一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法
阅读说明：本技术 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法 (Synthetic method of cyclopropyl-containing chiral amine hydrochloride ) 是由 冯宇 钱伟 党军奎 黄兴 仲晨昊 王植鹏 李缪斌 高莉燕 许燕萍 卞吉顺 于 2020-12-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种医药中间体含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法,属于医药中间体合成制备领域。本发明以化合物(I)环丙甲醛为起始原料,通过缩合、烷基化、脱苄、手性拆分及成盐反应,得到目标产物手性胺盐酸盐。本发明的一种医药中间体含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法具备成本较低而且操作简单的特点。(The invention discloses a synthetic method of a pharmaceutical intermediate cyclopropyl-containing chiral amine hydrochloride, belonging to the field of synthetic preparation of pharmaceutical intermediates. The invention takes compound (I) cyclopropanecarboxaldehyde as an initial raw material, and obtains a target product chiral amine hydrochloride through condensation, alkylation, debenzylation, chiral resolution and salt forming reaction. The synthesis method of the medicine intermediate cyclopropyl chiral amine hydrochloride has the characteristics of low cost and simplicity in operation.)
技术领域
本发明涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
含环丙基手性胺是一类重要的医药中间体，应用及其广泛，例如文献报道其可以用于合成促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF1)受体拮抗剂(J.Med.Chem.2009,52,4173)，文献也报道了其用于合成喹唑啉类药物用于治疗癌症(ACS Med.Chem.Lett.2018,9,9,941–946)，还有专利报道了其可用于合成Cathepsin S抑制剂用于治疗自身免疫及相关病症(WO2011109470)，另有专利报道其可以合成调节Ras活性剂而用于治疗癌症(WO2018212774)。总之，含环丙基手性胺目前在医药合成领域用途广泛，其合成工艺具有较大的开发价值。
含环丙基手性胺化合物，其合成的难点在于手性胺结构的形成，通常有两种合成策略，文献综述如下：
第一种方法，(J.Med.Chem.2009,52,4173)等专利报道了以N-甲氧基-N-甲基-2-甲氧基乙酰胺为原料，通过环丙烷基化，还原胺化、Cbz保护、手性拆分和脱保护反应生成目标产物，该路线需要5步反应路线较长，且原料价格昂贵，其中手性拆分需要采用HPLC手性柱进行，无法放大工业化，且还原胺化还使用了大量的三乙酰硼氢化钠，且有较大的爆炸风险，不适宜工业化生产。
另一种方法，文献ACS Med.Chem.Lett.2018,9,9,941–946报道了以环丙甲醛为原料，先与手性叔丁基亚磺酰胺缩合，再与格氏试剂烷基化，最后再脱去叔丁亚磺酰基得到产品。该路线中使用手性叔丁基亚磺酰胺，价格昂贵，产生难闻性气体，并多步反应涉及过柱纯化操作，不适宜工业化生产。
目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺、需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。因此，存在对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的制备环丙基手性胺的方法的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
具体合成过程的如下：
环丙甲醛(化合物(I))为起始原料与(R)-1-苯乙胺缩合制得化合物(II)，接着与对应格氏试剂烷基化制备得到通式化合物(III)，然后氢化脱苄保护得到通式化合物(IV)，再拆分成盐制备得到产品通式化合物(V)。
一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法，包括下述合成步骤：
步骤1)化合物(I)环丙甲醛为起始原料，与(R)-1-苯乙胺缩合制得化合物(II)，化合物(I)和(R)-1-苯乙胺在溶剂中反应，反应温度为50～110℃，经过后处理得到化合物(II)或其溶液，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种，所述环丙甲醛和(R)-1-苯乙胺摩尔比为1:1～3；
步骤2)化合物(II)溶液在-50～100℃，与格氏试剂溶液反应，后处理制备得到通式化合物(III)或其溶液，所述化合物(II)和格氏试剂摩尔比为1：1～10；
步骤3)通式化合物(III)溶液在催化剂催化下，在0～100℃，0～10MPa氢气氛围下反应，后处理制备得到通式化合物(IV)或其溶液；
步骤4)通式化合物(IV)或其溶液，加入拆分剂和溶剂进行拆分后，再后处理转化成盐酸盐制备得到通式化合物(V)，所述的拆分为(S)-扁桃酸、(S)-乙酰基扁桃酸、L-二苯甲酰酒石酸、L-酒石酸中的任意一种或多种，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水中的任意一种或多种，所述化合物(IV)和拆分剂摩尔量比为0：0.5～10；
作为进一步的优选实施例，步骤1)中，环丙甲醛和(R)-1-苯乙胺摩尔比为1:1～1.5，溶剂为甲苯，反应温度为80～110℃，反应制备化合物(II)。
