发明内容

根据第一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防人的年龄相关性全身性炎症的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株。

年龄相关性全身性炎症

“全身性炎症”包含通常是由于免疫相关性细胞释放促炎细胞因子和先天性免疫系统的激活引起的全身性炎症的含义。具体地包含慢性全身性炎症的含义，所述慢性全身性炎症通常是当先天性免疫系统的激活持续存在超过初始急性期并变为“慢性”的过程。

“年龄相关性全身性炎症”包含全身性炎症为慢性并且与衰老过程相关联的含义。因此，年龄相关性全身性炎症不包含单一创伤(例如，蛇咬伤、烧伤、心脏病发作或如肺炎等感染)引起的急性全身性炎症。通常，年龄相关性全身性炎症可能存在于其它方面健康的个体中，特别是老年人。

因此，全身性炎症由血液中的标志物指示，并且不同于发生在身体的组织/器官中的局部炎症。

我们认为，年龄相关性全身性炎症可导致其它病状的发展或进展和/或是其它病状的风险因素，所述其它病状包含心血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病、骨质疏松症、认知功能减退和痴呆以及各种癌症。例如，现在有一种科学观点认为，CRP的血清水平高于3mg/L与心血管疾病风险的增加相关联。

通常，当炎症的标志物(主要是CRP)不能归因于病毒或细菌感染时，可以将全身性炎症归类为“低度全身性炎症”。

在下面的实例中，使用2-10mg/L的血清CRP水平来定义根据本发明要治疗的患者的低度全身性炎症组。

治疗和预防

“在治疗和/或预防中的用途”包含在受试者中产生以下效果的用途的含义：预防、延迟、保护以免受与疾病或病状相关联的一种或多种症状和/或其它标志物、降低其严重性和/或将其消除。

“治疗(treat、treatment或treating)”包含指正在治疗的事件或病状得到改善、严重性降低、被消除、被阻止进一步发生、防止进一步发生、被延迟和/或被促使停止。此类治疗通常在事件(或同类事件)发生或病状显现后进行。还应理解的是，此类术语可以包含事件或病状维持在当前状态而不恶化或不进一步发展的含义。

“预防(prevent、prevention或preventing)”包含保护正在被预防的事件或病状免于发生、延迟、降低(例如，严重性降低)、被阻止发生或被促使停止。此类预防通常在事件发生或病状显现之前进行，但应理解的是，这也可意味着预防同类事件的进一步发生。还应理解的是，此类术语可以包含事件或病状维持在当前状态而不恶化或不进一步发展的含义。

例如，与不施用植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株相比，施用根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株之后的年龄相关性全身性炎症的症状可以改善至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或至少99％。

例如，治疗和/或预防年龄相关性全身性炎症可能涉及降低和/或预防C反应蛋白(CRP)水平的增加和/或可能涉及降低和/或预防钙卫蛋白水平的增加。

C反应蛋白和钙卫蛋白

C反应蛋白(CRP)是由肝脏产生的在巨噬细胞和T细胞分泌白细胞介素-6后增加的急性期蛋白。因此，血浆中的CRP水平响应于体内炎症的存在而升高。CRP的生理作用是与死细胞或垂死细胞(以及某些类型的细菌)的表面上表达的溶血卵磷脂结合，以便通过C1q激活补体系统。

CRP的水平可以通过本领域已知的任何适合的方法来测量。通常通过常规血液测试来测量CRP，以例如使用对CRP具有特异性的抗体测定血浆中CRP的浓度。用于测量CRP的测试的实例包含Dominici等人(2004)《临床实验室分析杂志(J Clin Lab Anal)》18(5):280-284中描述的测试、免疫层析测定和ELISA测试，例如使用血浆CRP与固定的抗CRP抗体之间的反应的光度动力学测定的Eurolyser CRP测定。也可以使用高灵敏度的C反应蛋白(hs-CRP)测定(Pearson等人,2003,《循环(Circulation)》107(3):499-511)，这在确定心脏病风险方面很常见。

健康成人的血清CRP水平通常高达10mg/L(Shine等人,1981,《临床化学学报(ClinChim Acta)》117(1):13-23)，并且在一项研究中，468名健康成人志愿者中有90％志愿者的血清CRP水平低于3mg/L(Shine等人,1981,《临床化学学报》117(1):13-23)。CRP的水平高于10mg/L(通常高得多)通常是严重感染、创伤或慢性疾病的病征。

