一种改进的人血白蛋白生产工艺
阅读说明：本技术 一种改进的人血白蛋白生产工艺 (Improved production process of human serum albumin ) 是由 邓志华 张丽铃 钟世平 黄璠 赵睿 陆河其 黄炎炎 于 2020-12-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种改进的人血白蛋白生产工艺,包括融浆、检测、组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作、组分V精制、超滤、稀配、巴氏灭活、蛋白除菌分装及制品孵育,其中,在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤根据压滤得到的沉淀来判断相应步骤是否达到生产要求。本发明先检测原料血浆中的蛋白质的成分及其含量,在后续生产中,称量每一组分的压滤沉淀的重量,来判断该组分是否已经达到提纯的要求,减少了生产中的检测工序,提高了生产效率。(The invention relates to an improved human serum albumin production process, which comprises plasma melting, detection, component I preparation, component II + III preparation, component IV preparation, component V refining, ultrafiltration, diluted preparation, pasteurization, split charging and product incubation, wherein whether the corresponding steps meet the production requirements or not is judged according to precipitates obtained by pressure filtration in the steps of the component I preparation, the component II + III preparation, the component IV preparation and the component V preparation. The invention firstly detects the components and the content of the protein in the raw material plasma, and in the subsequent production, the weight of the filter-pressing sediment of each component is weighed to judge whether the component meets the requirement of purification, thereby reducing the detection procedures in the production and improving the production efficiency.)
技术领域
本发明涉及生物制药领域中蛋白质药物的分离及纯化工艺，更具体地说，它涉及一种改进的人血白蛋白生产工艺。
背景技术
人血白蛋白是血液制剂的主要产品，也是血浆蛋白生产工艺主干的最终产物。白蛋白在肝细胞合成，合成速度极快，具有分子相对小(分子量66250)、表面积相对较大，分子构形比较对称，结构简单、牢固、富韧性等特点。白蛋白对失血性休克，严重烧伤，脑水肿，肝肾疾病的血症有重要作用。自从Cohn等人于40年代创立低温乙醇人血浆蛋白分离技术以来，血浆蛋白的工业化大生产取得了长足的进展。在人血白蛋白的生产中，在不同的阶段通过调整乙醇的浓度，将血浆中其他的杂质蛋白质逐步析出分离，最终保留血浆中所需要的蛋白质成分。现有的生产工艺中，由于作为原料的血浆的成分和含量比较稳定，因此每个工序中投入的低温乙醇量也是稳定的，不需要做过多调整，按生产工序的先后顺序，根据溶液中的蛋白质的成分可分为以下种类：组分I、组分II+III、组分IV和组分V，每个组分都含有杂质蛋白质，因此需要使用低温乙醇来逐步提纯，前一组分的提纯效果会直接影响后一组分的处理，但是在现有技术中，只能通过多次检测来确定前一组分的提纯是否达到后一组成生产的生产要求，检测工序较多，从而使生产效率受到影响。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种改进的人血白蛋白生产工艺，先检测原料血浆中的蛋白质的成分及其含量，在后续生产中，称量每一组分的压滤沉淀的重量，来判断该组分是否已经达到提纯的要求，减少了生产中的检测工序，提高了生产效率。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种改进的人血白蛋白生产工艺，包括融浆、检测、组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作、组分V精制、超滤、稀配、巴氏灭活、蛋白除菌分装及制品孵育，其中，在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤根据压滤得到的沉淀来判断相应步骤是否达到生产要求，具体生产步骤如下，
