一种制备2,2-二氟乙醇的方法
阅读说明：本技术 一种制备2,2-二氟乙醇的方法 (Method for preparing 2, 2-difluoroethanol ) 是由 缪里然 黄爱东 陈志刚 于 2020-12-17 设计创作，主要内容包括：一种制备2,2-二氟乙醇的方法。本申请提供了一种制备2,2-二氟乙醇的方法,所述方法包含下列步骤：步骤(i)：2,2-二氟乙基乙酸酯在乙醇和任选的碱存在下进行酯交换。(A method for preparing 2, 2-difluoroethanol. The present application provides a process for the preparation of 2, 2-difluoroethanol, the process comprising the steps of: step (i): 2, 2-difluoroethyl acetate is transesterified in the presence of ethanol and optionally a base.)
技术领域
本申请涉及制备2,2-二氟乙醇的方法，具体涉及由2,2-二氟-1-氯乙烷(1-氯-2,2-二氟乙烷)出发制备2,2-二氟乙醇的方法。
背景技术
2,2-二氟乙醇是在农业化学和医药活性物质的合成中的一种重要的中间体。已知多种制备氟化醇的方法。在这些方法中，许多都是用催化氢化或通过使用还原剂进行。
Henne等人，例如在J.Am.Chem.Soc.1952,74,1426-1428中，描述了通过氢化铝锂原位形成二氟乙酰氯的还原，由此以69％的收率产生二氟乙醇。经济上不利的是，以化学计量使用昂贵的氢源。
Booth等人在Tetrahedron 1990,46,2097-2110中描述了用硼-二甲硫-配合物还原二氟乙酸，由此以55％的收率获得二氟乙醇。
EP1820789A1描述了在催化剂存在下用氢还原氟化的羧酸、羧酰卤或羧酸酯。这里描述的方法尤其适用于制备二氟乙醇(CF2HCH2OH)，其中优选由氟化的酯起始，尤其是由二氟乙酸甲酯或二氟乙酸乙酯起始。该反应在升高的压力下进行，并且使用在碳上的铱、铑或钌作为催化剂。该专利描述了，由二氟乙酸甲酯起始通过催化氢化使用Rh/C催化剂在40bar下18小时后以74.4％的收率获得所希望的二氟乙醇。在该方法中不利的是，一方面使用昂贵的贵金属催化剂，而另一方面该反应在高压下进行，这导致该反应必须在专门的高压装置中进行。
制备二氟乙醇的WO2007/071841使用化合物CF2XC(O)X作为(三重)催化氢化的原材料，其中Hal代表Cl、Br或碘(尤其是氯二氟乙酰氯)。作为催化剂尤其使用施加在载体上的钌、铑、钯、锇、铱和铂。在此，所述载体应同样具有路易斯酸的功能，并尤其包含铝离子(例如沸石或蒙脱石)。该反应可以在气相中，优选在200-300℃的温度和优选1-5bar的氢压下进行。该反应同样可在液相中进行，则反应温度在40-70℃之间，氢压优选在10-20bar之间。在气相中的反应证实是有利的，因为其提供了更好的二氟乙醇的收率和更高的转化率。
WO2009/040367描述了制备2,2-二氟乙醇的方法。为此，在第一阶段中由偏二氟乙烯起始制备1-溴-2,2-二氟乙烷。在第二阶段中，使该化合物与氧-亲核试剂反应，例如乙酸或甲酸的钠盐或钾盐。WO2009/040367此外描述了在与氧-亲核试剂反应前，通过与镁、锌、锂或铜(尤其是NaI或KI)的反应活化1-溴-2,2-二氟乙烷中的溴原子。
具体地，WO2009/040367描述了通过在阶段2中使二氟溴乙烷与乙酸钠(乙酸的钠盐)在碘化钾存在下通过在DMF中加热到130℃反应18h，随后在甲醇存在下碱催化酯交换来制备二氟乙醇。在这里形成的二氟乙基乙酸酯可以首先在一个中间步骤中通过蒸馏分离，或者直接转化成二氟乙醇。由所使用的二氟溴乙烷起始，收率在56.8-87％之间。这里所描述的方法复杂且相对昂贵，并需要许多中间步骤以获得所希望的二氟乙醇。如果仅进行阶段2，则必须购买昂贵的二氟溴乙烷。
日本出版物JP62-273925A(＝JP1987-273925A)描述了由1-氯-2,2-二氟乙烷起始与丁内酯在水和氢氧化钾存在下制备2,2-二氟乙醇。为此，将该反应混合物在高压釜中在200℃加热2.5h，由此在86％的二氟氯乙烷的转化率下以仅仅48.6％的收率得到2,2-二氟乙醇。
