双醋瑞因和健脾利湿药在制备治疗骨关节炎的药物中的应用
阅读说明：本技术 双醋瑞因和健脾利湿药在制备治疗骨关节炎的药物中的应用 (Application of diacerein and spleen-tonifying and dampness-removing medicine in preparation of medicine for treating osteoarthritis ) 是由 王蓉 于 2021-08-05 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种双醋瑞因和健脾利湿药在制备治疗骨关节炎的药物中的应用,研究发现茯苓、白扁豆、薏苡仁、茯苓提取物、白扁豆提取物和薏苡仁提取物等健脾利湿药中含有大量多糖在肠道中能与双醋瑞因代谢产生的大黄酸结合,从而阻止大黄酸向大黄酸蒽酮的转化,显著降低大黄酸蒽酮对肠道的刺激,降低腹泻的发生率,这些物质还能与双醋瑞因胶囊发挥协同作用,显著提升治疗骨关节炎的效果。(The invention provides application of diacerein and spleen-tonifying and dampness-removing medicine in preparation of a medicine for treating osteoarthritis, researches show that poria cocos, white hyacinth beans, coix seeds, poria cocos extracts, white hyacinth bean extracts, coix seed extracts and other spleen-tonifying and dampness-removing medicines contain a large amount of polysaccharides which can be combined with rhein generated by diacerein metabolism in an intestinal tract, so that rhein is prevented from being converted into rhein anthrone, stimulation of rhein anthrone to the intestinal tract is remarkably reduced, and the occurrence rate of diarrhea is reduced.)
技术领域
本发明涉及医药
技术领域
，具体涉及双醋瑞因和健脾利湿药在制备治疗骨关节炎的药物中的应用。背景技术
腹泻是双醋瑞因治疗相关的常见不良作用，属于药源性腹泻的一种，可能会毫无预兆地发生，并在数小时内升级为严重腹泻。当合并并发呕吐、脱水或中性粒细胞减少症时，即使是轻度至中度的腹泻也可能危及生命。
尽管广谱抗生素已被用于在化学疗法治疗之前从胃肠道消除肠细菌以减少再活化，但是这种方法具有一些缺点。一方面，由于肠道细菌在碳水化合物的代谢、维生素的产生以及胆汁酸、固醇和异生素的加工中起着至关重要的作用。而这些广谱抗生素去除肠细菌不理想而导致腹泻治疗效果不佳。另一方面，细菌对抗生素的耐药性是人类健康的危机，而不必要地使用抗生素是造成这种危机的显著因素。
采用中医药传统疗法减轻双醋瑞治疗引起的腹泻作为一种全新的治疗方法被研究。然而传统的中药复方想要达到减轻腹泻通常需要多种不同药材相互配伍，存在药味繁多、治疗效果低下、成本高、患者适应性差的问题。
因此，目前亟需一种药味少、治疗效果好、成本低的减轻双醋瑞治疗引起的腹泻的中药。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种药味少、治疗效果好、成本低的减轻双醋瑞治疗引起的腹泻的中药及其在制备治疗骨关节炎的药物中的应用。
为此，本发明提供了一种双醋瑞因和健脾利湿药在制备治疗骨关节炎的药物中的应用。
进一步地，所述健脾利湿药的质量与双醋瑞因的质量的比值大于0且小于等于3；优选为1.2-2.4。
进一步地，所述健脾利湿药选自茯苓、茯苓提取物、白扁豆、白扁豆提取物、薏苡仁、薏苡仁提取物、白术和白术提取物中的至少一种。
进一步地，所述健脾利湿药选自茯苓粉与薏苡仁粉的组合物或者茯苓提取物与薏苡仁提取物的组合物。
进一步地，所述茯苓粉与薏苡仁粉的质量比为1:2；或者，所述茯苓提取物与薏苡仁提取物的质量比为1:5。
本发明还提供了一种双醋瑞因的药物组合物，包括双醋瑞因和健脾利湿药。
进一步地，所述健脾利湿药的质量与双醋瑞因的质量的比值大于0且小于等于3；优选为1.2-2.4。
进一步地，所述健脾利湿药选自茯苓、茯苓提取物、白扁豆、白扁豆提取物、薏苡仁、薏苡仁提取物、白术和白术提取物中的至少一种；优选地，所述健脾利湿药选自茯苓粉与薏苡仁粉的组合物或者茯苓提取物与薏苡仁提取物的组合物。
本发明还提供了一种双醋瑞因的药物制剂，其特征在于，包括上述任一所述的药物组合物，还包括药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘结剂、助流剂等常规辅料。
优选地，按重量份数计，所述药物制剂包括：双醋瑞因50份；健脾利湿药60-120份；填充剂0-200份；粘合剂10-30份；助流剂0-5份。
进一步地，按照重量份数计，包括：双醋瑞因50份，健脾利湿药60份；填充剂173份；粘合剂15份；助流剂2份。
例如填充剂可以采用乳糖、微晶纤维素、淀粉等。
粘结剂可以采用羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠等。