融浆：将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30～35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，停止水循环，把血浆温度控制在0～4℃之间，离心分离沉淀，去除沉淀后的血浆输送至第一反应罐进行提取分离；
检测：从反应罐中取样进行检测，分别检测组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤中需要分离的物质的质量为M1、M2、M3和M4；
组分I制作：血浆进入第一反应罐后，启动搅拌并控制血浆的温度在0～1℃之间，滴加pH为4.0的缓冲液调节pH值为6.80～7.00，添加低温乙醇至乙醇体积比浓度为8％，添加乙醇后温度控制在-1～-3℃，加完乙醇后进行离心，离心得组分I沉淀和组分I上清液，称量组分I沉淀的质量为m1，比较组分I沉淀质量m1与组分I需分离物质质量M1的大小，如果组分I沉淀质量m1大于组分I需分离物质质量M1，则组分I上清液进入下一步工序，如果组分I沉淀质量m1小于或等于组分I需分离物质的质量M1，则调整第一反应罐的生产参数，调整低温乙醇的投入量，使组分I沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分I沉淀总的质量m1与组分I需分离物质质量M1的大小，重复上述操作，直至组分I沉淀完全析出，组分I上清液进入下一步工序，其中，组分I沉淀用于制备人纤维蛋白原；
组分II+III制作：取组分I上清液于第二反应罐中，滴加pH为4.0的缓冲液调节组分I上清液的pH值为6.80～6.85，添加低温乙醇至乙醇体积比浓度为20％，添加乙醇后温度控制在－4～－6℃，加完乙醇后，pH为6.80～7.00，搅拌后静置，再开启搅拌，然后进行压滤，压滤后得组分II+III沉淀和组分II+III上清液，称量组分II+III沉淀的质量为m2，比较组分II+III沉淀质量m2与组分II+III需分离物质质量M2的大小，如果组分II+III沉淀质量m2大于组分II+III需分离物质质量M2，则组分II+III上清液进入下一步工序，如果组分II+III沉淀质量m2小于或等于组分II+III需分离物质的质量M2，则调整第二反应罐的生产参数，调整低温乙醇的投入量，使组分II+III沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分II+III沉淀总的质量m2与组分II+III需分离物质质量M2的大小，重复上述操作，直至组分II+III沉淀完全析出，组分II+III上清液进入下一步工序，其中，组分II+III沉淀用于制备免疫球蛋白；
组分IV制作：取组分II+III上清液于第三反应罐中，滴加pH为4.0的缓冲液调节组分II+III上清液的pH值为5.70～5.90，第三反应罐内温度控制在－4～－6℃，添加低温乙醇至乙醇体积比浓度为40％，加完乙醇后，液体的pH为5.90～6.10，搅拌后静置，再开启搅拌，然后进行压滤，压滤后得组分IV沉淀和组分IV上清液，称量组分IV沉淀的质量为m3，比较组分IV沉淀质量m3与组分IV需分离物质质量M3的大小，如果组分IV沉淀质量m3大于组分IV需分离物质质量M3，则组分IV上清液进入下一步工序，如果组分IV沉淀质量m3小于或等于组分IV需分离物质的质量M3，则调整第三反应罐的生产参数，调整低温乙醇的投入量，使组分I沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分IV沉淀总的质量m3与组分IV需分离物质质量M3的大小，重复上述操作，直至组分IV沉淀完全析出，组分IV上清液进入下一步工序，其中组分IV沉淀废弃；
组分V制作：取组分IV上清液于第四反应罐中，滴加pH为4.0的缓冲液调节组分IV上清液的pH值为4.80～5.00，第四反应罐内温度控制在－8℃以下，搅拌后进行压滤，压滤后得组分V沉淀和组分V上清液，称量组分V沉淀的质量为m4，比较组分V沉淀质量m4与组分V需分离物质质量M4的大小，如果组分V沉淀质量m4大于组分V需分离物质质量M4，则组分V沉淀进入下一步工序，如果组分V沉淀质量m4小于或等于组分V需分离物质的质量M4，则调整第四反应罐的生产参数，使组分V沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分V沉淀总的质量m4与组分V需分离物质质量M4的大小，重复上述操作，直至组分V沉淀完全析出，组分V沉淀进入下一步工序，其中，组分V上清液转移至酒精回收塔回收酒精；
组分V精制：取组分V沉淀于第五反应罐中，用5倍注射用水充分溶解，滴加pH为4.0缓冲液调节组分V沉淀溶解液的pH值为4.50～4.60，添加低温乙醇至乙醇体积比浓度为10％，添加乙醇后温度控制在－2～－3℃，搅拌后进行压滤，得到组分V纯化液；
