一种二苯乙烷类化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种二苯乙烷类化合物的制备方法 (Preparation method of diphenylethane compound ) 是由 吴范宏 李玉洁 黄金文 刘运立 夏郅 聂辉 李中原 唐慧 于 2020-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种二苯乙烷类化合物的制备方法,包括以下步骤：(1)将3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3-羟基-4-烷氧基苯甲醛溶于有机溶剂中,加入有机碱,经Perkin反应制得二苯基乙烯酸中间体；(2)将二苯乙烯酸中间体溶于有机溶剂中,加入叠氮磷酸二苯酯和有机碱,经Curtis重排反应制得N-叔丁氧酰二苯乙烯胺中间体；(3)将N-叔丁氧酰二苯乙烯胺中间体用强酸脱保护和水解,制得酮中间体；(4)将酮中间体溶于有机溶剂中,加入水合肼和氢氧化钾,经Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应,制得具有如下结构的二苯乙烷类化合物：其中,R为甲基或乙基。与现有技术相比,本发明具有反应条件温和,合成难度低,后处理较简单,储存条件温和,合成过程较为安全等优点。(The invention relates to a preparation method of diphenylethane compounds, which comprises the following steps: (1) 3,4, 5-trimethoxy phenylacetic acid and 3-hydroxy-4-Dissolving alkoxy benzaldehyde in an organic solvent, adding organic base, and performing Perkin reaction to obtain a diphenylethylene acid intermediate; (2) dissolving the stilbene acid intermediate in an organic solvent, adding diphenyl phosphorazide and organic base, and carrying out Curtis rearrangement reaction to obtain an N-tert-butoxy acyl stilbene amine intermediate; (3) deprotecting and hydrolyzing the N-tert-butoxy acyl stilbene amine intermediate by strong acid to prepare a ketone intermediate; (4) dissolving the ketone intermediate in an organic solvent, adding hydrazine hydrate and potassium hydroxide, and carrying out Wolff-Kishner-Huang Minlon reduction reaction to obtain a diphenylethane compound with the following structure: wherein R is methyl or ethyl. Compared with the prior art, the method has the advantages of mild reaction conditions, low synthesis difficulty, simpler post-treatment, mild storage conditions, safer synthesis process and the like.)
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种二苯乙烷类化合物的制备方法。
背景技术
毛兰素，化学名为3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷(代号：MLS)是一种从名贵中药材石斛中提取出来的天然二苯乙烷类活性成分，具有抗肿瘤作用。毛兰素在结构上与二苯乙烯类天然产物Combretastatin A-4(代号CA4，又称风车子素)具有共同的结构特征，具有共同的AB环结构，毛兰素相当于是乙烯基桥被氢化了的CA4。与CA4一样，毛兰素也是一种微管蛋白抑制剂且具有较强的肿瘤血管靶向破化作用，作用于秋水仙碱结合位点。此外有文献报道毛兰素的抗肿瘤作用还可能通过作用于抑制VEGF表达、端粒酶而诱导肿瘤细胞凋亡有关,对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、髓性白血病、乳腺癌和骨肉瘤也有抗癌作用。乙氧基毛兰素(代号EBT，Ib)为毛兰素B-环4位乙氧基取代的结构修饰物，作用机理与毛兰素相同，在同等条件下比较抗肿瘤活性显著增强,显示出具有良好的应用开发前景。
毛兰素的合成文献多用Wittig反应先合成烯烃，在通过Pd/C还原双键制备，Wittig反应是非常高效制备烯烃的方法，但反应条件较为苛刻，叶立德试剂对水和氧气敏感，而醛原料中的酚羟基通常用苄基保护起来，反应过程中需惰性气体保护，需控制合成过程中隔绝水和空气，此外，使用钯碳脱氢化苄基可能带来重金属残留问题。因此有必要开发一种绿色高效的合成毛兰素及其衍生物的新工艺。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种二苯乙烷类化合物的制备方法，反应条件温和，无需无水无氧操作处理，避免钯碳带来的重金属残留问题，合成难度低，后处理较简单，储存条件温和，合成过程较为安全。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种二苯乙烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3-羟基-4-烷氧基苯甲醛溶于有机溶剂中，加入有机碱，经Perkin反应制得二苯基乙烯酸中间体；
(2)将二苯乙烯酸中间体溶于有机溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和有机碱，经Curtis重排反应制得N-叔丁氧酰二苯乙烯胺中间体；
