一种米拉贝隆的结晶方法
阅读说明：本技术 一种米拉贝隆的结晶方法 (Crystallization method of mirabegron ) 是由 刘俊 杜小春 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种米拉贝隆的结晶方法。通过晶体析出后的升温、保温操作,得到一种结晶的米拉贝隆原料药。使用该结晶的米拉贝隆制备得到的缓释片,F2值有了明显的提高,与原研制剂的一致性更高,更有利于保证产品的安全性和有效性。(The invention provides a crystallization method of mirabegron. The crystallized mirabegron bulk drug is obtained through the operations of temperature rise and heat preservation after crystal precipitation. The F2 value of the sustained-release tablet prepared by the crystallized mirabegron is obviously improved, the sustained-release tablet has higher consistency with the original preparation, and the safety and the effectiveness of the product are better ensured.)
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及米拉贝隆的结晶方法。
背景技术
米拉贝隆化学名为(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4基)-4’-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，CAS号为223673-61-8，由安斯泰来公司研发，于2011年在日本首次上市。随后又在美国、欧盟上市。
米拉贝隆是一种β-肾上腺素能受体激动剂，适用于有急迫性尿失禁，尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的治疗。膀胱过度活动症是以尿急症状为特征的综合征，尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道—膀胱功能障碍。患有膀胱过度活动症的病人往往有巨大的精神压力，且治疗难度很大。作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆的成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。米拉贝隆结构式如下：
目前国内市场销售的米拉贝隆制剂只有一种，即原研厂家安斯泰来生产的缓释片，因此研发出与原研制剂具有质量和疗效一致的米拉贝隆仿制药，不仅为患者提供了更多的选择，还具有降低患者用药成本，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
申请人在使用市场上销售的米拉贝隆原料药时发现，由现有的原料药制备得到的米拉贝隆缓释片与原研的参比制剂进行比较，相似因子(F2值)不超过70，未达到理想的拟合度。本领域技术人员公知，仿制药与原研药品的拟合度越低，越会对药物的安全性和有效性造成负面影响，也不满足当前形势下药品质量与疗效一致性评价的技术要求。因此申请人进一步对处方进行筛选，尝试了增加了聚乙二醇的量，但实验结果F2值只是略有增加，仅升高到71。申请人进一步对处方中的辅料种类及配比也进行了调整，F2值仍没有明显的提升。在对处方的组成比例进行了大量的筛选后，申请人意外发现，将米拉贝隆原料药使用本发明的方法结晶后，再进一步制备成缓释片，其F2值得到明显的提高。
因此，本发明提供了一种新颖的米拉贝隆原料药的结晶方法。使用本发明的结晶方法得到的米拉贝隆原料药制备成的米拉贝隆缓释片，与原研产品的体外溶出拟合度得到明显改善，更能保证制剂产品符合药品质量与疗效一致性评价的要求。
发明内容
为了解决由现有技术所得原料药制备得到的米拉贝隆缓释片与原研制剂的体外溶出拟合度不高的问题，本发明提供技术方案如下：
本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含晶体析出后的升温操作。本发明控制升温温度的手段是，温度升高的上限为体系中没有大量晶体溶解，以此为目标，本领域技术人员可以理解和根据常规操作进行温度的选择，例如：升温温度范围为30-90℃，优选30-80℃，优选35-75℃，优选40-70℃，优选40-68℃，优选45-65℃，优选40-60℃，优选50-60℃，更优选温度为60℃。
本发明进一步的提供一种米拉贝隆的结晶方法，还包括升温达到目标温度后的保温操作。本发明提供的保温操作中，保温的时间为至少0.1小时，或至少0.5小时，或至少1小时，或至少3小时，或保温时间范围为1-6小时，或保温时间范围为1-3小时。
本发明进一步提供一种米拉贝隆的结晶方法，包括保温后的降温析晶。本发明提供的降温速率的范围为0.5-50℃/小时，或0.5-40℃/小时，或5-40℃/小时，或5-35℃/小时，或5-25℃/小时，或5-15℃/小时，或5-10℃/小时，或自然降温。
本发明进一步的提供一种米拉贝隆的结晶方法，包括将米拉贝隆升温溶解后，降温析晶。本发明所称的升温溶解，是指将米拉贝隆溶解，形成澄清溶液。本领域技术人员可以理解和根据常规操作进行温度的选择，例如温度为60-100℃，或70-100℃，或70-90℃，或60-90℃，或70-80℃。
本发明提供的降温析晶操作中，将温度降低是为了使米拉贝隆晶体析出，本领域技术人员可以理解和根据常规操作进行温度的选择，例如降温温度范围为0-50℃，或10-50℃，或20-50℃，或30-50℃，或10-45℃，或20-45℃，或10-43℃，或10-40℃，或20-40℃。
