克唑替尼中间体及其精制方法
阅读说明：本技术 克唑替尼中间体及其精制方法 (Crizotinib intermediate and refining method thereof ) 是由 徐亮 蒙发明 李彦雄 陈清华 于 2020-12-25 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种克唑替尼中间体及其精制方法。所述克唑替尼中间体的精制方法包括以下步骤：混合精制溶剂和克唑替尼中间体粗品,升温至所述克唑替尼中间体粗品溶解,然后降温析出晶体,收集所述晶体；所述精制溶剂选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或几种；所述克唑替尼中间体具有如式(1)所述结构。区别于常规的纯化方法,本发明通过特定的精制溶剂对克唑替尼中间体粗品进行重结晶,有效提高了克唑替尼中间体的纯度,能够显著降低反应物的残留,并显著降低工艺副产物。HPLC检测克唑替尼中间体的纯度可达到99.4％以上,杂质限量均小于0.5％。(The invention relates to a crizotinib intermediate and a refining method thereof. The refining method of the crizotinib intermediate comprises the following steps: mixing a refined solvent and a crizotinib intermediate crude product, heating until the crizotinib intermediate crude product is dissolved, then cooling to separate out crystals, and collecting the crystals; the refined solvent is selected from one or more of ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl tert-butyl ether and methanol; the crizotinib intermediate has a structure as shown in a formula (1). Different from the conventional purification method, the method provided by the invention has the advantages that the crude crizotinib intermediate product is recrystallized by using a specific refined solvent, so that the purity of the crizotinib intermediate product is effectively improved, the residue of reactants can be obviously reduced, and the process by-products are obviously reduced. The purity of the crizotinib intermediate can reach more than 99.4 percent through HPLC detection, and the impurity limit is less than 0.5％。)
技术领域
本发明涉及药物制剂合成的技术领域，特别涉及克唑替尼中间体及其精制方法。
背景技术
肺癌是一种发病率和致死率非常高的恶性肿瘤，严重威胁了人类健康。在肺癌患者中，约85％为非小细胞肺癌。克唑替尼(Crizotinib)，又名克里唑替尼、赛可瑞，其是一种口服的治疗NSCLC的靶向药物，该药是以棘皮动物微管结合蛋白4与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因(EML4-ALK)为靶点的药物。该药由辉瑞公司研制，2011年被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的NSCLC晚期患者的小分子靶向药物，它能够通过选择性竞争三磷酸腺苷(ATP)，阻断激酶蛋白来发挥作用，使细胞停留在G1-S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡，是治疗非小细胞肺癌的首选药物。克唑替尼化学名3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，结构式如下：
(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇是制备克唑替尼的关键中间体，也是制约克唑替尼大规模制备的瓶颈。其一般通过生物酶法、手性拆分法和不对称合成法等方法来制备，其中，不对称合成法的路径如下：
然而，通过上述路线合成上述(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，也就是具有式(1)所式结构的克唑替尼中间体时，发现具有式(2)所示结构的化合物会有2％左右的残留，其他工艺杂质也会存在，残留量1％左右，即使通过不断重复纯化工艺，效果也不明显，无法达到杂质残留量0.5％以下的要求。
发明内容
基于此，本发明提供一种克唑替尼中间体的精制方法。区别于常规的纯化方法，通过特定的精制溶剂对克唑替尼中间体粗品进行重结晶，有效提高了克唑替尼中间体的纯度，能够显著降低具有式(2)所示结构的化合物残留和工艺副产物含量。HPLC检测克唑替尼中间体的纯度可达到99.4％以上。
所述克唑替尼中间体的精制方法包括以下步骤：
混合精制溶剂和克唑替尼中间体粗品，升温至所述克唑替尼中间体粗品溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；
所述精制溶剂选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或几种；
所述克唑替尼中间体具有如式(1)所述结构：
在其中一优选的实施例中，所述精制溶剂为甲醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、甲醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂或甲醇和甲基异丁基酮组成的混合溶剂。
在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为50摄氏度-60摄氏度。
