阅读说明：本技术 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 (Synthesis method of trans-3-aminobutanol ) 是由 费安杰 叶伟平 周章涛 黄志宁 唐建 陈润林 王俊敬 于 2020-12-15 设计创作，主要内容包括：一种反式-3-氨基丁醇的合成方法,本发明属于有机化学合成领域,为改善现有路线的安全性低,收率低,难以得到高纯度产品等问题,提供一种合成反式-3-氨基环丁醇的新方法。具体包括以下反应步骤：1)式II化合物与羧酸类物质在缩合剂的作用下发生mitsunobu反应,成盐,生成式III化合物；2)式III化合物在碱性条件下水解,得到式IV化合物；3)式IV化合物在催化剂的作用下脱除苄基,得到式I化合物。采用本发明合成方法合成反式-3-氨基环丁醇,工艺路线新颖,总摩尔收率大于70％,具有路线简短、化学纯度高、易于生产方法的特点。(The invention discloses a method for synthesizing trans-3-aminobutanol, belongs to the field of organic chemical synthesis, and provides a novel method for synthesizing the trans-3-aminobutanol in order to solve the problems of low safety, low yield, difficulty in obtaining high-purity products and the like of the existing route. The method specifically comprises the following reaction steps: 1) carrying out mitsunobu reaction on the compound of the formula II and carboxylic acid substances under the action of a condensing agent to form salt, and generating a compound of a formula III; 2) hydrolyzing the compound of formula III under alkaline conditions to obtain a compound of formula IV; 3) and removing benzyl from the compound shown in the formula IV under the action of a catalyst to obtain the compound shown in the formula I. The synthesis method for synthesizing the trans-3-aminocyclobutanol has the characteristics of novel process route, total molar yield of more than 70 percent, short route, high chemical purity and easy production method.)

一种反式-3-氨基丁醇的合成方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种新的反式-3-氨基丁醇的合成方法。

背景技术

反式-3-氨基环丁醇是Tyk2抑制剂及一些大麻类新药化合物的关键中间体。

目前这一中间体主要有1条合成路线，如下所示。该路线使用较为昂贵的3-氧代环丁烷基羧酸为起始物料，在叠氮磷酸二苯酯的作用下，发生curtius 重排；3-叔丁氧羰基氨基环丁酮；继而在还原剂的作用下生成顺式-3-叔丁氧羰基氨基环丁醇，然后发生Mitsunobu反应，进行构型翻转，水解、脱叔丁氧羰基得到反式-3-氨基环丁醇的盐酸盐。

除了起始物料比较昂贵，该路线在进行第一步Curtius重排反应时，使用了易爆的叠氮磷酸二苯酯，具有较大的安全隐患；同时，由于四元环的不稳定性，重排过程中容易开环，生成较多的副产物，大大影响了收率；另外，在还原阶段会不可以避免的出现反式异构体，该异构体在后续Mitsunobu反应中会得到顺式的产物，难以纯化得到高纯度的终产品；最后，该路线的最后一步在酸性条件下叔丁氧羰基，只能得到反式-3-氨基环丁醇的盐酸盐，难以进一步精馏纯化。

综上所述，制药行业的发展需要反式-3-氨基环丁醇这一类医药中间体，然而其目前的合成方法还有较大改进空间。

发明内容

本发明针对现有的合成反式-3-氨基环丁醇路线的安全性低，收率低，难以得到高纯度产品等问题，提供一种合成反式-3-氨基环丁醇的新方法。

具体包括以下反应步骤：

1)式II化合物(顺式-3-二苄胺基环丁醇)与羧酸类物质在缩合剂的作用下发生mitsunobu反应，成盐纯化，生成式III化合物(羧酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐)；

2)式III化合物在碱性条件下水解，得到式IV化合物(反式-3-二苄胺基环丁醇)；

3)式IV化合物在催化剂的作用下脱除苄基，得到式I化合物(反式-3-胺基环丁醇)。

上述三个步骤如下所示：

具体技术方案如下：

1)向反应釜中加入四氢呋喃(5-12体积)、式II化合物(顺式3-二苄胺基环丁醇)、三苯基膦(1.6-2.3当量)、羧酸类物质(1.01-1.3当量)，后在氮气保护下降温到0-10℃，保温滴加缩合剂(1.6-2.3当量)，滴加完毕，反应30-60 min后减压蒸馏除去四氢呋喃；

