一种复方双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种复方双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法 (Compound dipyridamole inhalation preparation and preparation method thereof ) 是由 李静 于 2020-03-31 设计创作，主要内容包括：本发明一种复方双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法涉及双嘧达莫、糖皮质激素的吸入组合物及其制备方法,其特征在于该组合物由作为活性成分的双嘧达莫和糖皮质激素,和一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。以及双嘧达莫、糖皮质激素的吸入制剂在治疗病毒性肺炎药物中的作用。(The invention relates to compound dipyridamole inhalant and its preparation method, and relates to dipyridamole and glucocorticoid inhalant composition and its preparation method, wherein the composition comprises dipyridamole and glucocorticoid as active ingredients, and one or more pharmaceutical excipients suitable for inhalation administration. And the effect of the inhalation preparation of dipyridamole and glucocorticoid in the medicine for treating viral pneumonia.)
技术领域
：本发明涉及双嘧达莫、糖皮质激素的吸入制剂及其制备方法，以及双嘧达莫、糖皮质激素的吸入制剂在治疗病毒性肺炎药物中的作用。
背景技术
：病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染、向下蔓延所致的肺部炎症。本病一年四季均可发生，但大多见于冬春季节，可暴发或散发流行。临床主要表现为发热、头痛、全身酸痛、干咳及肺浸润等。人们认识到，针对严重的病毒性肺炎，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解体内氧分压下降等症状的目的。
双嘧达莫具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度（50mg/ml）可抑制血小板释放。作用机制可能为（1）抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5～1.9mg/dl）时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和二磷酸腺苷（ADP）等刺激引起的血小板聚集受到抑制。（2）抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE），对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。（3）抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。（4）增强内源性PGI2的作用。
双嘧达莫对血管有扩张作用。犬经十二指肠给予双嘧达莫0.5～4.0mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低，体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效，作用持续约3小时。
双嘧达莫可以预防和治疗慢性冠脉循环机能不全，用于冠状动脉搭桥手术，用于治疗弥散性血管内凝血，用于抗血小板聚集，另外双嘧达莫与阿司匹林合用，可以预防心肌梗死。
双嘧达莫口服吸收迅速，平均达峰浓度时间约75分钟，血浆半衰期为2～3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。
双嘧达莫有片剂、注射液等不同剂型，但未见吸入类药物。
糖皮质激素(Glucocorticoid)，又名"肾上腺皮质激素"，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成，具有较强的抗炎作用。其抗炎作用机制是GCS扩散进入胞浆内，并与GR-Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结合，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。
发明内容
：我们经过研发惊奇的发现，双嘧达莫可以通过吸入治疗肺部炎症，其与糖皮质激素的复方药物组合物具有更好的治疗效果。本发明还涉及包含双嘧达莫的吸入制剂处方、制备方法，特别是用于肺部炎症的治疗。
一种可吸入药物组合物，其特征在于该组合物含有作为活性成分的双嘧达莫，并且和一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
上述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为1～10μm。