在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为54摄氏度-56摄氏度。
在其中一优选的实施例中，所述降温后的温度为0摄氏度-5摄氏度。
在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为0摄氏度-3摄氏度。
在其中一优选的实施例中，所述克唑替尼中间体粗品和精制溶剂的质量体积比为1g：(1-13)mL。
在其中一优选的实施例中，所述克唑替尼中间体粗品的制备方法包括以下步骤：
混合手性催化剂、碱和溶剂，然后以氢气为还原剂，对具有式(2)所示结构的化合物进行不对称加氢催化；
在其中一优选的实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。
本发明还提供一种克唑替尼中间体。
所述克唑替尼通过上述精制方法制备而成，具有较高的纯度。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过升温，使具有式(1)所示结构的克唑替尼中间体在精制溶剂溶解，然后降温析出晶体，通过特定的精制溶剂对克唑替尼中间体粗品进行重结晶，有效提高了克唑替尼中间体的纯度，能够显著降低具有式(2)所示结构的化合物残留，同时，还能显著降低工艺副产物的含量。HPLC检测克唑替尼中间体的纯度可达到99.4％以上，杂质限量均小于0.5％。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明中，“烷基”可以表示直链、支链和/或环状烷基。烷基的碳数可以为1至50、1至30、1至20、1至10或1至6。包含该术语的短语，例如，“C1-9烷基”是指包含1～9个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基或C9烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、2-乙基戊基、4-甲基-2-戊基、正己基、1-甲基己基、2-乙基己基、2-丁基己基、环己基、4-甲基环己基、4-叔丁基环己基、正庚基、1-甲基庚基、2,2-二甲基庚基、2-乙基庚基、2-丁基庚基、正辛基、叔辛基、2-乙基辛基、2-丁基辛基、2-己基辛基、3,7-二甲基辛基、环辛基、正壬基、正癸基、金刚烷基、2-乙基癸基、2-丁基癸基、2-己基癸基、2-辛基癸基、正十一烷基、正十二烷基、2-乙基十二烷基、2-丁基十二烷基、2-己基十二烷基、2-辛基十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、2-乙基十六烷基、2-丁基十六烷基、2-己基十六烷基、2-辛基十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、2-乙基二十烷基、2-丁基二十烷基、2-己基二十烷基、2-辛基二十烷基、正二十一烷基、正二十二烷基、正二十三烷基、正二十四烷基、正二十五烷基、正二十六烷基、正二十七烷基、正二十八烷基、正二十九烷基、正三十烷基、金刚烷等。
本发明提供一种克唑替尼中间体的精制方法。
具体技术方案为：
一种克唑替尼中间体的精制方法，包括以下步骤：
混合精制溶剂和克唑替尼中间体粗品，升温至所述克唑替尼中间体粗品溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；
所述精制溶剂选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或几种；
所述克唑替尼中间体具有如式(1)所述结构：
其中，区别与其他溶剂，本申请发明人发现的，当精制溶剂选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或几种时，通过升温，使具有式(1)所示结构的克唑替尼中间体在精制溶剂溶解，然后降温析出晶体，利用上述特定的精制溶剂对克唑替尼中间体粗品进行重结晶，有效提高了克唑替尼中间体的纯度，能够显著降低具有式(2)所示结构的化合物残留，同时，还能显著降低工艺副产物的含量。HPLC检测克唑替尼中间体的纯度可达到99.8％以上，杂质限量均小于0.5％。
在其中一个优选的实施例中，所述精制溶剂为甲醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、甲醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂或甲醇和甲基异丁基酮组成的混合溶剂。
优选地，所述甲醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂中，甲醇和乙酸乙酯的体积比为4：(0.8-1.2)。
优选地，所述甲醇和甲基异丁基酮组成的混合溶剂中，甲醇和甲基异丁基酮的体积比为4：(0.8-1.2)。
在其中一优选的实施例中，所述克唑替尼中间体粗品和精制溶剂的质量体积比为1g：(1-13)mL。可以理解地，所述克唑替尼中间体粗品和精制溶剂的质量体积比包括但不限于：1g：1mL、1g：2mL、1g：3mL、1g：4mL、1g：5mL、1g：6mL、1g：7mL、1g：8mL、1g：9mL、1g：10mL、1g：11mL、1g：12mL、1g：13mL。进一步优选地，所述克唑替尼中间体粗品和精制溶剂的质量体积比为1g：(2-7)mL。
在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为50摄氏度-60摄氏度。
升温后，克唑替尼中间体粗品在上述特定的精制溶剂中溶解，可以理解地，这一过程还可加入搅拌的步骤，起到加速溶解的作用。
此外，可以理解地，升温后的温度以能够完全溶解克唑替尼中间体为标准。升温后的温度包括但不限于：50摄氏度、51摄氏度、52摄氏度、53摄氏度、54摄氏度、55摄氏度、56摄氏度、57摄氏度、58摄氏度、59摄氏度、60摄氏度，进一步优选地，所述升温后的温度为54摄氏度-56摄氏度。
升温完全溶解克唑替尼中间体后，降温，析出晶体，可以理解地，降温过程以是否能够析出晶体为标准。
在其中一优选的实施例中，所述降温后的温度为0摄氏度-5摄氏度。可以理解地，降温后的温度包括但不限于：0摄氏度、1摄氏度、2摄氏度、3摄氏度、4摄氏度、5摄氏度，所述降温后的温度为0摄氏度-3摄氏度。
可以理解地，析出晶体的时间包括但不限于0.5小时、1小时、1.5小时。
收集所述晶体后，还可包括抽滤、减压干燥的步骤。
优选地，所述减压干燥的温度为40摄氏度-60摄氏度，包括但不限于40摄氏度、45摄氏度、50摄氏度、55摄氏度、60摄氏度。
在其中一优选的实施例中，所述克唑替尼中间体粗品的制备方法包括以下步骤：
混合手性催化剂、碱和溶剂，然后以氢气为还原剂，对具有式(2)所示结构的化合物进行不对称加氢催化；
在其中一优选的实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。