患有年龄相关性全身性炎症的个体的血清CRP水平通常为2到10mg/L，例如2到10mg/L、3到10mg/L、4到10mg/L、5到10mg/L、6到10mg/L、7到10mg/L、8到10mg/L、9到10mg/L、2到3mg/L、2到4mg/L、2到5mg/L、2到6mg/L、2到7mg/L、2到8mg/L或2到9mg/L。血清CRP水平低于2mg/L的个体可以视为无全身性炎症。

因此，应理解的是，与不施用植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株的CRP的水平相比，在施用根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株之后，受试者/患者的血清中的CRP的水平可以改善至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或至少99％。

钙卫蛋白是中性粒细胞响应于胃肠道的炎症而释放到肠内腔中的一种蛋白。在肠道炎症期间，中性粒细胞迁移到肠粘膜。粪便样品中的钙卫蛋白的水平响应于胃肠道中炎症的存在而升高，包含患有炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)或胃肠道的一些细菌感染的个体。具体地，钙卫蛋白可以用于帮助区分炎性肠病状(例如，IBD)和非炎性肠病状(例如，肠易激综合征)。

钙卫蛋白的水平可以通过本领域已知的任何合适的方法来测量。通常在粪便样品中测量钙卫蛋白，以例如使用对钙卫蛋白具有特异性的抗体测定钙卫蛋白的浓度。用于测量钙卫蛋白的测试的实例包含Acevedo等人(2018)《临床医学与研究杂志(J Clin MedRes.)》10(5):396-404中所述的测试、免疫层析测定和ELISA测试，例如ELISA(Bühlmann)、QuantumfCAL(Bühlmann)或(Eurospital)。

粪便钙卫蛋白水平高达110μg/g粪便通常被视为正常。介于110与1800μg/g粪便之间的粪便钙卫蛋白水平通常被视为是“升高的”并且指示炎症。然而，超过110μg/g粪便的粪便钙卫蛋白的适度升高的水平可能仍然是正常的。

因此，应理解的是，与不施用植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株的钙卫蛋白的水平相比，在施用根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株之后，钙卫蛋白的水平可以改善至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或至少99％。

益生菌菌株

益生菌被定义为“当以足够的量施用时，赋予宿主健康益处的活微生物”(Hill等人,《自然评论：胃肠病学与肝脏病学(Nat Rev Gastroenterol Hepatol)》,2014,11(8):506-514)。乳杆菌(Lactobacillus)属和双歧杆菌(Bifidobacterium)属的细菌是益生菌产品中最常用的细菌。这些细菌通常是安全的，因为益生菌产品基于这些生物体。为了使细菌符合益生菌的定义，所述细菌通常必须能够在肠中存活和定植，在生产和储存过程中存活，并且有证据表明其对消费者健康有积极作用。

根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株可以是植物乳杆菌的任何益生菌菌株。

优选地，根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株选自植物乳杆菌299(DSM 6595)、植物乳杆菌299v(DSM 9843)、植物乳杆菌HEAL 9(DSM 15312)、植物乳杆菌HEAL 19(DSM 15313)、植物乳杆菌HEAL 99(DSM 15316)或植物乳杆菌GOS42(DSM32131)。

最优选地，根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株是植物乳杆菌HEAL 9(DSM 15312)。

植物乳杆菌299(DSM 6595)于1991年7月2日以Probi的名义存放在DSM-德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UNDZellkulturen GmbH)。

植物乳杆菌299v(DSM 9843)于1995年3月16日由Probi AB存放在德国布伦瑞克(Braunschweig,Germany)的DSM-德国微生物和细胞培养物保藏中心,Mascheroder Weg1b,D-38124。

植物乳杆菌HEAL 9(DSM 15312)、植物乳杆菌HEAL 19(DSM 15313)以及植物乳杆菌HEAL 99(DSM 15316)于2002年11月27日由Probi AB存放在德国布伦瑞克的DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UNDZELLKULTUREN GmbH),Mascheroder Weg 1b,D-38124。

植物乳杆菌GOS42(DSM 32131)于2015年9月2日由Probi AB存放在德国布伦瑞克的莱布尼兹研究所DSMZ-德国微生物与细胞培养物保藏中心(Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures),Inhoffenstr.7B,D-38124。

