阅读说明：本技术 一种利用微粉技术生产抗抑郁症药物的方法 (Method for producing anti-depression medicine by using micro powder technology ) 是由 张贵民 杜丙源 徐燕 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明属于中药技术领域,具体涉及一种利用微粉技术生产抗抑郁症药物的方法。本发明提供了一种利用微粉技术生产抗抑郁症药物的方法。利用微粉技术不仅使得制剂工艺更加合理可行,而且显著提高药物对抑郁症的治疗效果,更好的发挥中药茯苓的抗抑郁作用。动物实验研究结果表明：茯苓微粉可显著改善抑郁症模型大鼠旷野实验的抑郁行为,缩短抑郁症大鼠的强迫游泳不动时间,效果显著好于茯苓细粉,用微粉技术制备的茯苓微粉胶囊剂用于抑郁症治疗时,效果显著,与现有抗抑郁药物氟西汀的抗抑郁效果相当。(The invention belongs to the technical field of traditional Chinese medicines, and particularly relates to a method for producing an anti-depression drug by using a micro-powder technology. The invention provides a method for producing an anti-depression drug by using a micro powder technology. By utilizing the micro-powder technology, the preparation process is more reasonable and feasible, the treatment effect of the medicament on depression is obviously improved, and the anti-depression effect of the traditional Chinese medicine poria cocos is better exerted. The results of animal experiments show that: the poria cocos micropowder capsule can obviously improve the depressive behavior of a rat in a depression model in a field experiment, shortens the immobility time of forced swimming of a rat in depression, has an obvious effect better than that of the poria cocos micropowder, and has an obvious effect when used for treating depression, and the effect is equivalent to the antidepressant effect of fluoxetine serving as the existing antidepressant drug.)

一种利用微粉技术生产抗抑郁症药物的方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种利用微粉技术生产抗抑郁症药物的方法。

背景技术

“四君八珍”之一的中药茯苓在我国食用已有2000余年，具有利水渗湿,健脾，宁心等功效。通过检索PubMed和Scifinder等数据库显示，茯苓主要含有的化学成分是多糖类、三萜类、甾醇类等，具有抗肿瘤、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗衰老、提高记忆力、调节***、降血糖、降血脂、镇静、催眠、保肝等多种生物活性。

茯苓作为经典名方开心散的有效成分之一，被证实具有抗抑郁症的作用，但却因为中药本身存在的弊端，限制了其在抗抑郁症药物当中的应用。

为将中药茯苓更好的应用到对抑郁症患者的治疗当中，本发明提供了一种用微粉技术生产抗抑郁药的方法。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种利用微粉技术生产中药的方法，所述的方法包括如下步骤：

(1)先将中药药材洗净，置烘箱内烘干，高速粉碎机中粉碎，过筛，得中药药材粗粉，将粗粉气流粉粹机粉碎，得中药药材的微粉；

(2)将步骤(1)所得微粉灭菌，放凉，与药学上可接受的辅料制备成临床上可接受的剂型。

步骤(1)所述的中药药材选自茯苓、浮小麦、酸枣仁、远志、香附、柴胡、郁金、香橼皮、炙甘草、大枣、柴胡、白芍、合欢花、郁金、川芎、栀子、香附、豆豉、青皮；进一步优选为，所述的中药药材选自茯苓。

步骤(2)所述的剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂任意一种。

步骤(2)所述的药学上可接受的辅料为淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、玉米淀粉中的一种或几种组合。

进一步地，(1)先将茯苓块用水冲淋洗净，置烘箱内，在40-60℃下干燥后，于高速粉碎机中粉碎，过80目筛得茯苓粗粉，将得到的茯苓粗粉在压缩空气压力为0.4-0.6Kpa的条件下用气流机粉碎，得茯苓微粉。

(2)用激光粒度分布仪分析步骤(1)所得茯苓微粉的粒径分布，将得到的茯苓微粉经115-125℃，灭菌10-30分钟，放凉，将上述微粉制备成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

淋洗后茯苓块干燥温度可选择40-60℃任一温度，只要能达到干燥目的即可。

气流粉碎机粉碎时的压缩空气压力为0.4-0.6Kpa，进料速度为0.5-10kg/h均可得到所需茯苓微粉，经激光粒度分布仪分析茯苓微粉的粒径分布，结果为D90<20um。

茯苓微粉灭菌温度可选择115-125℃任一温度；与温度相对应的灭菌时间为能达到灭菌效果的时间，二者优选为115℃，灭菌30分钟。

将上述得到的茯苓微粉用于抑郁模型大鼠进行抗抑郁作用研究，试验结果表明：茯苓微粉可显著改善抑郁症大鼠旷野试验的抑郁行为，而茯苓细粉则无明显的改善作用；茯苓微粉和茯苓细粉均可缩短抑郁症大鼠的强迫游泳不动时间，但与茯苓细粉比较，茯苓微粉的改善作用更加明显，两组比较有统计学差异。

