一种乙醛醇光学活性酯的合成方法
阅读说明：本技术 一种乙醛醇光学活性酯的合成方法 (Synthesis method of acetaldehyde alcohol optical active ester ) 是由 刘生鹏 张宇 顾继山 吴晓宇 许莉莉 熊芸 孙国锋 丁一刚 于 2019-10-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种乙醛醇光学活性酯的合成方法,该合成方法以L-薄荷醇为原料,与三光气进行反应,得到L-氯甲酸薄荷酯,接着与1,4-顺丁烯二醇进行反应,重结晶后在臭氧条件下进行氧化反应,得到乙醛醇光学活性酯,整个合成过程中起始原料低廉易得,合成工艺简单,合成条件温和,使得本发明的乙醛醇光学活性酯的合成成本大大降低,且本发明中各原料反应选择性好,原子利用率高,使得所得乙醛醇光学活性酯具有较高的收率和纯度,同时,在合成过程产生的三废污染物少,适合乙醛醇光学活性酯工业化大规模生产,从而有利于恩曲他滨与拉米夫定等药物的大规模合成。(The invention provides a synthesis method of acetaldehyde alcohol optical active ester, which takes L-menthol as raw material to react with triphosgene to obtain L-menthyl chloroformate, then reacting with 1, 4-maleic glycol, recrystallizing, and oxidizing under ozone condition to obtain acetaldehyde alcohol optically active ester, wherein the initial raw material in the whole synthesis process is cheap and easy to obtain, the synthesis process is simple, the synthesis condition is mild, so that the synthesis cost of the acetaldehyde alcohol optically active ester is greatly reduced, in the invention, the reaction selectivity of all raw materials is good, the atom utilization rate is high, so that the obtained acetaldehyde alcohol optical active ester has higher yield and purity, and simultaneously, the three wastes generated in the synthesis process are less, and the method is suitable for the industrial large-scale production of the acetaldol optical active ester, thereby being beneficial to the large-scale synthesis of medicines such as emtricitabine, lamivudine and the like.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种乙醛醇光学活性酯的合成方法。
背景技术
乙醛醇光学活性酯为制备恩曲他滨与拉米夫定等药物的活性中间体，这两种药物的临床实验结果表明其皆能对HIV和乙型肝炎HBV有显著的病毒抑制作用。而其中间体乙醛醇光学活性酯的制备则对整个药物合成工艺有着决定性的作用，其化学结构式如下：
公告号为CN101125872A的中国发明专利公开了一种乙醛醇光学活性酯的合成方法，此方法用L-薄荷醇与三光气反应得到L-氯甲酸薄荷酯，再与丙酮缩甘油缩合，酸性条件开环，最后经高碘酸钠氧化得到乙醛醇光学活性酯。此方法反应步骤较长，原子利用率低，采用的酸开环的同时会破坏碳酸酯键并且高碘酸钠氧化效率较低，导致最终收率较低。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种乙醛醇光学活性酯的合成方法，以解决现有乙醛醇光学活性酯合成工艺复杂、原子利用率低、产品收率较低的问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种乙醛醇光学活性酯的合成方法，包括以下步骤：
1)在催化剂和溶剂的条件下，三光气与L-薄荷醇发生反应，得到L-氯甲酸薄荷酯；
2)在催化剂和溶剂的条件下，所述L-氯甲酸薄荷酯与1,4-顺丁烯二醇进行反应，得到双碳酸薄荷酯；
3)在臭氧和溶剂的条件下，所述双碳酸薄荷酯被氧化，得到乙醛醇光学活性酯。
可选地，所述步骤1)中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、三乙醇胺、三乙胺、二正丁胺中的一种或多种。所述溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。。
可选地，所述步骤1)中所述L-薄荷醇、所述三光气、所述催化剂的摩尔比为1∶(0.4-0.42)∶(1.0-1.2)，所述L-薄荷醇、所述三光气、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(25-30)。
可选地，所述步骤1)中所述三光气与L-薄荷醇发生反应的反应温度为-10～-5℃，反应时间为1～4h。
可选地，所述步骤2)中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、三乙醇胺、三乙胺、二正丁胺中的一种或多种，所述溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。