上述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为1-7μm。
上述的药物组合物，其特征在于活性成分的D90粒径为2～5μm。
上述的吸入药物组合物为干粉吸入剂、气雾剂、吸入溶液或喷雾剂中的一种。
上述的药物组合物剂，所述的干粉吸入剂的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。上述的药物组合物，所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。上述的药物组合物，所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。上述的药物组合物，所述糖类为乳糖。上述的药物组合物，所述载体是卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种与乳糖的组合。上述的药物组合物，其特征是所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征是所述的乳糖为无水乳糖。上述的药物组合物，其特征所述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征所述表面活性剂为泊洛沙姆。
上述的药物组合物，其特征是所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：1~1000。上述的药物组合物，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1：1~200。
上述的药物组合物，所述的气雾剂包括可药用的抛射剂和其它可选附加剂。上述的药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几种。上述的药物组合物，其特征是所述抛射剂为为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷（HFA 227）中的一种或两种。上述的药物组合物，其特征是附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。上述的药物组合物，其特征是所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征是所述喷雾剂还含有抑菌剂、螯合剂和水。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵。上述的药物组合物，其特征在于抑菌剂含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于苯扎氯铵或苯扎溴铵含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于螯合剂为乙二胺四乙酸及其药学上可接受的盐。上述的药物组合物，其特征在于螯合剂含量为8-12mg/100ml。上述的药物组合物，其特征在于防腐剂苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征在于双嘧达莫含量为0.1-5毫克/毫升。
上述的药物组合物，其特征在于吸入溶液含有PH调节剂、防腐剂。
上述的药物组合物，其特征在于PH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种或几种。
上述的药物组合物，其特征在于药物组合物在制备治疗肺部炎症的药物中的应用。
作为活性成分的双嘧达莫在制备治疗肺炎的药物中的应用。
上述的吸入药物组合物，其特征在于糖皮质激素为可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氟轻松、莫米松、氟替卡松、地奈德、曲安奈德、曲安西龙、氟米龙、布地奈德、环索奈德、倍氯米松、氯倍他索、4-雄烯二酮、1，4-雄二烯二酮或其17位和/或21位含有1-4个碳的酯基中的一种。
上述的吸入药物组合物，其特征在于糖皮质激素为糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、布地奈德、环索奈德中的一种或几种。
上述药物组合物制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装。
上述药物组合物，制成气雾剂时，配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20％，以及余量的抛射剂。
所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计。
本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。
D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A）的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如BuliMinispray，190型，德国或QW—500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
粉雾剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps），每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器（上海天平制药厂）使用。
