉瘤性蛛网膜下腔出血(《神经外科麻醉学杂志(J NeurosurgAnesthesiol)》2015年7月；27(3):222-240)；创伤性脑损伤(《肿瘤靶标(Oncotarget)》2017年9月21日；8(61):103236-60)；脑缺血(《科学报告(Scientific Reports)》2018,8:5279)；以及糖尿病诱导的学习和记忆障碍(《前列腺素和其它脂质介体》2018年5月；136:84-89)。

尽管报道的sEH抑制化合物中的许多具有高抑制活性，但到目前为止，尚未有sEH抑制剂进入市场。因此，需要开发新的sEH抑制剂。

发明人现在已经发现对可溶性环氧化物水解酶具有高抑制活性的新的多环化合物家族。