本发明提供的米拉贝隆的结晶方法中，溶剂体系为本领域常规的溶剂，本领域技术人员可以根据常规操作进行溶剂选择，例如极性溶剂与水组成的混合溶剂，所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、正丁醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸、四氢呋喃、吡啶中的一种或几种；优选甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、正丁醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、甲酸中的一种或几种；优选甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、正丁醇、丙二醇中的一种或几种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇中的一种或几种；更优选甲醇或乙醇中的一种或两种。在某些实施例中，混合溶剂中极性溶剂与水的比例范围为1:9-9:1(v/v)，优选比例范围为1:8-8:1(v/v)，优选比例范围为1:6-6:1(v/v)，优选比例范围为1:4-4:1(v/v)，优选比例范围为1:2-2:1(v/v)，更优选比例为1:1(v/v)。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升至目标温度后保温，保温至少0.1小时；
(4)降温析晶，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温至少0.1小时；
(4)降温析晶，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温时间为1-6小时；
(4)降温析晶，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温至少0.1小时；
(4)降温析晶，降温速率为0.5-40℃/小时，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温为1-6小时；
(4)降温析晶，降温速率为0.5-40℃/小时，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，降温温度范围为10-50℃，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温至少0.1小时；
(4)降温析晶，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，降温温度范围为10-50℃，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温至少0.1小时；
(4)降温析晶，降温速率为0.5-40℃/小时，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，降温温度范围为10-50℃，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温为1-6小时；
(4)降温析晶，降温速率为0.5-40℃/小时，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，降温温度范围为10-50℃，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温至少0.1小时；
(4)降温析晶，降温速率为5-35℃/小时，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，降温温度范围为10-43℃，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温为1-6小时；
(4)降温析晶，降温速率为5-35℃/小时，得到米拉贝隆晶体。
另一方面，本发明提供一种米拉贝隆的结晶方法，包含以下步骤：
(1)将米拉贝隆加入溶剂中，升温溶解，形成溶液；
(2)将(1)中得到的溶液进行降温析晶，降温温度范围为20-40℃，以析出晶体；
(3)待晶体析出后升温，升温达到的温度范围为40-70℃，升至目标温度后保温，保温为1-6小时；
(4)降温析晶，自然降温，得到米拉贝隆晶体。
本发明所述米拉贝隆结晶方法，还进一步包含在得到通过本发明得到米拉贝隆晶体后，重复升温保温以及降温析晶的操作，重复的次数为1-20次，优选5-15次，更优选9次。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，并便于理解本发明，仅提供部分实施例并做详细说明。本领域技术人员可以理解，以下实施例并非是对本发明保护范围的限制。
本发明所使用的米拉贝隆原料药，是本领域技术人员可以根据现有技术制备得到的。
对比例1
米拉贝隆100g、无水乙醇300mL及纯化水600mL加入2L三口瓶，氩气置换3次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温析晶。过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆。
实施例1
米拉贝隆122g、无水乙醇488mL及纯化水488mL加入2L三口瓶，氩气置换3次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至40℃析晶，大量晶体析出后升温至60℃搅拌保温1小时，再降温至40℃析晶，如此重复上述升温保温、降温析晶过程9次后过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆111.4g，收率91.3％。
实施例2
米拉贝隆100g、无水乙醇300mL及纯化水600mL加入2L三口瓶，氩气置换3次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至40℃析晶，大量晶体析出后升温至60℃搅拌保温3小时，关闭加热，油浴中自然降温析晶，过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆92.0g，收率92％。
