福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用
阅读说明：本技术 福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 (Preparation method and application of formoterol and medicinal salt thereof ) 是由 孟庆礼 于占海 王亚江 杨娣 于 2019-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用,涉及化学合成技术领域。福莫特罗的制备方法包括如下步骤：式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应,得到式II化合物；其中,所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。本发明式I化合物含有O-苄基和N-苄基,且同时含有甲酰基和甲氧基,本发明采用氢供体和碱试剂的组合,在含钯催化剂的作用下,可以缓慢持续地产生氢气,替代了常规技术中直接通入氢气的方法,可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去,而甲酰基和甲氧基不受影响,保证了产物的收率和纯度,且反应条件温和,工艺操作安全易控、简便易行,适宜规模化生产。(The invention provides a preparation method and application of formoterol and medicinal salts thereof, and relates to the technical field of chemical synthesis. The preparation method of formoterol comprises the following steps: reacting the compound of the formula I under the action of a palladium-containing catalyst, a hydrogen donor and an alkali reagent to obtain a compound of a formula II; wherein the hydrogen donor is a combination of formic acid and ammonium formate. The compound of the formula I contains O-benzyl and N-benzyl, and contains formyl and methoxy simultaneously, the invention adopts the combination of a hydrogen donor and an alkali reagent, can slowly and continuously generate hydrogen under the action of a palladium-containing catalyst, replaces a method of directly introducing hydrogen in the conventional technology, can remove the O-benzyl and the N-benzyl on the compound of the formula I, does not influence the formyl and the methoxy, ensures the yield and the purity of the product, has mild reaction conditions, safe and easily-controlled process operation, is simple and easy to operate, and is suitable for large-scale production.)
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用。
背景技术
福莫特罗的可药用盐的化学名称为：N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(E)-富马酸盐二水合物，是β2拟交感神经药，具有长效、高选择性、较强的抗炎作用、起效快和轻微的副作用等特点；具有所有拟交感神经药的典型基本结构，氨基型氮上的取代基使其对β2受体具有高度选择性。药理研究表明，福莫特罗富马酸盐二水合物通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制水肿的作用。临床表明，口服或吸入福莫特罗可有效控制哮喘(尤其是夜间哮喘)发作，作用可持续12小时以上。
目前，一些文献，如：WO9205147A1、WO2008/035380A2、CN103864627A等，在制备过程中，直接使用易燃易爆的氢气将福莫特罗中间体上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去，使生产过程危险系数增高，反应条件苛刻，不易实现工业化。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种福莫特罗的制备方法，包括如下步骤：式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应，得到式II化合物，反应式如下：
其中，所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。
本发明采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。
本发明中碱试剂用于提供弱碱性环境，防止甲酰基和甲氧基脱去，减少产物中杂质的含量。
反应中单独使用甲酸时，式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去，导致产物杂质含量过高。且甲酸用量较大，反应时间较长。
反应中单独使用甲酸铵时，在室温条件下，式I化合物几乎不发生反应；在回流条件下，式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去，导致产物杂质含量过高。
反应中使用甲酸和甲酸铵的组合，不加入碱试剂时，式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去，导致产物杂质含量过高。
本发明式I化合物含有O-苄基和N-苄基，且同时含有甲酰基和甲氧基，本发明采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去，而甲酰基和甲氧基不受影响，保证了产物的收率和纯度，且反应条件温和，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。
进一步的，所述碱试剂选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐中的一种或几种的组合。