本发明的组合物可以包括植物乳杆菌的指定的一种或多种益生菌菌株，但是优选地其由指定的一种或多种益生菌菌株组成，而没有另一有效量的乳杆菌和/或双歧杆菌或其它微生物的任何其它益生菌菌株。

根据本发明的第一方面的益生菌菌株可以是活的、减毒的、灭活的或死的。优选地，益生菌菌株是活的。例如，优选地，益生菌菌株是经过冷冻干燥的。

患者组

根据本发明第一方面的植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株必须适用于人类。例如，人的年龄可以超过40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90岁。

优选地，植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株用于老年人，例如年龄超过70、75、80、85或90岁的人。

植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株可以用于男性。

植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株可以用于女性(包含绝经后女性)。植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株可以用于刚开始绝经的女性。植物乳杆菌的至少一种益生菌菌株可以用于开始绝经后长达10年的女性，例如，绝经开始后长达6年、7年、8年、9年或10年的女性。

在大多数女性的一生中，绝经是月经期永久停止并且女性将无法再生育的时间。绝经通常发生在49岁与52岁之间。医疗专业人员通常将绝经定义为女性一年没有阴道出血所发生的现象。因此，一旦在最后一次出现月经血之后已经过去12个月，绝经的日期本身通常追溯地确定。

组合物

根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株可以存在于包括至少一种合适的载体的组合物中。例如，载体可以是稀释剂或赋形剂。组合物可以是固体调配物或液体调配物，并且因此至少一种载体可以是固体或液体，或者可以包括至少一种固体组分和至少一种液体组分两者。

合适的液体载体的实例包含水、牛奶、椰子汁、水果饮料和果汁、牛奶替代品(大豆饮料、燕麦饮料、坚果饮料和其它基于植物的饮料)、发泡性饮料、甘油、丙二醇和其它水性溶剂。

合适的固体载体或赋形剂的实例包含麦芽糖糊精、菊粉、纤维素(如微晶纤维素(MCC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC))、糖醇、高分子量聚乙二醇、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸、崩解剂(如淀粉(优选地玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉或其它植物淀粉))、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及颗粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。另外，可以包含润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。

在根据本发明的第一方面的实施例中，载体可以选自药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂、稀释剂和食品。

合适的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的实例包含本领域技术人员熟知的那些，例如在《雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第19版,第1和2卷(Gennaro编辑,1995,麦克出版公司(Mack PublishingCompany))中给出的那些。

“食品”包含为有机体提供营养益处或支持的任何消耗物质。合适的食品载体的实例包含饮料(例如，果汁)、乳制品(例如，酸奶、奶酪、冰淇淋、婴儿配方奶粉和如人造黄油等涂味品)、乳制品替代产品(例如，大豆、坚果或其它基于植物的饮料、酸奶和涂味品)、基于谷物的产品(例如，面包、饼干、早餐谷物、意大利面和如健康棒等干燥食品棒)，以及婴儿食品(例如，果泥和/或蔬菜)。

根据本发明的第一方面的组合物可以是干燥的非发酵组合物、发酵组合物或干燥的发酵组合物。在此上下文中，发酵具体地包含在厌氧条件下由乳酸菌进行的乳酸发酵。在干燥的非发酵组合物的情况下，在受试者摄入前基本上不发生发酵，并且因此发酵仅在受试者摄入组合物后在胃肠道中发生。

因此，在根据本发明的第一方面的一些实施例中，组合物呈食品的形式，其中所述食品是基于谷物的产品、乳制品、果汁饮料或发酵食品。

发酵食品的实例包含发酵的奶制品(如酸奶、开菲尔(kefir)或拉西(lassi))、发酵的无乳牛奶替代品(如椰奶开菲尔)、发酵的基于谷物的产品(如燕麦、燕麦片、玉米、高粱、小麦)、发酵的蔬菜(如德国泡菜(sauerkraut)、朝鲜泡菜(kimchi)或泡菜)、发酵豆类或大豆(如纳豆或豆豉)和发酵的茶(如红茶菌(kombucha))。