可选地，所述步骤2)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述1,4-顺丁烯二醇、所述催化剂的摩尔比为1∶(0.42-0.45)∶(1.0-1.2)，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述1,4-顺丁烯二醇、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(25-30)。
可选地，所述步骤2)中所述L-氯甲酸薄荷酯与1,4-顺丁烯二醇进行反应的反应温度为-10～-5℃，反应时间为1～4h。
可选地，所述步骤3)中所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种。
可选地，所述步骤3)中所述溶剂与所述双碳酸薄荷酯的质量比为1∶(7-15)，所述臭氧的流量为0.05-0.08m3/h。
可选地，所述步骤3)中所述双碳酸薄荷酯被氧化的氧化温度为-80℃～70℃，氧化时间为60～90min。
相对于现有技术，本发明所述的乙醛醇光学活性酯的合成方法具有以下优势：
本发明以L-薄荷醇为原料，与三光气进行反应，得到L-氯甲酸薄荷酯，接着与1,4-顺丁烯二醇进行反应，重结晶后在臭氧条件下进行氧化反应，得到乙醛醇光学活性酯，整个合成过程中起始原料低廉易得，合成工艺简单，合成条件温和，使得本发明的乙醛醇光学活性酯的合成成本大大降低，且本发明中各原料反应选择性好，原子利用率高，使得所得乙醛醇光学活性酯具有较高的收率和纯度，同时，在合成过程产生的三废污染物少，适合乙醛醇光学活性酯工业化大规模生产，从而有利于恩曲他滨与拉米夫定等药物的大规模合成。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种乙醛醇光学活性酯的合成方法，具体包括以下步骤：
1)L-氯甲酸薄荷酯的制备：在反应器中加入20ml二氯甲烷，将仪器置于冷井中设置温度为-10℃，并开启搅拌桨，之后加入3.12g(0.02mol)L-薄荷醇、2.376g(0.008mol)三光气，搅拌至完全溶解后，取滴液漏斗在其中加入1.896g(0.024mol)的吡啶与40ml的二氯甲烷并混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4h，得到含有L-氯甲酸薄荷酯的液相，使用TLC检测确定反应完全后准备开始第二步反应；
2)双碳酸薄荷酯的制备：在反应器中加入第一步的含有L-氯甲酸薄荷酯的液相，继续在冷井中放置并保持-10℃的温度，追加加入10ml二氯甲烷，之后加入0.8g(0.009mol)1,4-顺丁烯二醇，取滴液漏斗在其中加入吡啶1.5ml与0.048gDMAP并使用20ml二氯甲烷充分溶解混合均匀，溶液缓慢滴加到反应器中，滴加速度控制在1滴每秒，搅拌反应4h，有机层析晶，该有机相依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，最后使用无水乙醇进行重结晶，得到3.70g白色固体状的双碳酸薄荷酯，经计算，其收率91.04％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1,70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)；
3)乙醛醇光学活性酯的制备：在反应器中加入30ml二氯甲烷，再加入双碳酸薄荷酯3.70g(0.0082mol)搅拌使其完全溶解，冷却至-78℃，调节臭氧发生器流量为0.05m3/h将臭氧通入冷却的溶液中，反应持续90min，直到溶液出现蓝色且不易褪去为止，切换用氧气通入溶液5min，再换用氮气通入30min净化体系，直到溶液呈现无色透明状为止，然后，加入二甲基硫醚(5mL，0.085mol)对反应进行猝灭，然后，将停止反应的混合物加热至室温，继续通入氮气并搅拌8h，最后在40℃条件下减压蒸馏除去溶剂得到产物乙醛醇光学活性酯3.35g，经计算，其收率为84.52％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3)δ：5.95-6.82(m，1H)，5.55(d，1H)，4.72-5.65(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.05(dd，1H)，1.06-2.03(m，8H)，0.89(dd，6H)，0.72(d，3H)。
本实施例的乙醛醇光学活性酯的合成路线如下式所示：
需要说明的是，本发明乙醛醇光学活性酯的制备过程中，各步骤中的溶剂、催化剂等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明乙醛醇光学活性酯制备的化学物质。
如步骤1)中催化剂除了实施例1的,N-二甲基甲酰胺，也可优选为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、三乙醇胺、三乙胺、二正丁胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种；
步骤2)中催化剂除了实施例1的吡啶，也可优选为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、三乙醇胺、三乙胺、二正丁胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种；
步骤3)中溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为乙酸乙酯、乙腈、甲苯中的一种。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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