进一步的，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵中的一种或几种的组合。
进一步的，所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵中的一种或几种的组合。
进一步的，所述磷酸氢盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二铵中的一种或几种的组合。
进一步的，所述磷酸二氢盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铵中的一种或几种的组合。
本发明中碱试剂包括但不限于上述试剂。
进一步的，所述含钯催化剂选自Pd-C、Pd(OH)2或PdCl2。
进一步的，所述Pd-C选自10％Pd-C和/或5％Pd-C。
本发明中含钯催化剂包括但不限于上述试剂。
进一步的，所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1：(2-8)：(0.5-3)：(0.5-3)。
其中，式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：5：1.5：1.5、1：4：2.5：2.5、1：6：1：1、1：3：2：2、1：7：1.2：1.2、1：2：3：3、1：8：0.5：0.5、1：5：1.8：1.8、1：5.5：2.2：2.2、1：4.5：1.6：1.6、1：6.5：2.6：2.6或1：7.5：2.8：2.8。
进一步的，所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1：(4-6)：(1-2.5)：(1-2.5)。
本发明中式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂在摩尔比为1：(2-8)：(0.5-3)：(0.5-3)，优选为1：(4-6)：(1-2.5)：(1-2.5)时，可以使式化合物I的转化率更高。
进一步的，所述式I化合物和含钯催化剂的质量比为1：(0.03-0.1)。
其中，式I化合物和含钯催化剂的典型但非限制性的质量比例如可以为1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09或1：0.1。
进一步的，包括如下步骤：将式I化合物、含钯催化剂、甲酸铵、甲酸和碱试剂加入溶剂中，在20-50℃反应，得到式II化合物。
其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃或50℃。
进一步的，所述反应温度为20-30℃。
本发明在20-50℃，优选为20-30℃时，即可完成反应，反应条件温和，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。
进一步的，所述溶剂选自C1-C6的醇类、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或几种的组合。
进一步的，所述溶剂选自C1-C6的醇类。
进一步的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种的组合。
本发明中溶剂包括但不限于上述试剂。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种上述制备方法制备得到的福莫特罗。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种上述制备方法制备得到的福莫特罗或上述福莫特罗在制备福莫特罗药用盐中的应用。
进一步的，所述福莫特罗药用盐选自福莫特罗与盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、硝酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2,4-二氟苯基)水杨酸或马来酸的盐及其盐的水合物。
进一步的，所述福莫特罗药用盐选自福莫特罗富马酸盐二水合物。
进一步的，所述福莫特罗富马酸盐二水合物的制备方法，包括如下步骤：将福莫特罗和富马酸加入溶剂和水的混合物中反应，得到福莫特罗富马酸盐二水合物，反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明式I化合物含有O-苄基和N-苄基，且同时含有甲酰基和甲氧基，本发明采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去，而甲酰基和甲氧基不受影响，保证了产物的收率和纯度，且反应条件温和，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。
将本发明制备的福莫特罗用于制备福莫特罗药用盐，得到的产品质量高，能够满足药用水平。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1福莫特罗的制备
实施例1-1
向反应瓶中加入四氢呋喃260mL、式I化合物52.5g、Pd(OH)23.2g、甲酸铵25.2g、甲酸11.5g和磷酸二氢钠30.0g，24℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.6g，收率为86.0％，HPLC纯度为99.3％。
实施例1-2
向反应瓶中加入2-甲基四氢呋喃340mL、式I化合物52.5g、PdCl2 3.7g、甲酸铵38.0g、甲酸4.6g和磷酸二氢铵11.5g，30℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.6g，收率为86.0％，HPLC纯度为99.1％。
实施例1-3
向反应瓶中加入无水乙醇300mL、式I化合物52.5g、10％Pd/C 2.6g、甲酸铵31.6g、甲酸7.0g和碳酸氢钠12.6g，25℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.7g，收率为86.3％，HPLC纯度为99.5％。
实施例1-4
向反应瓶中加入正丁醇240mL、式I化合物52.5g、10％Pd/C 2.1g、甲酸铵19.0g、甲酸9.2g和磷酸二氢钾27.2g，22℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.2g，收率为85.0％，HPLC纯度为99.0％。
实施例1-5
向反应瓶中加入异丙醇360mL、式I化合物52.5g、5％Pd/C 4.2g、甲酸铵44.2g、甲酸5.5g和磷酸氢二铵16.0g，40℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.4g，收率为85.4％，HPLC纯度为99.2％。
实施例1-6
向反应瓶中加入无水甲醇200mL、式I化合物52.5g、Pd(OH)21.6g、甲酸铵12.6g、甲酸13.8g和碳酸氢钾30.0g，20℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.1g，收率为84.6％，HPLC纯度为99.0％。
实施例1-7