在根据本发明的第一方面的一些实施例中，所述至少一种益生菌菌株存在于非天然存在的组合物中，例如所述组合物包括多于一种或多种益生菌菌株和水。

在使用中，根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株或包括所述至少一种益生菌菌株的组合物在施用于哺乳动物之前可以与液体载体或固体载体混合。例如，受试者可以在摄取前将至少一种益生菌菌株或其组合物与包括一种或多种液体的载体混合，所述液体选自水、牛奶、椰子汁、水果饮料和果汁、牛奶替代品(大豆饮料、燕麦饮料、坚果饮料和其它基于植物的饮料)、发泡性饮料或一些其它水性溶剂或饮料。类似地，至少一种益生菌菌株或其组合物可以与由一种或多种食品组成的载体混合。合适的食品载体包含燕麦片载体、大麦载体、发酵的或非发酵的乳制品(如酸奶、冰淇淋、奶昔)、果汁、饮料、汤、面包、饼干、意大利面、早餐谷物、包含健康棒在内的干燥食品棒、基于植物的食品(如大豆制品)、涂味品、婴儿食品、婴儿营养品、婴儿配方奶粉或出生时的母乳替代品。

优选地，调配物是含有包括益生菌菌株的组合物的日剂量或单位、日亚剂量或其适当部分的单位剂量。

根据本发明的第一方面的组合物可以是膳食补充剂。膳食补充剂包含旨在在口服时补充膳食的例如丸剂、胶囊、片剂或液体形式的制成品的含义。膳食补充剂可以含有对生命至关重要的物质和/或尚未确认为对生命至关重要但可能具有有益生物效应的物质。当根据本发明的第一方面的组合物呈膳食补充剂的形式时，要添加的一种或多种载体包含本领域技术人员熟知的那些载体，例如在《雷明顿：药学科学和实践》,第19版,第1和2卷(Gennaro编辑,1995,麦克出版公司)中给出的那些。通常用于膳食补充剂中的任何其它成分是本领域技术人员已知的，并且也可以常规地与至少一种益生菌菌株一起添加。

根据本发明的第一方面的组合物可以以溶液、悬浮液、乳剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊、锭剂、口香糖或栓剂的形式提供。

在根据本发明的第一方面的实施例中，至少一种益生菌菌株以约1×10⁶到约1×10¹⁴CFU/剂量、优选地约1×10⁸到约1×10¹²CFU/剂量、更优选地约1×10⁹到约1×10¹¹CFU/剂量、并且最优选地约1×10¹⁰CFU/剂量的量存在(例如存在于组合物中)。如果至少一种益生菌菌株由多于一种益生菌菌株组成，则此类量表示益生菌菌株的组合的总CFU/剂量。例如，至少一种益生菌菌株可以以至少约1×10⁶、1×10⁷、1×10⁸、1×10⁹、1×10¹⁰、1×10¹¹、1×10¹²或约1×10¹³CFU/剂量的量存在。至少一种益生菌菌株可以以至多约1×10¹⁴、1×10¹³、1×10¹²、1×10¹¹、1×10¹⁰、1×10⁹、1×10⁸或约1×10⁷CFU/剂量的量存在。根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株也可以单独在水或任何其它水性媒剂中使用，所述至少一种益生菌菌株在摄入前被添加到所述水性媒剂中或在所述水性媒剂中混合。

根据本发明的第一方面的组合物可以以片剂、胶囊、粉剂、珠粒剂、酏剂、溶液或悬浮液的形式口服、经颊或舌下施用，其可以含有调味剂或着色剂，用于立即、延迟或控制释放应用。所述组合物可以以粉末组合物的形式施用，如速熔微生物组合物，例如在WO 2017/060477和英国专利申请1708932.7中描述的那些，所述文献的全部内容通过引用并入本文。

根据本发明的第一方面的组合物可以被调配成控制释放固体剂型，例如WO03/026687和美国专利第8,007,777号和第8,540,980号中所描述的那些中的任何一种，所述文献的全部内容通过引用并入本文。所述组合物可以被调配成层状剂型，例如WO 2016/003870中所描述的那些中的任何一种，所述文献的全部内容通过引用并入本文。

片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压缩或模制来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒剂)的至少一种益生菌菌株(例如，经过冷冻干燥的)来制备，所述至少一种益生菌菌株任选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地进行包衣或刻痕并且可以被调配成使活性成分在其中缓慢释放或控制释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线。

药物组合物

本发明的第二方面提供了一种药物组合物，其包括根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗和/或预防人的年龄相关性全身性炎症。