下面实施例中所测定的药物雾（滴）粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。
在实施例中，活性成分2为以下药物的组合，其中µg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉吸入剂是指µg/粒（胶囊型）或µg/吸（多剂量），气雾剂是指µg/喷。D90粒径是指活性成分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径,它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。。
制剂实施例1
按照下表将双嘧达莫用流能磨微粉化，无水乳糖5g用流能磨微粉化至平均粒径70± 5μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例号
活性成分
剂量（µg/粒）
D90粒径（µm）
无水乳糖用量（µg/粒）
1-1
双嘧达莫
10
3.9
1000
1-2
双嘧达莫
50
4.4
1000
1-3
双嘧达莫
100
4.5
1000
1-4
双嘧达莫
500
5.4
1000
1-5
双嘧达莫
1000
9.0
1000
必要时可以将无水乳糖替换为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。
实施例2
实施例号 活性成分1 剂量（µg/粒） D90粒径（µm） 活性成分2 剂量（µg/粒） D90粒径（µm） 无水乳糖用量（µg/粒） 2-1 双嘧达莫 50 5.4 丙酸氟替卡松 100 3.3 1000 2-2 双嘧达莫 50 4.5 糠酸氟替卡松 50 4.5 1000 2-3 双嘧达莫 100 3.9 布地奈德 200 5.0 1000 2-4 双嘧达莫 100 6.1 糠酸莫米松 100 3.5 1000 2-4 双嘧达莫 100 6.6 环索奈德 100 4.9 1000
按照表将双嘧达莫用流能磨微粉化后，一水乳糖5g用流能磨微粉化至平均粒径42μm，三者混合，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见表。
气雾剂的配制，所用活性成分为1000给药单位的重量，HFA-134a是1,1,1,2-四氟乙烷，HFA-227为1,1,1,2，3,3,3-七氟丙烷。
实施例3
活性成分
乙醇 10g
HFA-134a 490g
实施例号
活性成分1
剂量（µg/喷）
总量（mg）
3-1
双嘧达莫
100
100
3-2
双嘧达莫
200
500
3-3
双嘧达莫
500
1000
3-4
双嘧达莫
500
2000
制备工艺：将表中活性成分1单位重量的加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-134a，即得。
实施例3A
活性成分
乙醇 10g
HFA-134a 490g
实施例号 活性成分1 剂量（µg/喷） 活性成分2 剂量（µg/喷） 总量（mg） 3A-1 双嘧达莫 100 丙酸氟替卡松 100 100 3A-2 双嘧达莫 200 糠酸氟替卡松 50 500 3A-3 双嘧达莫 500 布地奈德 200 1000 3A-4 双嘧达莫 500 糠酸莫米松 100 2000 3A-5 双嘧达莫 500 环索奈德 100 1000
制备工艺：将下表中活性成分1单位重量的加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-134a，即得。
实施例4
活性成分
乙醇 10g
HFA-227 490g
实施例号 活性成分1 剂量（µg/喷） 活性成分2 剂量（µg/喷） 总量（mg） 4-1 双嘧达莫 100 丙酸氟替卡松 200 100 4-2 双嘧达莫 200 糠酸氟替卡松 200 500 4-3 双嘧达莫 500 布地奈德 400 1000 4-4 双嘧达莫 500 糠酸莫米松 600 2000 3-5 双嘧达莫 500 环索奈德 400 1000
制备工艺：将表中活性成分1和2单位重量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-227，即得。
实施例5
将双嘧达莫溶于乙醇，过滤后，滤液采用喷雾干燥，D90粒径见下表，活性成分2可以通过粉碎方式达到下表D90粒径，吸入剂辅料微粉化，辅料配比、平均粒径见下表，将双嘧达莫及辅料混合，过200目筛3次混匀后分装到1000粒3号胶囊内，每粒胶囊中的活性成分见下表。
工艺条件为：进口温度为100℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度30mL/h。
实施例6
100ml的喷雾剂的制剂处方：
序号 双嘧达莫的量 D90粒径（µm） 抑菌剂 依地酸二钠 PH值（以盐酸） 6-1 10mg 5.4 10mg 2.9±0.1 6-2 20mg 4.5 15mg 2.9±0.1 6-3 20mg 3.9 20mg 2.9±0.1 6-4 50mg 6.1 10mg 2.9±0.1 6-5 50mg 6.6 15mg 2.9±0.1 6-6 10mg 5.4 苯扎氯铵11±1mg 10mg 3.1±0.1 6-7 20mg 4.5 苯扎氯铵11±1mg 15mg 3.1±0.1 6-8 20mg 3.9 苯扎溴铵11±1mg 20mg 3.1±0.1 6-9 50mg 6.1 苯扎氯铵9±1mg 10mg 3.1±0.1 6-10 50mg 6.6 苯扎氯铵9±1mg 15mg 3.1±0.1