所以上述制备2,2-二氟乙醇的方法均不是最佳的。这些方法中，许多使用昂贵的催化剂，并且必须在压力下操作，这在工业中总是与高复杂性相关联。其它方法(例如WO2009/040367的)由多个工艺步骤组成，用昂贵的1-溴-二氟乙烷进行，为更好地反应还必须将其活化，或者使用便宜的1-氯-2,2-二氟乙烷，由此在86％的二氟氯乙烷的转化率下所获得的48.6％的收率和选择性仅仅是非常小的，这可归咎于使用了非反应性的1-氯-2,2-二氟乙烷。
CN103687831B公开了一种由2,2-二氟-1-氯乙烷(1-氯-2,2-二氟乙烷)出发制备2,2-二氟乙醇的方法，所述方法包括以下两个步骤：
步骤(i)：1-氯-2,2-二氟乙烷与甲酸或乙酸的碱金属盐在合适的溶剂中反应生成相应的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯，其特征在于将1-氯-2,2-二氟乙烷缓慢添加到加热到所希望的反应温度的溶剂与甲酸或乙酸的碱金属盐的混合物中。
步骤(ii)：步骤(i)的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯在醇(优选甲醇)和任选碱存在下进行酯交换。
虽然上述专利的步骤(ii)中提到了醇(优选甲醇、丁醇和戊醇等)，但是这些醇都具有一定的缺点。例如，甲醇、丁醇等有毒性，对人体有害。丁醇、戊醇等价格比较高，从而提高了生产成本。在上述专利中并没有提到乙醇，主要是因为乙醇(沸点78℃)和酯交换产物(乙酸乙酯)的沸点(乙酸乙酯的沸点为77℃)接近，无法通过蒸馏的方式在酯交换反应过程中容易地除去产物乙酸乙酯。而酯交换反应一般是可逆反应，需要在反应的过程中除去产物来促使酯交换反应单向进行，从而提高产率。
因此，本领域急需一种简单地制备2,2-二氟乙醇的方法，其具有较高的产率、较低的成本以及较低的环境毒性。
发明内容
本申请的发明人令人吃惊地发现，在CN103687831B所述方法中使用乙醇代替甲醇等也可以进行酯交换反应，且产率更高。由于乙醇相对甲醇毒性较小，相对丁醇等价格较低，因此使用乙醇代替甲醇等进行酯交换反应可以得到较高的产率、较低的成本以及较低的环境毒性。
本申请一方面提供了一种制备2,2-二氟乙醇的方法，所述方法包含下列步骤：
步骤(i)：2,2-二氟乙基乙酸酯在乙醇和任选碱存在下进行酯交换。
在本申请的一个实例中，所述2,2-二氟乙基乙酸酯可如下获得：
步骤(a)：1-氯-2,2-二氟乙烷与乙酸的碱金属盐在溶剂中反应生成相应的2,2-二氟乙基乙酸酯，其特征在于将1-氯-2,2-二氟乙烷缓慢添加到加热到所希望的反应温度的溶剂与乙酸的碱金属盐的混合物中。
在本申请的一个实例中，所述乙酸的碱金属盐选自乙酸钠或乙酸钾。
在本申请的一个实例中，进一步包括纯化步骤以得到2,2-二氟乙基乙酸酯产物。
在本申请的一个实例中，所述任选的碱选自碱金属氢氧化物，和固体形式的碱金属醇盐，碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属甲酸盐和碱金属磷酸盐。
在本申请的一个实例中，所述任选的碱选自乙醇钾和乙醇钠。
在本申请的一个实例中，所述步骤(i)是在不添加溶剂的情况下进行的。
在本申请的一个实例中，所述乙醇和2,2-二氟乙基乙酸酯的摩尔比优选为1.0以上，例如1.0-4.0，更优选1.5-4.0，还要更优选1.5-3.0。
在本申请的一个实例中，所述步骤(i)是在室温条件下进行的。
具体实施方式
在本文中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。
在本文中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
在本文中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本文中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本文中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。