超滤：超滤过程中控制进液压小于或等于0.45Mpa，回流压小于或等于0.30Mpa，进液压与回流压压差大于0.10Mpa，将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15％以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2～8℃的0.85％氯化钠溶液和5倍体积的2～8℃的0.5％氯化钠溶液对浓缩的组分V纯化液进行等体积透析，透析结束后，将蛋白浓度浓缩至20％以上，使用1mol/LNaHCO3调节蛋白液的pH值至6.90～7.10；
稀配：按20％蛋白浓度进行稀配，分别加入保护剂辛酸钠至0.16mmol/g蛋白浓度和氯化钠至最终原液145mmol/L，补加注射用水至最终稀配量，搅拌均匀。
巴氏灭活：稀配液搅拌均匀后，使用60.5℃的夹套循环水升温，当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5～60.5℃灭活12h，灭活完后，将蛋白液温度降至20～30℃。
蛋白除菌分装及制品孵育：将灭活后的蛋白液用0.2μm的除菌滤芯进行除菌过滤，按要求灌装，将灌装后制品移至30～32℃孵放间孵育14天，孵育完后，进行成品检定。
在其中一个实施例中，在压滤后，组分I沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分I沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n1，计算方法如下，
压滤后取质量为a1的组分I沉淀物低温蒸干，得到质量为b1的固体物，计算组分I沉淀中固体物的质量百分比含量为x1，其中，然后根据质量百分比含量x1来计算组分I沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n1，即，n1＝m1×x1；
当n1＝M1时，说明组分I中杂质物质已完全析出，当n1＜M1时，说明组分I中杂质物质未完全析出，需要继续分离。
在其中一个实施例中，在压滤后，组分II+III沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分II+III沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n2，计算方法如下，
压滤后取质量为a2的组分II+III沉淀物低温蒸干，得到质量为b2的固体物，计算组分II+III沉淀中固体物的质量百分比含量为x2，其中，然后根据质量百分比含量x2来计算组分II+III沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n2，即，n2＝m2×x2；
当n2＝M2时，说明组分II+III中杂质物质已完全析出，当n2＜M2时，说明组分II+III中杂质物质未完全析出，需要继续分离。
在其中一个实施例中，在压滤后，组分IV沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分IV沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n3，计算方法如下，
压滤后取质量为a3的组分IV沉淀物低温蒸干，得到质量为b3的固体物，计算组分IV沉淀中固体物的质量百分比含量为x3，其中，然后根据质量百分比含量x3来计算组分IV沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n3，即，n3＝m3×x3；
当n3＝M3时，说明组分IV中杂质物质已完全析出，当n3＜M3时，说明组分IV中杂质物质未完全析出，需要继续分离。
在其中一个实施例中，在压滤后，组分V沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分V沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n4，计算方法如下，
压滤后取质量为a4的组分V沉淀物低温蒸干，得到质量为b4的固体物，计算组分V沉淀中固体物的质量百分比含量为x4，其中，然后根据质量百分比含量x4来计算组分V沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n4，即，n4＝m4×x4；
当n4＝M4时，说明组分V中固体物质已完全析出，当n4＜M4时，说明组分V中固体物质未完全析出，需要继续分离。
在其中一个实施例中，在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作和组分V精制中，添加缓冲液时控制流速均小于或等于1.0升/分钟。
在其中一个实施例中，在组分I制作的步骤中，添加低于－15℃的50％乙醇至乙醇体积比浓度为8％；在组分II+III制作的步骤中，添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为20％；在组分IV制作的步骤中，添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为40％；在组分V精制的步骤中，添加低于－15℃的25％乙醇至乙醇体积比浓度为10％。