作为进一步的优选实施例，步骤1)中，后处理制备得到化合物(II)或者溶液，进行下一步反应。
作为进一步的优选实施例，步骤2)中，反应温度为-20～60℃，化合物(II)和格氏试剂摩尔比为1：1～1.5。
作为进一步的优选实施例，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙炔基氯化镁、乙炔基溴化镁、正丙基氯化镁、正丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基氯化镁、正丁基溴化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁，对应的R基团为甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，
作为进一步的优选实施例，步骤2)中，后处理制备得到通式化合物(III)或者溶液，进行下一步反应。
作为进一步的优选实施例，步骤3)中，反应温度为30～60℃，氢气压力为0.5～1Mpa。
作为进一步的优选实施例，所述催化剂为钯碳、铑碳、铂碳、氧化铂中的任意一种或多种。
作为进一步的优选实施例，步骤3)中，催化剂为钯碳。
作为进一步的优选实施例，步骤4)中，拆分试剂为(S)-扁桃酸，通式化合物(IV)和拆分剂摩尔量比为0：0.8～1.5，溶剂为异丙醇，拆分后再转化成盐酸盐，制得、化合物(V)。
本发明提供的含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法具备下述优点：
本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；为含环丙基手性胺盐酸盐的合成制备提供一条新的合成方案。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：
在氮气氛围下，反应瓶中加入70.1g环丙甲醛(1.0mol，1.0eq)和127.3g(R)-1-苯乙胺(1.05mol，1.05eq)，溶解于700g甲苯，升温至80～90℃，反应12小时，降温至10～20℃，加入100g 0.1M盐酸洗涤1次，有机相加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，制备得到化合物(II)溶液直接进行下一步反应。
将化合物(II)甲苯溶液，降温至-20℃，滴加入620mL乙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.1mol，1.1eq)，滴加完毕，搅拌30min，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相用水洗涤一次，制备得到化合物(III-1)溶液，直接投入下一步反应。
将化合物(III-1)溶液投入高压釜中，加入5g 5％Pd/C，置换成氢气，调节压力至0.5MPa，反应4h，放空出料，过滤，得到化合物(IV-1)的溶液，投入下一步反应。
将上步化合物(IV-1)的溶液中加入152.2g(S)-扁桃酸(1.0mol，1.0eq)和200mL的异丙醇，升温至70℃，搅拌2h，降温至10～20℃，过滤，滤饼加入200mL异丙醇20～30℃打浆3h。打浆完毕，过滤得到滤饼，加入500mL甲基叔丁基醚和300mL 5M的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分层，取有机相。有机相中加入350mL4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得到产品115.7g白色固体，即化合物(V-1)，收率85.3％，纯度99.5％，ee值99％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,D2O):δ2.07(m,1H),δ1.44(m,2H),δ0.68(t,3H),δ0.67(m,1H),δ0.33(m,2H),δ0.03(m,2H)；13C NMR(400MHz,D2O):δ56.6，δ24.0，δ10.6，δ6.9，δ1.5。
实施例2：
在氮气氛围下，反应瓶中加入70.1g环丙甲醛(1.0mol，1.0eq)和145.5g(R)-1-苯乙胺(1.2mol，1.2eq)，溶解于1000g甲苯，升温至80～90℃，反应10小时，降温至10～20℃，加入200g 0.1M盐酸洗涤1次，有机相加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，制备得到化合物(II)溶液直接进行下一步反应。
将化合物(II)甲苯溶液，降温至-20℃，滴加入620mL乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.1mol，1.1eq)，滴加完毕，搅拌30min，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相用水洗涤一次，制备得到化合物(III-2)溶液，直接投入下一步反应。
将化合物(III-2)溶液投入高压釜中，加入3g 5％Pd/C，置换成氢气，调节压力至1.0MPa，反应4h，放空出料，过滤，滤液为化合物(IV-2)的溶液，投入下一步反应。
将上步化合物(IV-2)的溶液中加入137.0g(S)-扁桃酸(0.95mol，0.95eq)和200mL的异丙醇，升温至70℃，搅拌2h，降温至10～20℃，过滤，滤饼加入200mL异丙醇20～30℃打浆3h。打浆完毕，过滤得到滤饼，加入500mL甲基叔丁基醚和300mL 5M的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分层，取有机相。有机相中加入350mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得到产品116.8g白色固体，即化合物(V-2)，收率87.4％，纯度99.8％，ee值99.1％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,D2O):δ5.81(m,1H),δ5.28(m,2H),δ3.03(m,1H),δ0.95(m,1H),δ0.43(m,4H)；13C NMR(400MHz,D2O):δ132.5，δ119.4，δ58.3，δ12.8，δ3.3，δ2.6。
实施例3：