助流剂可以采用硬脂酸镁、二氧化硅等。
所述药物制剂可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂等制剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的双醋瑞因和健脾利湿药在制备治疗骨关节炎的药物中的应用，茯苓、白扁豆、薏苡仁、茯苓提取物、白扁豆提取物和薏苡仁提取物等健脾利湿药中含有大量多糖在肠道中能与双醋瑞因代谢产生的大黄酸结合，从而阻止大黄酸向大黄酸蒽酮的转化，显著降低大黄酸蒽酮对肠道的刺激，降低腹泻的发生率，与模型组相比腹泻发生率取得显著性差异，研究还发现这些物质还能与双醋瑞因胶囊发挥协同作用，显著提升治疗骨关节炎的效果。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。其中茯苓提取物、白扁豆提取物、薏苡仁提取物、白术提取物均为采用现有常规技术手段，例如经浸泡、粉碎磨浆、收集沉淀物，干燥得到。
本发明中，茯苓提取物为取茯苓，浸泡12小时，粉碎磨浆，用清水冲洗后收集沉淀物，脱水干燥后，即得。白扁豆提取物为取白扁豆，浸泡8小时，粉碎磨浆，用清水冲洗后收集沉淀物，脱水干燥后即得。薏苡仁提取物为取薏苡仁，浸泡16小时，粉碎磨浆，用清水冲洗后收集沉淀物，脱水干燥后即得。白术提取物为取白术，浸泡8小时，粉碎磨浆，用清水冲洗后收集沉淀物，脱水干燥后即得。
茯苓粉、白扁豆粉、薏苡仁粉、白术粉分别为茯苓、白扁豆、薏苡仁、白术粉碎后过筛(例如过60目筛)得到。乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁均符合中国药典2020版规定。在使用前预先将双醋瑞因过60目筛，交联羧甲基纤维素钠过24目筛，硬脂酸镁过40目筛，乳糖采用规格为60目的乳糖。茯苓粉、白扁豆粉、薏苡仁粉、白术粉、茯苓提取物、白扁豆提取物、薏苡仁提取物、白术提取物过60目筛，备用。
实施例1
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和茯苓提取物60g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、茯苓提取物、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例2
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和茯苓粉60g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、茯苓粉、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例3
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和白扁豆提取物90g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)143g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、白扁豆提取物、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例4
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和白扁豆粉90g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)143g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、白扁豆粉、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混12分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例5
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和薏苡仁提取物120g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)143g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、薏苡仁提取物、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混12分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例6
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和薏苡仁粉120g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)143g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、薏苡仁粉、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例7
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g、茯苓提取物10g、薏苡仁提取物50g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、茯苓提取物、薏苡仁提取物、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例8