在其中一个实施例中，在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V精制的步骤中，添加乙醇的流速为1.0～1.2升/分钟。
在本实施例中，在组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作和组分V精制的步骤中，压滤时加入硅藻土，进液压力小于或等于0.20Mpa。
在本实施例中，在组分II+III制作的步骤中，按每升反应液加入18g硅藻土进行压滤；在组分IV制作的步骤中，按每升反应液加入15g硅藻土进行压滤；在组分V制作的步骤中，按每升反应液加入4g硅藻土进行压滤；在组分V精制的步骤中，按每升反应液加入20g硅藻土进行压滤。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤根据压滤得到的沉淀来判断相应步骤是否达到生产要求，由于在人血白蛋白的生产中，作为商业化的原料血浆，其中成分及其含量是稳定的，即在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤，需要析出的物质的质量也是在一个稳定的范围，因此在融浆的步骤取样测得血浆中的各主要蛋白质的含量，再在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤，将各组分的析出沉淀物的质量与血浆中对应物质的质量对比，即可得知在相应的步骤中是否已经完全析出，判断该组分是否已经达到提纯的要求，减少了生产中的检测工序，提高了生产效率。
附图说明
图1是本发明的流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。
值得注意的是，本文所涉及的“上”“下”等方位词均相对于附图视角而定，仅仅只是为了便于描述，不能够理解为对技术方案的限制。
如图1所示，一种改进的人血白蛋白生产工艺，包括融浆、检测、组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作、组分V精制、超滤、稀配、巴氏灭活、蛋白除菌分装及制品孵育，其中，在组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤根据压滤得到的沉淀来判断相应步骤是否达到生产要求，具体生产步骤如下，
融浆：将原料血浆，先用温度低于30℃的75％酒精喷淋，再用温度低于30℃注射用水冲洗尽酒精并吹干，然后将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30～35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，及时停止水循环，把血浆温度控制在0～4℃之间，离心分离沉淀，去除沉淀后的血浆输送至第一反应罐进行提取分离；
检测：从反应罐中取样进行检测，分别检测组分I制作、组分II+III制作、组分IV制作和组分V制作的步骤中需要分离的物质的质量为M1、M2、M3和M4；
组分I制作：血浆进入第一反应罐后，计量、启动搅拌并控制血浆的温度在0～1℃之间，滴加pH为4.0的缓冲液，添加缓冲液时控制流速小于或等于1.0升/分钟，调节pH值为6.80～7.00，添加低于－15℃的50％乙醇至乙醇体积比浓度为8％，添加乙醇的流速为1.0～1.2升/分钟，添加乙醇后温度控制在-1～-3℃，加完乙醇后进行离心，离心得组分I沉淀和组分I上清液，称量组分I沉淀的质量为m1，比较组分I沉淀质量m1与组分I需分离物质质量M1的大小，如果组分I沉淀质量m1大于组分I需分离物质质量M1，则组分I上清液进入下一步工序，如果组分I沉淀质量m1小于或等于组分I需分离物质的质量M1，则调整第一反应罐的生产参数，调整低温乙醇的投入量，使组分I沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分I沉淀总的质量m1与组分I需分离物质质量M1的大小，重复上述操作，直至组分I沉淀完全析出，组分I上清液进入下一步工序，其中，组分I沉淀用于制备人纤维蛋白原；
组分II+III制作：取组分I上清液于第二反应罐中，滴加pH为4.0的缓冲液调节组分I上清液的pH值为6.80～6.85，添加缓冲液时控制流速小于或等于1.0升/分钟，添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为20％，添加乙醇的流速为1.0～1.2升/分钟，添加乙醇后温度控制在－4～－6℃，加完乙醇后，pH为6.80～7.00，搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入18g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分II+III沉淀和组分II+III上清液，称量组分II+III沉淀的质量为m2，比较组分II+III沉淀质量m2与组分II+III需分离物质质量M2的大小，如果组分II+III沉淀质量m2大于组分II+III需分离物质质量M2，则组分II+III上清液进入下一步工序，如果组分II+III沉淀质量m2小于或等于组分II+III需分离物质的质量M2，则调整第二反应罐的生产参数，调整低温乙醇的投入量，使组分II+III沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分II+III沉淀总的质量m2与组分II+III需分离物质质量M2的大小，重复上述操作，直至组分II+III沉淀完全析出，组分II+III上清液进入下一步工序，其中，组分II+III沉淀用于制备免疫球蛋白；