(3)将N-叔丁氧酰二苯乙烯胺中间体用强酸脱保护和水解，制得酮中间体；
(4)将酮中间体溶于有机溶剂中，加入水合肼和氢氧化钾，经Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应，制得所述的二苯乙烷类化合物。
所述的二苯乙烷类化合物具有如下所示结构：
其中，R为甲基或乙基。
所述的3-羟基-4-烷氧基苯甲醛为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛或3-羟基-4-乙氧基苯甲醛。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为乙酸酐，有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
步骤(1)所述的3,4,5-三甲氧基苯乙酸、3-羟基-4-烷氧基苯甲醛和有机碱的摩尔比为1:1:1.5～2.0，所述的反应温度为90～130℃，反应时间为6～8h。
步骤(2)所述的有机溶剂为叔丁醇，有机碱为三乙胺，所述的二苯乙烯酸中间体、叠氮磷酸二苯酯和有机碱的摩尔比为1:1.1～2.0:1.1～2.0，反应温度为80～100℃，反应时间为15～18h。
步骤(3)所述的脱保护操作使用的酸为4～12M的盐酸、盐酸的醇溶液、三氟乙酸或三氟乙酸的二氯甲烷溶液，优选6M的盐酸。
步骤(4)所述的有机溶剂为乙二醇或二甘醇，酮中间体、水合肼和氢氧化钾的摩尔比为1:2～3:3，反应温度为120～200℃，反应时间为4～8h。
所述的3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛原料为从上海泰坦化学有限公司采购的商品化试剂，所述的3-羟基-4-乙氧基苯甲醛参考中国专利CN107382796合成。
本发明采用易得的3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛或3-羟基-4-乙氧基苯甲醛作为原料，经4步反应制得毛兰素及其4-位乙氧基取代的衍生物，反应条件温和，反应不需要无水无氧操作处理，后处理过程相对简单，该工艺使用的醛原料中的酚羟基不需要使用苄基保护操作，避免了脱苄基的使用钯碳带来的重金属残留问题，具有合成成本低，合成难度小，后处理较简单，储存条件温和，合成过程较为安全的特点。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：原料试剂便宜易得，反应条件温和，实验操作简单，各中间体产物稳定性较好，与通过wittig反应工艺相比，避免使用有机磷和钯碳催化剂，没有三苯氧磷副产物，也不存在重金属残留问题，更适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1～6的合成路线示意图；
图2为实施例1产物的核磁共振氢谱图；
图3为实施例2产物的核磁共振氢谱图；
图4为实施例3产物的核磁共振氢谱图；
图5为实施例4产物的核磁共振氢谱图；
图6为实施例5产物的核磁共振氢谱图；
图7为实施例6产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(3a)的制备：
将3,4,5-三甲氧基苯乙酸(50.0g)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33.6g)置于500mL圆底烧瓶中，加入200mL乙酸酐，搅拌溶解，再滴加入33.5g三乙胺，升温至100℃反应6-8h。TLC点板反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用1M盐酸调节pH为1-2，搅拌4h，得橙黄色固体，抽滤。将滤饼溶于10％NaOH水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次(弃去)，水相再用1M盐酸调pH为1-2，析出得淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥，得62.5g淡黄色固体，产率为78.5％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),6.78(d,J＝5.0Hz,1H),6.60–6.56(m,2H),6.44(s,2H),3.72(d,J＝5.0Hz,6H),3.68(s,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.15,153.14,153.14,148.79,146.02,138.36,137.02,132.79,131.70,127.50,122.79,122.79,117.32,111.64,106.94,60.26,56.03,56.03,55.58。
实施例2
(E)-3-(3-羟基-4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(3b)的制备：
将3,4,5-三甲氧基苯乙酸(50.0g)和3-羟基-4-乙氧基苯甲醛(36.7g)置于500mL圆底烧瓶中，加入200mL乙酸酐，搅拌溶解，再滴加入57.1g二异丙基乙基胺，升温100℃下反应6-8h。TLC点板反应完全后，冷却至室温。将反应液倒入冰水中，用1M盐酸调节pH至1-2，析出橙黄色固体，抽滤。将滤饼溶于10％NaOH水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，弃去有机相，水相用1M盐酸调pH为1-2，析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥得73.4g淡黄色固体，产率为88.8％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.32(s,1H),7.03(s,1H),6.89(s,1H),6.87(d,J＝10.0Hz,2H),4.10(q,J＝5.0Hz,2H),3.90(s,6H),3.83(s,3H),1.42(t,J＝5.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.12,153.56,153.56,149.68,149.26,149.13,139.52,136.68,131.45,130.02,128.65,128.65,128.59,128.28,127.94,127.94,122.19,114.35,113.77,108.40,108.40,70.07,65.62,62.82,56.49,56.49,14.55。