根据本发明的第二方面的药物组合物可以是以上关于本发明的第一方面所述的组合物。术语“药学上可接受的”包含一种或多种赋形剂必须对其接受者无害并且必须与根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株相容。此类药学上可接受的赋形剂的实例是本领域熟知的，并且包含以上关于本发明的第一方面所述的那些，例如在《雷明顿：药学科学和实践》,第19版,第1和2卷(Gennaro编辑,1995,麦克出版公司)中描述的那些。

例如，药物组合物可以被调配为控制释放固体剂型，例如WO 03/026687和美国专利第8,007,777号和第8,540,980号中所描述的那些中的任何一种，或者药物组合物可以被调配为层状剂型，例如WO 2016/003870中所描述的那些中的任何一种。

一种或多种药学上可接受的赋形剂可以是无菌且无致热原的水或盐水。

优选地，根据本发明的第二方面的药物组合物可以通过任何常规方法施用，包含口服和管饲。施用可以由在一段时间内的单个剂量或多个剂量组成。

治疗的方法

本发明的第三方面提供了一种用于治疗和/或预防人的年龄相关性全身性炎症的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株或根据本发明的第二方面的药物组合物。

具体地，根据本发明的第三方面的方法包含其中通过与未施用所述益生菌菌株相比降低年龄相关性全身性炎症的一种或多种标志物的血清水平来指示预防人的年龄相关性全身性炎症的那些方法。

根据本发明的第三方面的方法可以对以上关于本发明的第一方面定义的任何人执行。例如，人的年龄可以超过40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90岁。

优选地，根据本发明的第三方面的方法是对老年人执行的，例如年龄超过70、75、80、85或90岁的人。

根据本发明的第三方面的方法可以对人执行。

根据本发明的第三方面的方法可以对包含绝经后女性的女性执行。根据本发明的第三方面的方法可以对刚开始绝经的女性执行。根据本发明的第三方面的方法可以对绝经开始后长达10年的女性执行，例如，绝经开始后长达6年、7年、8年、9年或10年的女性。

优选地，CRP的血清水平降低到低于3mg/L，更优选地低于2mg/L。

根据本发明的第三方面的方法的施用可以包含以上关于本发明的第一方面所述的口服、经颊或舌下施用。

根据本发明的第三方面的方法的施用优选地每天至少进行一次。

根据本发明的第三方面的方法的施用可以包含重复长达一周、二周、三周、四周或五周，长达一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或十二个月，或超过一年、二年或三年或更长时间的施用。优选地，施用重复至少一周、二周、三周，更优选地至少四周、一个月、两个月或三个月，并且甚至更优选地至少六个月、九个月或一年。

根据本发明的第一方面，优选地，根据本发明的第三方面的方法的施用的单位剂量为约1×10⁶到约1×10¹⁴CFU/单位剂量，优选地约1×10⁸到1×10¹²CFU/单位剂量，并且更优选地约1×10⁹到约1×10¹¹CFU/单位剂量，并且最优选地约1×10¹⁰CFU/单位剂量。根据本发明的第三方面的方法的施用优选地产生约1×10⁶到约1×10¹⁴CFU/单位剂量，优选地约1×10⁸到约1×10¹²CFU/单位剂量，更优选地约1×10⁹到约1×10¹¹CFU/单位剂量，并且最优选地约1×10¹⁰CFU/单位剂量的有效剂量。优选地，每天向每个受试者施用一个单位剂量。因此，根据本发明的第三方面的方法的施用优选地产生约1×10⁶到约1×10¹⁴CFU/天，优选地约1×10⁸到约1×10¹²CFU/天，更优选地约1×10⁹到约1×10¹¹CFU/天，并且最优选地约1×10¹⁰CFU/天的日剂量。

应理解的是，优选日剂量还可以通过施用多于一个子剂量来实现，例如，通过每日两次施用包括优选日剂量的一半的单位剂量来实现。因此，有效剂量的优选范围还可以代表在任何实际单位剂量下要达到的优选日剂量。

可以指示受试者消耗与水、另一种水性溶剂或食品(例如，酸奶)组合的治疗有效量的根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株或根据本发明的第二方面的药物组合物。

治疗和/或预防的用途

本发明的第四方面提供了包括根据本发明的第一方面的至少一种益生菌菌株的组合物或根据本发明的第二方面的药物组合物在治疗和/或预防人的年龄相关性全身性炎症中的用途。

本说明书中对显然在前公开的文件的列举或讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。

现在将参考以下实例和附图更详细地描述本发明。