可以理解地，所述手性催化剂具有式A或式B所示结构：
其中，表示双膦配体；
X选自氯、溴、碘或氢；Y选自氯、溴或碘；
R表示-H或碳原子数为1～12的烷基。
PEG为聚乙二醇，聚合物为50～250。
优选地，所述双膦配体选自三苯基膦、BINAP、Diop、具有二萘基或取代二萘基结构的双膦类似物、具有二苯基或取代二苯基的双膦类似物或具有二茂铁或取代二茂铁结构的双膦类似物。
优选地，所述R选自甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基。
进一步优选地，所述手性催化剂具有式C或式D所示结构：
在一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种。
在一个实施例中，所述具有式(2)所示结构的化合物与所述手性催化剂的质量比为10000:1～100:1。
在一个实施例中，所述具有式(2)所示结构的化合物与所述碱的质量比为2000:1～1:1。
在一个实施例中，所述不对称加氢催化的反应温度为10℃-60℃，时间为5小时-30小时。
在一个实施例中，在通氢气时，所述不对称加氢催化的反应压力为2bar～50bar。
一种克唑替尼中间体，由上述精制方法制备而成。
所述克唑替尼中间体具有较高的纯度。
以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售。
实施例1
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲醇中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品187g，即为克唑替尼中间体精制品，收率93.5％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.4％，最大单杂为0.03％。
实施例2
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲醇和100mL乙酸乙酯组成的混合溶剂中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品180g，即为克唑替尼中间体精制品，收率90％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.4％，最大单杂为0.4％。
实施例3
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲醇和100mL甲基异丁基酮组成的混合溶剂中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品175g，即为克唑替尼中间体精制品，收率87.5％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.5％，最大单杂为0.4％。
实施例4
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL乙酸乙酯中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品186g，即为克唑替尼中间体精制品，收率93％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.7％，最大单杂为0.4％。
实施例5
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲基异丁基酮中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品173g，即为克唑替尼中间体精制品，收率86.5％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.6％，最大单杂为0.3％。
实施例6
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲基叔丁基醚中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品186g，即为克唑替尼中间体精制品，收率93％％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.6％，最大单杂为0.3％。
实施例7
本实施例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：降温后的温度不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲基异丁基酮中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至5摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品175g，即为克唑替尼中间体精制品，收率87.5％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为99.4％，最大单杂为0.3％。
对比例1
本对比例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL甲基四氢呋喃中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品170g，即为克唑替尼中间体精制品，收率85％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为97％，最大单杂为1.2％。
对比例2
本对比例提供一种克唑替尼中间体及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制溶剂不同，具体步骤如下：
步骤1)合成克唑替尼中间体粗品
在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的具有式D所示结构的手性催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，得到油状产物，即为克唑替尼中间体粗品，HPLC检测克唑替尼中间体粗品的纯度为96.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的克唑替尼中间体粗品，加入到400mL乙醇中，加热至55摄氏度使克唑替尼中间体粗品溶解，然后冷却至3摄氏度析晶1小时，抽滤，50摄氏度减压干燥，得红色结晶的精制品170g，即为克唑替尼中间体精制品，收率85％，HPLC检测克唑替尼中间体精制品的纯度为97.9％，最大单杂为0.6％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。