将制备的茯苓微粉胶囊剂用于抑郁症患者的治疗，发现其具有显著的治疗作用，效果与现有抑郁症治疗药物氟西汀相当。

本发明提供的利用微粉技术制备抗抑郁症药物的方法，在不进行中药有效成分提取分离纯化的情况下，使得中药中的有效成分更容易溶出，提高了生物利用度，从而提高药物对疾病的治疗作用，此方法简单有效的达到了类似于有效成分富集的效果，值得推广应用。

说明书附图

图1

具体实施方式

2中茯苓微粉粒径分布图

具体实施例

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明提供实施例并不以任何方式限制本发明，任何形式的无需付出创造性劳动即可得出的技术方案均在本发明的保护范围之内。

实施例1

(1)先将茯苓块用水冲淋洗净，置烘箱内，在40℃下干燥后，于高速粉碎机中粉碎，过80目筛得茯苓粗粉，将得到的茯苓粗粉在压缩空气压力为0.4Kpa，进料速度为0.5kg/h的条件下用气流机粉碎，得茯苓微粉。

(2)用激光粒度分布仪分析步骤(1)所得茯苓微粉的粒径分布，将得到的茯苓微粉经115-125℃，灭菌10-30分钟，放凉。

将茯苓微粉1000g，乳糖1200g和玉米淀粉1300g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁50g混合1-3分钟，装入500粒胶囊壳即可。

实施例2

(1)先将茯苓块用水冲淋洗净，置烘箱内，在60℃下干燥后，于高速粉碎机中粉碎，过80目筛得茯苓粗粉，将得到的茯苓粗粉在压缩空气压力为0.5Kpa，进料速度为2kg/h的条件下用气流机粉碎，得茯苓微粉；

(2)用激光粒度分布仪分析步骤(1)所得茯苓微粉的粒径分布，将得到的茯苓微粉经115℃，灭菌30分钟，放凉。

将茯苓微粉和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例3

(1)先将茯苓块用水冲淋洗净，置烘箱内，在50℃下干燥后，于高速粉碎机中粉碎，过80目筛得茯苓粗粉，将得到的茯苓粗粉在压缩空气压力为0.6Kpa，进料速度为10kg/h的条件下用气流机粉碎，得茯苓微粉；

(2)用激光粒度分布仪分析步骤(1)所得茯苓微粉的粒径分布，将得到的茯苓微粉经115-125℃，灭菌10-30分钟，放凉。

分别称取茯苓微粉、淀粉、糊精、蔗糖粉50g、200g、50g、50g混合均匀，另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

对比实施例

将上述实施例中的茯苓粗粉和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

上述制剂工艺中处方用量及制备工艺均与实施例2中相同。

对实施例2及对比实施例制备得到的片剂进行片重及外观比较发现：具体实施例2中得到的片剂片重差异较小，外观更加光洁、完整，并且无裂片等不良现象，利用微粉技术对茯苓进行微粉化后使得制剂工艺更加合理可行。

药效实施例茯苓微粉对慢性不可预知刺激结合孤养抑郁模型大鼠作用研究

1.实验动物：60只雄性SD大鼠，180-220g。

2.造模：除对照组外，各组大鼠孤独饲养，采用不可预见中等刺激方法复制动物模型。造模持续14d。从第1天至第14天，对模型动物进行孤养结合不可预见中等刺激。在刺激期间，每天给予以下7种刺激方法中的1种，包括：①禁水(24h)；②禁食(24-48h)；③热应激(45℃，5min)；④冰水游泳(4℃，5min)；⑤明暗颠倒；⑥夹尾(2min)；⑦潮湿垫料24h；各应激因子按随机方法在2周内应用，每种刺激累计使用1-2次。造模结束后进行蔗糖水偏好试验验证模型是否成功。

1％蔗糖水偏好试验

测定前禁水、禁食23h，第24h测定动物1h饮用1％蔗糖溶液的量。测定前后水瓶的重量差为动物1h饮用1％蔗糖溶液的量。1％蔗糖溶液消耗量以1％蔗糖溶液消耗量/(水，蔗糖消耗量之和)进行评定。每周测定1次，相对于对照组，该比值在模型组老鼠组明显下降，说明抑郁组大鼠欣快感降低，这是抑郁核心表现之一。

3.分组给药：将造模成功的大鼠随机分为茯苓细粉组、茯苓微粉组、模型组、正常组4组，每组10只，共计40只动物。

各组动物给药剂量及给药体积见表2。

表2各组动物给药剂量及给药体积

各组动物均灌胃给药，每天1次，连续给药两周，模型组和正常组按上表中的给药体积灌胃给予生理盐水。

4.实验方法

4.1旷场实验

参照文献进行旷场实验，实验开始前调试好旷场软件，将旷场分为4×4方格，将大鼠置于100cm×100cm×40cm的四面涂黑旷场中，开始实验后，摄像头记录大鼠行动轨迹，计算机记录大鼠水平运动总距离及穿格数，每只大鼠测定3min。进行旷场实验时使用旷场实验专用照明灯，实验人员离开旷场区域，以免声音对大鼠产生干扰。

4.2强迫游泳实验

将大鼠放人高20cm、直径12cm、水深10cm的量筒内，水温25士1℃，适应2min后，累计4min内不动时间。

5.数据处理

应用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间样本均数比较采用单因索方差分析，以LSD法进行组间多正比较；P<0.05有显著统计学意义。