后加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3成盐；

过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，制得式III化合物。

2)向反应釜中加入式III化合物，四氢呋喃，水，碱(氢氧化钠或者氢氧化钾)，加热回流反应至完全水解；

蒸馏除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，后经无水硫酸钠干燥后浓缩、少量异丙醇结晶、干燥，制得到式IV化合物。

3)向氢化釜中加入式IV化合物，醇类溶剂，钯碳或者氢氧化钯，抽真空，氮气置换3次，然后氢气置换3次，氢气加压到0.5-1.5MPa，加热到30-45℃反应至苄基完全脱除。

过滤，滤液浓缩得到粗品，进一步精馏得到式I化合物。

进一步的，步骤(1)所需的缩合试剂可以选择偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯等，优选偶氮二甲酸二异丙酯；所需的羧酸可选择为苯甲酸、对硝基苯甲酸等，优选对硝基苯甲酸。

进一步的，步骤(2)所述的所需的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。

进一步的，步骤(3)所述的所需的催化剂为钯碳、氢氧化钯等，优选氢氧化钯；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选甲醇。

本发明的有益效果在于：采用本发明合成方法合成反式-3-氨基环丁醇，工艺路线新颖，总摩尔收率大于70％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产方法的特点。

具体实施方式

实施例1

S1：Mitsunobu构型翻转

向反应釜中加入四氢呋喃470mL、化合物Ⅱ47g、三苯基膦101g、对硝基苯甲酸32g，氮气保护下降温到10℃，保温滴加偶氮二羧酸二异丙酯。滴加完毕，反应30min减压蒸馏出去四氢呋喃。加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，得到71.66g对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐，收率 90％。

S2：水解

向反应釜中加入对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐30g，四氢呋喃150mL，水150mL，氢氧化钠8.0g，加热回流反应3小时，蒸馏去除四氢呋喃，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩得到产品；少量异丙醇结晶、干燥得到反式-3-二苄胺基环丁醇16.3g，收率92％。

S3：氢化脱苄

向氢化釜中加入反式-3-二苄胺基环丁醇100g，甲醇1000mL，10％氢氧化钯 10g，抽真空，氮气置换3次，然后氢气置换3次；氢气加压到1.0-1.2MPa，加热到30-45℃反应24小时；反应完毕后过滤，滤液浓缩得到粗品，进一步精馏得到反式-3-氨基环丁醇29.3g，收率90％，GC纯度99.5％。

实施例2

S1：Mitsunobu构型翻转

向反应釜中加入四氢呋喃470mL、化合物Ⅱ47g、三苯基膦101g、对硝基苯甲酸32g。氮气保护下降温到10℃，保温滴加偶氮二甲酸二乙酯。滴加完毕，反应30min减压蒸馏出去四氢呋喃。加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用氯化氢甲醇溶液调节pH＝2-3。过滤，滤饼用少量乙酸乙酯打浆，干燥，得到67.69g对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐，收率85％。

S2：水解

向反应釜中加入对硝基苯甲酸反式-3-二苄胺基环丁酯的盐酸盐30g，四氢呋喃150mL，水150mL，氢氧化钾11.1g，加热回流反应3小时，蒸馏去除四氢呋喃，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩得到产品。少量异丙醇结晶、干燥得到反式-3-二苄胺基环丁醇15.9g，收率90％。

S3：氢化脱苄

向氢化釜中加入反式-3-二苄胺基环丁醇100g，异丙醇1000mL，10％钯碳 10g，抽真空，氮气置换3次，然后氢气置换3次。氢气加压到1.0-1.2MPa，加热到30-45℃反应24小时。过滤，滤液浓缩得到粗品。进一步精馏得到反式 -3-氨基环丁醇28.7g，收率88％，GC纯度99.6％。