实施例3
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙-1-酮(5a)的合成：
将50.0g实施例1所得产物置于500mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，加入200mL的叔丁醇，三乙胺(14.9g)和叠氮磷酸二苯酯(40.4g)，搅拌均匀，升温回流反应15-18h。TLC点板反应完全后，冷却至室温，加水搅拌10min，分液，水洗，有机相减压旋蒸回收叔丁醇。
将残液溶解于乙醇中，加入6M盐酸，搅拌1h，有固体析出，过滤，甲醇水(1/1)洗涤，干燥，得43.5g固体，产率为94.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.59(m,2H),6.90(d,J＝10.0Hz,2H),6.47(s,2H),4.16(s,3H),3.96(s,3H),3.84(s,6H),3.82(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.16,153.47,153.47,149.27,148.77,143.06,137.76,132.18,128.91,128.91,128.21,127.90,127.75,127.75,122.79,116.59,114.57,106.77,106.77,71.83,65.19,61.41,56.73,56.73,45.61,15.44。
实施例4
2-(3-羟基-4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙-1-酮(5b)的制备：
将50.0g实施例2所得产物置于500mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，加入200mL的叔丁醇，三乙胺(14.9g)和叠氮磷酸二苯酯(40.4g)，搅拌均匀，升温回流反应15-18h。TLC点板反应完全后，冷却至室温，加水搅拌10min，分液，水洗，有机相减压旋蒸回收叔丁醇。
将残液溶解于乙醇中，加入6M盐酸，搅拌1h，有固体析出，过滤，甲醇水(1/1)洗涤，干燥，得43.5g固体，产率为94.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝5.0,1H),6.74(d,J＝10.0,1H),6.62–6.60(m,2H),6.50(s,2H),4.06(q,J＝5.0,3H),3.83(s,3H),3.81(s,6H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.16,153.47,153.47,149.27,148.77,143.06,137.76,132.18,128.91,128.91,128.21,127.90,127.75,127.75,122.79,116.59,114.57,106.77,106.77,71.83,65.19,61.41,56.73,56.73,45.61,15.44。
实施例5
3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷(Ia，即毛兰素)的合成：
将实施例3所得的酮中间体40g置于250mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，依次加入20mL乙二醇，12g水合肼，20.2g氢氧化钾。加热至120℃反应2h，再升温慢慢蒸出过量的水合肼，反应液温度升至180℃保温反应5h，TLC检测反应完毕，冷却至室温后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调pH至3-5，有固体析出，过滤，固体物再用甲醇重结晶，得白色固体，32.6g，收率85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(s,1H),6.77(d,J＝20.0Hz,1H),6.64(dd,J＝0,10.0Hz,1H),6.38(s,2H),5.58(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,9H),2.82(s,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.10,153.10,147.29,146.35,136.60,136.41,135.09,122.09,115.68,111.80,105.81,105.81,60.81,56.22,56.13,56.13,37.39,36.83。
实施例6
3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-乙氧基二苯乙烷(Ib)的合成
将40g实施例4所得产物置于250mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，依次加入200mL乙二醇溶液，17.3g水合肼，19.4g氢氧化钾。加热至120℃反应2h，再升温慢慢蒸出过量的水合肼，反应混合物温度达到200℃后，保持该温度，反应约3h，TLC检测反应完毕，冷却至室温后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调pH至3-5，有固体析出，过滤，固体物再用乙醇重结晶，得白色固体，34.5g收率90％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81(s,J＝2.1Hz,1H),6.75(d,J＝10.0Hz,1H),6.62(d,J＝10.0Hz,1H),6.38(s,2H),5.66(s,1H),4.09(q,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,9H),2.82(s,4H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.5(x2),146.2,144.6，138.1,136.6,135.4,120.3,115.1,112.1,105.9(x2),65.1,61.4,56.5(x2),38.9,37.8,15.4。
实施例1～6所述的合成路线如图1所示。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。