6.实验结果

6.1旷场实验：与正常组比较，模型组大鼠水平运动总距离及穿格数均明显减少，具有统计学意义(P<0.01)；与模型组比较，茯苓细粉组无显著性差异，茯苓微粉组可显著增加大鼠水平运动总距离及穿格数，差异有统计学意义(P<0.01)，茯苓微粉组与茯苓细粉组比较差异有统计学意义(P<0.01)。具体结果见表3。

表3茯苓微粉对大鼠旷场行为的影响

组别	运动总距离(cm)	穿格数(个)
			正常组	509.45±43.32	49.02±9.78
模型组	236.43±34.56<sup>##</sup>	13.26±5.76<sup>##</sup>
			茯苓细粉组	298.23±56.62	15.67±6.12
茯苓微粉组	423.29±99.21<sup>&amp;&amp;﹩﹩</sup>	29.42±7.09<sup>&amp;&amp;﹩﹩</sup>

注：与正常组相比，^##P<0.01；与模型组相比，^&&P<0.01；与茯苓细粉组相比，^﹩﹩P<0.01。6.2强迫游泳实验：与正常组比较，模型组大鼠强迫游泳不动时间明显增加，差距有统计学意义(P<0.01)；与模型组比较，茯苓细粉及茯苓微粉组均可以减少大鼠强迫游泳不动时间(P<0.05，P<0.01)，其中茯苓微粉组对时间的减少更明显，差距有统计学意义(P<0.05)。具体结果见表4。

表4茯苓微粉对大鼠强迫游泳不动时间的影响

组别	不动时间(s)
		正常组	92.34±10.02
模型组	161.23±11.01<sup>##</sup>
		茯苓细粉组	129.23±9.87<sup>&amp;</sup>
茯苓微粉组	98.34±7.79<sup>&amp;&amp;﹩</sup>

注：与正常组相比，^##P<0.01；与模型组相比，^&P<0.05，^&&P<0.01；与茯苓细粉组相比，^﹩P<0.05。

以上结果显示：茯苓微粉可显著改善抑郁症模型大鼠的抑郁、焦虑状态，并且其效果显著好于茯苓细粉。

临床实施例

1.临床资料

1.1一般资料

采用招募受试者的方式招募抑郁症患者16名，其中包括男性患者7名，女性患者9名，将其随机分为氟西汀组和本发明实施例1制备的茯苓微粉胶囊组。各组患者年龄、病程比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

采用ICD-10版(F32)《国际疾病分类与诊断标准》拟定。

症状标准：典型的抑郁症状：①心境低落；②兴趣或愉快感丧失；③精力降低或疲乏感。

其他常见症状：①集中注意和注意力降低；②自我评价和自信降低；③自罪观念和无价值观(即使在轻度发作中也有)；④认为前途暗淡悲观；⑤自伤或***的观念或行为；⑥睡眠障碍；⑦食欲下降。典型症状必须具备其中1项，其他常见症状至少具备2项，持续至少2周，即可诊断为抑郁发作。

1.3纳入标准

①符合《国际疾病分类与诊断标准》中抑郁发作(F32)的诊断标准中轻中度抑郁发作，除外双相抑郁；②24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分＞20分且＜35分；③获得知情同意并且自愿签署知情同意书。

1.4排除标准

①生命体征不平稳；②存在***症状或精神***后出现的抑郁；③合并有严重心、脑、肾、肝等病症；④妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者；⑤西医诊断为非抑郁症性精神病或重度抑郁症；⑥本研究开始前4周内曾参加过其他临床试验者；⑦正在服用抗抑郁药物或抗抑郁药物药理作用未过洗脱期的患者；⑧依从性较差，有严重攻击行为或***企图者。

2.治疗方法

氟西汀组 晨服20mg

茯苓微粉胶囊组 实施例1中的胶囊，晨服每次3粒

3疗效观察

3.1观察指标

24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)：治疗前及治疗8周后，研究者采用交谈和观察的方式对受试者进行评分，评分＞35分为严重抑郁，≥20分为中度抑郁，≥8分为轻度抑郁，＜8分为没有抑郁。

3.2疗效评定

参照《精神科评定量表手册》制定。减分率＝[(治疗前HAMD总分-治疗后HAMD总分)÷治疗前HAMD总分]100％。临床痊愈：精神症状消失，HAMD量表减分率≥75％；显效：精神症状基本消失，HAMD量表减分率≥50％，且＜75％；有效：精神症状减轻，HAMD量表减分率≥25％，且＜50％；无效：HAMD量表减分率＜25％。

3.3治疗结果

从下表可以看出利用微粉技术生产的茯苓微粉胶囊对抑郁症的治疗效果显著，效果与现有抑郁症治疗药物氟西汀相当。

表5两组患者临床疗效比较

组别	例数	临床痊愈	显效	有效	无效	总有效率(％)
							氟西汀组	8	1	3	2	2	75
茯苓微粉胶囊组	8	0	4	2	2	75