向反应瓶中加入无水甲醇和无水乙醇(体积比1:1)400mL、式I化合物52.5g、PdCl25.3g、甲酸铵50.5g、甲酸2.3g和碳酸氢铵4.0g，50℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.0g，收率为84.4％，HPLC纯度为98.9％。
实施例1-8
向反应瓶中加入甲醇220mL、式I化合物52.5g、Pd(OH)24.7g、甲酸铵31.6g、甲酸8.3g和磷酸氢二钠25.6g，25℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.5g，收率为85.9％，HPLC纯度为99.4％。
实施例1-9
向反应瓶中加入乙醇280mL、式I化合物52.5g、PdCl22.6g、甲酸铵34.7g、甲酸10.0g和磷酸氢二钾38.3g，20℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.6g，收率为86.0％，HPLC纯度为99.4％。
实施例1-10
向反应瓶中加入异丙醇320mL、式I化合物52.5g、10％Pd-C3.2g、甲酸铵28.4g、甲酸7.4g和碳酸钠17.0g，30℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.5g，收率为85.8％，HPLC纯度为99.2％。
实施例1-11
向反应瓶中加入正丁醇350mL、式I化合物52.5g、5％Pd-C 3.7g、甲酸铵41.0g、甲酸12.0g和碳酸钾36.0g，40℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物29.0g，收率为84.3％，HPLC纯度为98.7％。
实施例1-12
向反应瓶中加入四氢呋喃380mL、式I化合物52.5g、5％Pd-C 4.2g、甲酸铵47.3g、甲酸13.0g和碳酸铵27.0g，50℃搅拌反应，TLC监测至无式I化合物。过滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水洗，干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体式II化合物28.9g，收率为84.2％，HPLC纯度为98.5％。
实施例1-13
本实施例与实施例1-3的区别在于，式I化合物52.5g、甲酸铵63.1g、甲酸1.0g和碳酸氢钠1.7g，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物26.4g，收率为76.6％，HPLC纯度为95.1％。
实施例1-14
本实施例与实施例1-3的区别在于，式I化合物52.5g、甲酸铵6.3g、甲酸18.4g和碳酸氢钠33.6g，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物27.0g，收率为78.5％，HPLC纯度为94.3％。
实施例1-15
本实施例与实施例1-3的区别在于，式I化合物52.5g、甲酸铵25.2g、甲酸11.5g和碳酸氢钠21.0g，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物29.6g，收率为86.2％，HPLC纯度为99.4％。
实施例1-16
本实施例与实施例1-3的区别在于，式I化合物52.5g、甲酸铵38.0g、甲酸4.6g和碳酸氢钠8.4g，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物29.7g，收率为86.3％，HPLC纯度为99.5％。
实施例1-17
本实施例与实施例1-3的区别在于，式I化合物52.5g、甲酸铵12.6g、甲酸13.8g和碳酸氢钠25.2g，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物28.8g，收率为83.6％，HPLC纯度为98.8％。
实施例1-18
本实施例与实施例1-3的区别在于，式I化合物52.5g、甲酸铵50.5g、甲酸2.3g和碳酸氢钠4.2g，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物29.0g，收率为84.2％，HPLC纯度为98.7％。
实施例1-19
本实施例与实施例1-3的区别在于，反应温度为10℃，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物22.6g，收率为65.6％，HPLC纯度为92.2％。
实施例1-20
本实施例与实施例1-3的区别在于，反应温度为60℃，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物25.1g，收率为73.0％，HPLC纯度为90.5％。
实施例1-21
本实施例与实施例1-3的区别在于，反应温度为40℃，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物28.6g，收率为83.2％，HPLC纯度为99.0％。
实施例1-22
本实施例与实施例1-3的区别在于，反应温度为50℃，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物28.8g，收率为83.8％，HPLC纯度为99.1％。
实施例1-23
本实施例与实施例1-3的区别在于，反应温度为20℃，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物29.7g，收率为86.2％，HPLC纯度为99.5％。
实施例1-24
本实施例与实施例1-3的区别在于，反应温度为30℃，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物29.6g，收率为86.0％，HPLC纯度为99.4％。
实施例2福莫特罗富马酸盐二水合物的制备
向反应瓶中加入无水乙醇200mL、水50mL、福莫特罗34.4g和富马酸13.9g，25℃搅拌反应，TLC监测至无式II化合物，经后处理得福莫特罗富马酸盐二水合物40.2g，收率为95.6％，HPLC纯度为99.6％。
对照实施例1
本对照实施例与实施例1-3的区别在于，不加入甲酸铵和碳酸氢钠，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物17.9g，收率为52.1％，HPLC纯度为73.2％。
对照实施例2
本对照实施例与实施例1-3的区别在于，不加入甲酸和碳酸氢钠，其余条件均相同，经后处理几乎未得到式II化合物。
对照实施例3
本对照实施例与实施例1-3的区别在于，不加入甲酸和碳酸氢钠，且在回流条件下反应，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物14.5g，收率为42.1％，HPLC纯度为50.2％。
对照实施例4
本对照实施例与实施例1-3的区别在于，不加入碳酸氢钠，其余条件均相同，经后处理得白色固体式II化合物16.1g，收率为46.8％，HPLC纯度为66.7％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。