在氮气氛围下，反应瓶中加入70.1g环丙甲醛(1.0mol，1.0eq)和133.4g(R)-1-苯乙胺(1.1mol，1.1eq)，溶解于1000g甲苯，升温至100～105℃，反应18小时，降温至10～20℃，加入200g 0.1M盐酸洗涤1次，有机相加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，制备得到化合物(II)溶液直接进行下一步反应。
将化合物(II)甲苯溶液，降温至20℃，滴加入620mL异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.1mol，1.1eq)，滴加完毕，搅拌30min，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相用水洗涤一次，制备得到化合物(III-3)溶液，直接投入下一步反应。
将化合物(III-3)溶液投入高压釜中，加入10g 5％Pd/C，置换成氢气，调节压力至1.0MPa，反应2h，放空出料，过滤，滤液为化合物(IV-3)的溶液，投入下一步反应。
将上步化合物(IV-3)的溶液中加入155.3g(S)-乙酰基扁桃酸(0.8mol，0.8eq)和300mL的异丙醇，升温至70℃，搅拌2h，降温至10～20℃，过滤，滤饼加入300mL异丙醇20～30℃打浆3h。打浆完毕，过滤得到滤饼，加入500mL甲基叔丁基醚和300mL 5M的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分层，取有机相。有机相中加入350mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得到产品125.3g白色固体，即化合物(V-3)，收率83.7％，纯度99.6％，ee值99.0％。化合物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,D2O):δ2.0(m,1H),δ1.74(m,1H),δ0.74(d,6H),δ0.67(m,1H),δ0.23(m,4H)；13C NMR(400MHz,D2O):δ61.2，δ29.5，δ15.7，δ9.0，δ3.0。
实施例4：
在氮气氛围下，反应瓶中加入70.1g环丙甲醛(1.0mol，1.0eq)和133.4g(R)-1-苯乙胺(1.1mol，1.1eq)，溶解于1000g甲苯，升温至100～105℃，反应18小时，降温至10～20℃，加入200g 0.1M盐酸洗涤1次，有机相加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，制备得到化合物(II)溶液直接进行下一步反应。
将化合物(II)甲苯溶液，降温至40℃，滴加入620mL乙炔基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.1mol，1.1eq)，滴加完毕，搅拌30min，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相用水洗涤一次，制备得到化合物(III-4)溶液，直接投入下一步反应。
将化合物(III-4)溶液投入高压釜中，加入2g 5％Pd/C，置换成氢气，调节压力至0.2MPa，反应10h，放空出料，过滤，滤液为化合物(IV-4)的溶液，投入下一步反应。
将上步化合物(IV-4)的溶液中加入358.3gL-二苯甲酰酒石酸(1.0mol，1.0eq)和300mL的异丙醇，升温至70℃，搅拌2h，降温至10～20℃，过滤，滤饼加入500mL异丙醇20～30℃打浆3h。打浆完毕，过滤得到滤饼，加入500mL甲基叔丁基醚和300mL 5M的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分层，取有机相。有机相中加入350mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得到产品106.2g白色固体，即化合物(V-4)，收率80.7％，纯度99.5％，ee值99.2％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,D2O):δ3.79(m,1H),δ2.85(s,1H),δ1.14(m,1H),δ0.51(m,4H)；13C NMR(400MHz,D2O):δ74.7，δ74.2，δ44.7，δ10.6，δ1.6。
实施例5：
在氮气氛围下，反应瓶中加入70.1g环丙甲醛(1.0mol，1.0eq)和133.4g(R)-1-苯乙胺(1.1mol，1.1eq)，溶解于1000g甲苯，升温至100～105℃，反应18小时，降温至10～20℃，加入200g 0.1M盐酸洗涤1次，有机相加入100g无水硫酸镁干燥，过滤，制备得到化合物(II)溶液直接进行下一步反应。
将化合物(II)甲苯溶液，降温至60℃，滴加入667mL正丁基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.2mol，1.2eq)，滴加完毕，搅拌30min，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相用水洗涤一次，制备得到化合物(III-5)溶液，直接投入下一步反应。
将化合物(III-5)溶液投入高压釜中，加入2g 5％Pd/C，置换成氢气，调节压力至0.2MPa，反应10h，放空出料，过滤，滤液为化合物(IV-5)的溶液，投入下一步反应。
将上步化合物(IV-4)的溶液中加入228.3g(S)-扁桃酸(1.5mol，1.5eq)和300mL的异丙醇，升温至70℃，搅拌2h，降温至10～20℃，过滤，滤饼加入500mL异丙醇20～30℃打浆3h。打浆完毕，过滤得到滤饼，加入500mL甲基叔丁基醚和300mL 5M的氢氧化钠溶液，搅拌30min，分层，取有机相。有机相中加入350mL4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌1h，过滤，滤饼烘干，得到产品144.4g白色固体，即化合物(V-5)，收率88.2％，纯度99.2％，ee值99.3％。化合物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,D2O):δ2.1(m,1H),δ1.54(m,2H),δ1.32(m,2H),δ1.27(m,2H)，δ0.74(t,3H),δ0.67(m,1H),δ0.28(m,4H)；13C NMR(400MHz,D2O):δ59.8，δ30.5，δ27.7，δ22.5，δ15.7，δ12.8，δ2.8。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。