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g、白扁豆提取物20g、薏苡仁提取物40g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、白扁豆提取物、薏苡仁提取物、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例9
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g、茯苓粉20g、薏苡仁粉40g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、茯苓粉、薏苡仁粉、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例10
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g、白扁豆粉50g、薏苡仁粉10g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、白扁豆粉、薏苡仁粉、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例11
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和白术粉60g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、白术粉、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实施例12
本实施例提供了一种药物组合物，包括双醋瑞因50g和白术提取物60g。
本实施例还提供一种胶囊剂，包括上述药物组合物，还包括乳糖(60目)173g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、白术提取物、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
对比例1
本实施例还提供一种胶囊剂，包括双醋瑞因50g，还包括乳糖(60目)233g、交联羧甲基纤维素钠15g、硬脂酸镁2g。
上述胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：将处方量的乳糖60目、双醋瑞因、交联羧甲基纤维素钠投入到V型混合机内预混10分钟，再加入硬脂酸镁混合3分钟，以1号硬胶囊按0.3g/粒的规格用胶囊充填机充填，包装：检视除去不良胶囊，磨光。将合格的胶囊剂采用铝塑复合膜泡罩包装。
实验例1
清洁级小鼠280只，雌雄各半，体重18～22g。随机分成14组，空白对照组A，对比例1组，实施例1-12组，每组20只。实施例1-12组和对比例1组分别按各实施例和对比例的胶囊剂内容物加纯净水配置成0.6g/ml混悬液给药，每次按0.1ml/10g剂量进行灌胃，早晚各进行1次。空白对照组灌胃同等体积的生理盐水。最长连续灌胃10天，当出现软、稀粪便或者黏液时即为腹泻，记录出现腹泻的天数D，该只小鼠完成试验，后续不再给药。如在10天内都未见有腹泻，则记为11。
评价指标：腹泻发生率＝(11n-D1-D2-D3-D4-D5-D6…-Dn)/n，注：n为完成试验的小鼠数，剔除中途脱落的。
结果见表1所示。
表1腹泻发生率/％
由结果可以说明，实施例1-12与对照组1相比，能显著降低腹泻的发生率。实施例1、3和5之间腹泻的发生率无明显差别，实施例7和9效果最好。实施例11-12组与对比例1组相比，因为添加了白术粉或者白术提取物，而白术粉或者白术提取物具有一般的健脾祛湿的功能，因此能提高胃肠道的功能，减少腹泻的发生率。但因其含多糖组分较少，不能充分和双醋瑞因代谢产生的大黄酸结合，故减少大黄酸向大黄酸蒽酮的转化的效果不太理想，因而与实施例1-10组相比，其腹泻的发生率明显提高。
实验例2
实验动物：SPF级SD大鼠，健康，6～8W，雄性，体重为180g-200g。
骨关节炎建模：SD大鼠，SPF环境进行饲养，适应性饲养7天，使用碘乙酸，一次注射0.2ml到大鼠关节腔。10天后得到骨关节炎模型大鼠。
骨关节炎模型大鼠60只，随机分成三组：空白对照组、双醋瑞因组、双醋瑞因+茯苓提取物组。双醋瑞因组用市售双醋瑞因胶囊粉末加纯净水配置成0.2g/ml混悬液，每次按0.1ml/10g进行灌胃，早晚各进行1次。双醋瑞因+茯苓提取物组用实施例1所得胶囊粉末，加纯净水配置成0.2g/ml混悬液，每次按0.1ml/10g进行灌胃，早晚各进行1次。空白对照组灌胃同等体积的生理盐水。连续灌胃5天，在第6天测定大鼠血清中TNF-α水平。
表2大鼠血清中TNF-α浓度检测结果(ng/L)
组别
n
TNF-α浓度
空白对照组
18
173.93±5.27
对比例1组
20
148.42±4.26
实施例1组
19
131.27±3.31
上述结果显示：双醋瑞因有降低骨关节炎模型大鼠血清中TNF-α浓度的作用，双醋瑞因+茯苓提取物则更进一步的降低骨关节炎模型大鼠血清中TNF-α浓度，而TNF-α浓度与骨关节炎直接关联，因此茯苓提取物用于双醋瑞因药物组合物中，能发挥协同作用，增强双醋瑞因的治疗效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
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