实施例3
米拉贝隆100g、无水乙醇300mL及纯化水600mL加入2L三口瓶，氩气置换3次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至40℃析晶，大量晶体析出后升温至55℃搅拌保温3小时，关闭加热，油浴中自然降温析晶，过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆90.0g，收率90％。
实施例4
米拉贝隆100g、无水乙醇300mL及纯化水600mL加入2L三口瓶，氩气置换3次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至20℃析晶，大量晶体析出后升温至60℃搅拌保温3小时，关闭加热，油浴中自然降温析晶，过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆92.3g，收率92.3％。
实施例5
米拉贝隆150g、无水乙醇900mL及纯化水450mL加入2L三口瓶，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至40℃析晶，大量晶体析出后升温至61℃搅拌保温3小时，关闭加热，油浴中自然降温析晶，过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆128.0g，收率85.3％。
实施例6
米拉贝隆150g、无水乙醇900mL及纯化水450mL加入2L三口瓶，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至40℃析晶，大量晶体析出后升温至60℃搅拌保温5小时，关闭加热，油浴中自然降温析晶，过滤，50℃真空干燥，得米拉贝隆126.5g，收率84.3％。
实施例7
米拉贝隆500g、无水乙醇2L及纯化水2L加入10L反应釜，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至40℃析晶，大量晶体析出后升温至61℃搅拌保温3小时，再缓慢降温析晶，降温速率为每小时5℃，降至室温后离心，50℃真空干燥，得米拉贝隆449.5g，收率89.9％。
实施例8
米拉贝隆500g、无水乙醇2L及纯化水2L加入10L反应釜，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至20℃析晶，再升温至50℃搅拌保温5小时，后缓慢降温析晶，控制降温速率为每小时25℃，降至室温后离心，50℃真空干燥，得米拉贝隆450.5g，收率90.1％。
实施例9
米拉贝隆500g、无水乙醇2L及纯化水2L加入10L反应釜，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至10℃析晶，再升温至40℃搅拌保温5小时，后缓慢降温析晶，控制降温速率为每小时15℃，降至室温后离心，50℃真空干燥，得米拉贝隆451.8g，收率90.4％。
实施例10
米拉贝隆500g、甲醇2L及纯化水2L加入10L反应釜，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至25℃析晶，再升温至60℃搅拌保温3小时，后缓慢降温析晶，控制降温速率为每小时35℃，降至室温后离心，50℃真空干燥，得米拉贝隆457.3g，收率91.5％。
实施例11
米拉贝隆500g、丙二醇1.5L及纯化水1.5L加入10L反应釜，氩气置换5次，搅拌下升温溶解，溶解澄清后降温至30℃析晶，再升温至65℃搅拌保温3小时，后缓慢降温析晶，控制降温速率为每小时35℃，降至室温后离心，50℃真空干燥，得米拉贝隆404.4g，收率80.9％。
实施例12米拉贝隆缓释片制备
按照下述制备方法平行制备米拉贝隆缓释片，原料药分别选择对比例1、实施例2以及实施例5中制备得到的米拉贝隆。
米拉贝隆缓释片制备方法(1500片)：称取米拉贝隆75g，与聚环氧乙烷94.5g、聚乙二醇190.2g和羟丙基纤维素11.25g装入沸腾制粒机，用纯水制粒。将制备得到的颗粒与二丁基羟基甲苯0.6g混合后，再与硬脂酸镁3.75g混合，得到中间体颗粒，压片。
实施例13释放度试验
1、试验样品：原研上市产品米拉贝隆缓释片(批号18C21/44)；实施例12制备得到的米拉贝隆缓释片
2、试验方法：按照《中国药典2015版》分别配制pH6.8和pH1.0的溶出介质，并按照《中国药典2015版》第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法测定释放度，转速为100转/分。使用高效液相色谱检测样品的释放度，计算每个时间点的累计释放量。按照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中相似因子(F2)的计算方法计算F2值。得到结果如下表1所示：
表1与原研对比F2值计算结果
由溶出结果可以看出，采用本发明结晶方法所得米拉贝隆原料药制得的缓释片，F2值相较对比例有明显的提升，其中在pH6.8的溶出介质中F2值由53提升至89和81；在pH1.0的溶出介质中，F2值由60提升至93和87，在两种介质中，F2值均大于80。可见，采用本发明的结晶方法制备得到的米拉贝隆原料药，在进一步制成缓释片后，可以有效改善制剂的F2值，所得产品与原研产品的等效程度更高，更能保证产品质量的一致性，符合国家对仿制药的质量要求。
实施例14米拉贝隆片中间体含量检测
1、试验材料：实施例12中制备的米拉贝隆中间体颗粒；
2、试验方法：使用高效液相色谱法，对米拉贝隆缓释片制备过程中得到的中间体颗粒，进行米拉贝隆的含量检测；
表2米拉贝隆缓释片的含量检测结果
由上述结果可知，使用对比例1制备得到的中间体颗粒，低于含量标准的下限，将导致产品不合格。中间体颗粒的含量不合格会导致成品制剂中活性成分的浓度偏低，活性成分在缓释片中浓度过高或过低，会影响活性成分在体内的释放，进而影响药物的吸收代谢和分布，最终影响药物的疗效。使用本发明结晶方法所得原料药制备的制剂，能够保证中间体颗粒的含量合格，成功解决了该问题，为产品质量提供了保障。
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