制备方法：将双嘧达莫，抑菌剂、依地酸二钠及水混合后，用盐酸调节PH值。
实施例6A
100ml的喷雾剂的制剂处方：
序号 双嘧达莫的量 D90粒径（µm） 活性成分2 剂量（µg/粒） D90粒径（µm） 抑菌剂 依地酸二钠 PH值（以盐酸） 6A-1 10mg 5.4 丙酸氟替卡松 100 3.3 10mg 2.9±0.1 6A-2 20mg 4.5 糠酸氟替卡松 50 4.5 15mg 2.9±0.1 6A-3 20mg 3.9 布地奈德 200 5.0 20mg 2.9±0.1 6A-4 50mg 6.1 糠酸莫米松 100 3.5 10mg 2.9±0.1 6A-5 50mg 6.6 环索奈德 100 4.9 15mg 2.9±0.1 6A-6 10mg 5.4 丙酸氟替卡松 100 3.3 苯扎氯铵11±1mg 10mg 3.1±0.1 6A-7 20mg 4.5 糠酸氟替卡松 50 4.5 苯扎氯铵11±1mg 15mg 3.1±0.1 6A-8 20mg 3.9 布地奈德 200 5.0 苯扎溴铵11±1mg 20mg 3.1±0.1 6A-9 50mg 6.1 糠酸莫米松 100 3.5 苯扎氯铵9±1mg 10mg 3.1±0.1 6A-10 50mg 6.6 环索奈德 100 4.9 苯扎氯铵9±1mg 15mg 3.1±0.1
制备方法：将双嘧达莫，活性成分2、抑菌剂、依地酸二钠及水混合后，用盐酸调节PH值。
实施例7
100ml的吸入溶液的制剂处方：
序号 双嘧达莫的量 D90粒径（µm） 活性成分2 剂量（µg/粒） D90粒径（µm） 抑菌剂 PH值（以盐酸） 76-1 100mg 5.4 丙酸氟替卡松 100 3.3 苯扎溴铵11±1mg 6.2±0.1 7-2 200mg 4.5 糠酸氟替卡松 50 4.5 苯扎氯铵9±1mg 5.9±0.1 7-3 200mg 3.9 布地奈德 200 5.0 苯扎溴铵11±1mg 4.6±0.1 7-4 500mg 6.1 糠酸莫米松 100 3.5 苯扎氯铵9±1mg 6.4±0.1 7-5 500mg 6.6 环索奈德 100 4.9 苯扎溴铵11±1mg 5.5±0.1
制备方法：将双嘧达莫，活性成分2、抑菌剂及水混合均匀后，用盐酸调节PH值。
药理实施例1 鸡传染性病毒肺炎药理实验
雏鸡：为非免疫2日龄健康白色来航雏鸡。
IBV-M41病毒：为鸡传染性支气管炎病毒( infectious bronchitis virus, IBV)中的一种，为冠状病毒属。
1、动物模型
将上述雏鸡于消毒后的环境中限食饲养1周。然后取已经多次传代的鸡胚适应株IBV-M41病毒尿囊液分别以点眼、滴鼻的方式接种7d龄的雏鸡, 0.3 mL/只, 后将雏鸡分层随机分为4组:空白对照组, 模型组, 治疗组, 阳性对照组(更昔洛韦组) 。空白对照组为用生理盐水0.2 mL/只以点眼、滴鼻的方式接种7 d龄的雏鸡。将所有攻毒组与生理盐水组雏鸡隔离饲养于适度低温和高湿(湿度>70%)环境中。
2、实验方法
每组从攻毒后第2 d起, 每天用药1次。空白对照组、模型组分别给予无菌生理盐水0.5mL/只, 治疗组分别给予双嘧达莫吸入剂，阳性对照组给予更昔洛韦0.004 g/kg/d。实验过程中自由饮水。
在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组按照吸入途径给予实施例中的药物，按照吸入途径给予药物剂量为10mg/Kg。
观察给药物前后发生呼吸道症状（如喷嚏、咳嗽、伸颈呼吸等）发生率和死亡率，第6天时进行统计。
3、实验过程及结果：
空白对照组雏鸡进食正常、精神活跃、未出现任何呼吸道症状。IBV攻毒后, 模型组第3天均出现明显的呼吸道症状:喷嚏、咳嗽、伸颈呼吸（按照呼吸困难判断）, 并开始出现死亡。
表1 雏鸡试验数据
上表统计中是按照每组每只雏鸡发生症状情况进行统计，会存在叠加和累计情况，例如某只雏鸡发生了同一天喷嚏、呼吸困难、死亡，则在当天在喷嚏、呼吸困难、死亡中均计数，当第3天发生2只死亡，第4天发生3只死亡，在第3天、第4天的计数分别为2只和5只。
通过上述实验数据证明鸡传染性病毒肺炎在给药前后存在明显差异，可以说明双嘧达莫及糖皮质激素的复方药物具有治疗病毒类肺炎的作用，且疗效优于双嘧达莫。
药理实施例2 流感病毒肺炎药理实验
1、模型动物：
选取昆明小鼠，每组20只，雌雄各半，体质量12～14 g，按体质量随机分为空白对照组、模型组、给药组、阳性对照组。
除正常组外，其余各组小鼠乙醚轻度麻醉，用浓度15LD50流感病毒鼠肺适应株溶液对小鼠进行鼻内接种，0.1 ml/只，制作小鼠流感病毒性肺炎模型。
2、实验方法
攻毒当日开始给药，正常组和模型组不给药。阳性对照组给予利巴韦林片3mg/g/天灌胃。
给药组攻毒当日开始每天在5升左右的玻璃罩中按照吸入途径给药，给予药物剂量为10mg/Kg。
给药第6 日固定小鼠，解剖，摘取全肺，置于10%甲醛溶液，行组织病理学检查。对肺部病变进行半定量分析，分级标准为：“－”肺、支气管、未见炎性渗出，结构正常；“+”肺、支气管周围未见有明显渗出及炎症浸润；“++”肺、支气管周围有轻度的局限性渗出性炎症；“+++”肺、支气管周围有明显炎症浸润，肺组织有肿胀；“++++”肺、支气管周围大面积炎症及水肿，病变较弥漫。
3.实验过程及结果：
表2小鼠流感病毒肺炎实验结果（n＝20）
通过上述实验数据证明流感病毒毒肺炎症状在给药前后存在明显差异，可以说明双嘧达莫及糖皮质激素的复方药物具有治疗病毒类肺炎的作用，且疗效优于双嘧达莫。
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