在本文中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
在本文中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本文中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
在本文中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本文所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。
在本文中，除非有其他说明，所有反应都在常温常压下进行。例如，所有反应都在室温(25℃)和1个大气压下进行。
在本文中，除非有其他说明，所有反应都在本领域常用的溶剂中进行。例如，所述溶剂包括但不限于水。
在本文中，除非有其他说明，所有反应步骤顺序进行。
在本文中，除非有其他说明，反应所用试剂都是市售产品(比如市售化学纯产品)。
本申请一方面提供了一种制备2,2-二氟乙醇的方法，所述方法包含下列步骤：
步骤(i)：2,2-二氟乙基乙酸酯在乙醇和任选碱存在下进行酯交换。
在本文中，所述2,2-二氟乙基乙酸酯可以市售获得，也可以通过CN103687831B所公开的方法或者本领域常用的方法的制备得到。
在本申请的一个实例中，所述2,2-二氟乙基乙酸酯可如下获得：
步骤(a)：1-氯-2,2-二氟乙烷与乙酸的碱金属盐在合适的溶剂中反应生成相应的2,2-二氟乙基乙酸酯，其特征在于将1-氯-2,2-二氟乙烷缓慢添加到加热到所希望的反应温度的溶剂与乙酸的碱金属盐的混合物中。
通过向加热的乙酸的碱金属盐与溶剂的混合物缓慢添加1-氯-2,2-二氟乙烷实现完全而简单的转化生成所希望的产物，而不必在压力下操作且不必使用反应助剂(例如催化剂，添加剂)。同样地，反应时间也相对短。这具有如下优点，即该反应可简单而低成本地进行，此外其是环境友好的，因为它不需要辅助化学品。
根据本申请，将表述"缓慢添加"理解为经由较长时间逐份或逐滴添加1-氯-2,2-二氟乙烷。该时间的长短按反应投料量的多少而定，并因此按待添加的1-氯-2,2-二氟乙烷的量而定，而且可以由本领域技术人员通过常规方法来确定。决定性的是，缓慢添加的1-氯-2,2-二氟乙烷具有足够的时间与乙酸的碱金属盐反应。因此，在本申请的方法中，如此选择反应时间，以确保1-氯-2,2-二氟乙烷完全反应。该反应时间可在0.1-12h的范围。优选如此调节该反应体系，使得反应时间在0.25-5h的范围，和特别优选在0.5-2或3h的范围。
在步骤(a)中，优选使用乙酸钠或乙酸钾，特别优选使用乙酸钾。
在上述步骤(a)中使用的乙酸的碱金属盐以大约1倍至大约10倍的摩尔过量，优选以大约1倍至大约2倍的摩尔过量，和特别优选以1.1倍至1.5倍的摩尔过量来使用，基于所使用的1-氯-2,2-二氟乙烷计。
在上述步骤(a)中使用的溶剂优选以这样的量来使用，即保持该反应混合物在整个方法期间能够良好地搅拌。有利地，基于所使用的2,2-二氟-1-氯乙烷计，使用1-50倍的溶剂量(v/v)，优选2-40倍的溶剂量(v/v)，特别优选2-20倍的溶剂量(v/v)。
在上述步骤(a)中的溶剂尤其是具有高于70℃的沸点且在反应条件下呈惰性的有机溶剂(单独的或作为与其它有机溶剂的混合物)。在步骤(a)中使用的优选的溶剂是二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N,N-甲基吡咯烷酮、N-甲基己内酰胺及其混合物，特别优选N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四亚甲基亚砜及其混合物，非常特别优选二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
根据本申请的步骤(a)中的缓慢添加在所希望的反应温度下进行，其中将反应温度理解为内部温度。该反应温度通常在70℃-200℃的范围，优选在80℃-160℃的范围，特别优在90℃-150℃的范围。
原则上，上述步骤(a)在常压下进行。但是，或者也可以在压力稳定的封闭实验容器(高压釜)中进行。反应期间的压力(即固有压力)取决于所使用的反应温度、所使用的溶剂和所使用的原料的量。如果希望压力升高，则可以借助添加惰性气体，如氮气或氩气，进行额外的升压。
原则上，上述步骤(a)在没有反应助剂(例如催化剂或添加剂)存在下进行。以化学的观点看，为活化1-氯-2,2-二氟乙烷可以将反应助剂/催化剂添加到乙酸的碱金属盐与溶剂的混合物中。可想象的是使用碱金属碘化物和碱金属溴化物(例如碘化钠、碘化钾、溴化钠或溴化钾)。同样可以使用NR4 +X-形式的季铵盐，其中R代表C1-12烷基和X代表Br或I(例如四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和三辛基甲基溴化铵)。所述催化剂可能的浓度在0.001-0.1当量的范围，基于所使用的1-氯-2.2-二氟乙烷计。
在本申请所述方法的步骤(i)中的酯交换是碱催化的。在通过CN103687831B所公开的方法或者本领域常用的方法的制备2,2-二氟乙基乙酸酯的情况下，可直接用步骤(a)的反应混合物，即没有分离步骤(a)中制成的2,2-二氟乙基乙酸酯的反应混合物来进行步骤(i)，其中不必向反应混合物中添加碱，因为它已存在于该反应混合物中(例如得自步骤(a)的乙酸的碱金属盐)。
当然，为了提高产物的产率，在步骤(i)中优选使用经分离的2,2-二氟乙基乙酸酯，因为步骤(a)中使用的溶剂会对2,2-二氟乙醇的产率造成不利地影响。为此可对步骤(a)之后得到的反应混合物进行后处理，并分离2,2-二氟乙基乙酸酯，或者使用市售2,2-二氟乙基乙酸酯产品。此外，可蒸馏分离这些酯。如果要在步骤(a)之后分离在步骤(a)中制成的2,2-二氟乙基乙酸酯，则必须在步骤(i)中添加碱。
步骤(i)通常以本体进行，即不添加(另外的)溶剂，其中在步骤(i)中使用的乙醇充当溶剂。
通过将任选的碱和乙醇添加到得自步骤(a)的反应混合物中或添加到经分离的酯中进行所述酯交换。尤其是在使用经分离的酯的情况中，无需添加溶剂。将如此得到的混合物在室温下或在回流条件下搅拌0.5-2h。
在本申请的步骤(i)中，所述乙醇和2,2-二氟乙基乙酸酯的摩尔比优选为1.0以上，例如1.0-4.0，更优选1.5-3.0，还要更优选1.5-2.8。本申请的申请人发现，当上述摩尔比大于等于1.5时，可以获得较高的产物产率；当上述摩尔比小于等于2.8时，也可以获得较高的产物产率。
尽管步骤(i)可以在室温或者加热回流条件下进行，但是为了提高产物的产率，优选在室温(常温)在进行步骤(i)。本申请的发明人令人吃惊地发现，当步骤(i)在加热条件下进行时，产物的产率会极大地下降。与常规的酯交换反应不同，本申请所述步骤(i)的酯交换反应可以在不除去产物的情况下单向进行，而且产率也大大提高。
在步骤(i)中所需的根据本申请的碱的实例是碱金属氢氧化物，和固体形式的或碱金属醇盐，碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属甲酸盐和碱金属磷酸盐。优选的碱是碱金属醇盐(例如乙醇钾和乙醇钠)。添加的碱的量为0.001-0.1当量，基于所使用的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯计。
2,2-二氟乙醇的后处理(提纯)可通过蒸馏进行。
借助下列实施例进一步说明本发明，其中不应以限制本发明的方式来解读这些实施例。
实施例1：制备2,2-二氟乙基乙酸酯
根据CN103687831B的实施例1步骤(i)制备2,2-二氟乙基乙酸酯。通过蒸馏除去反应产物中的溶剂二甲基亚砜。
实施例2：制备2,2-二氟乙醇
将催化剂溶解于乙醇中形成溶液。将所得乙醇溶液和实施例1所得的2,2-二氟乙基乙酸酯直接加入烧瓶中，在室温下搅拌反应，用气相色谱仪(浙江福立分析仪器有限公司)监控反应。反应完毕后，加热蒸馏，称量馏出物重量，分析馏出物中2,2-二氟乙醇浓度，计算2,2-二氟乙醇的产率。
上述催化剂、乙醇、2,2-二氟乙基乙酸酯及其用量，反应时间和温度，产物的产率等列在下表1中。
表1
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