组分IV制作：取组分II+III上清液于第三反应罐中，滴加pH为4.0的缓冲液调节组分II+III上清液的pH值为5.70～5.90，添加缓冲液时控制流速小于或等于1.0升/分钟，第三反应罐内温度控制在－4～－6℃，添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为40％，添加乙醇的流速为1.0～1.2升/分钟，加完乙醇后，液体的pH为5.90～6.10，搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入15g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分IV沉淀和组分IV上清液，称量组分IV沉淀的质量为m3，比较组分IV沉淀质量m3与组分IV需分离物质质量M3的大小，如果组分IV沉淀质量m3大于组分IV需分离物质质量M3，则组分IV上清液进入下一步工序，如果组分IV沉淀质量m3小于或等于组分IV需分离物质的质量M3，则调整第三反应罐的生产参数，调整低温乙醇的投入量，使组分I沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分IV沉淀总的质量m3与组分IV需分离物质质量M3的大小，重复上述操作，直至组分IV沉淀完全析出，组分IV上清液进入下一步工序，其中组分IV沉淀废弃；
组分V制作：取组分IV上清液于第四反应罐中，滴加pH为4.0的缓冲液调节组分IV上清液的pH值为4.80～5.00，添加缓冲液时控制流速小于或等于1.0升/分钟，第四反应罐内温度控制在－8℃以下，搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入4g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分V沉淀和组分V上清液，称量组分V沉淀的质量为m4，比较组分V沉淀质量m4与组分V需分离物质质量M4的大小，如果组分V沉淀质量m4大于组分V需分离物质质量M4，则组分V沉淀进入下一步工序，如果组分V沉淀质量m4小于或等于组分V需分离物质的质量M4，则调整第四反应罐的生产参数，使组分V沉淀的质量增加，再次压滤后，比较组分V沉淀总的质量m4与组分V需分离物质质量M4的大小，重复上述操作，直至组分V沉淀完全析出，组分V沉淀进入下一步工序，其中，组分V上清液转移至酒精回收塔回收酒精；
组分V精制：取组分V沉淀于第五反应罐中，用5倍注射用水充分溶解，滴加pH为4.0缓冲液调节组分V沉淀溶解液的pH值为4.50～4.60，添加缓冲液时控制流速小于或等于1.0升/分钟，添加低于－15℃的25％乙醇至乙醇体积比浓度为10％，添加乙醇的流速为1.0～1.2升/分(注：1kg组分V沉淀相当于1L含30％乙醇沉淀溶解液)，温度控制在－2～－3℃，搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入20g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，滤液用Zetaplus深层滤芯过滤，得到组分V纯化液，过滤过程中，进液压力最高不超过0.20Mpa；
超滤：超滤过程中控制进液压不大于0.45Mpa，回流压不大于0.30Mpa，进液压与回流压压差大于0.10Mpa，将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15％以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2～8℃的0.85％氯化钠溶液和5倍体积的2～8℃的0.5％氯化钠溶液进行等体积透析，透析结束后，将蛋白浓度浓缩至20％以上，使用1mol/L NaHCO3调节蛋白液的pH值至6.90～7.10；
稀配：按20％蛋白浓度进行稀配，分别加入保护剂辛酸钠至0.16mmol/g蛋白浓度和氯化钠至最终原液145mmol/L，补加注射用水至最终稀配量，搅拌均匀。
巴氏灭活：稀配液搅拌均匀后，使用60.5℃的夹套循环水升温，当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5～60.5℃灭活12h，灭活完后，将蛋白液温度降至20～30℃。
蛋白除菌分装及制品孵育：将灭活后的蛋白液用0.2μm的除菌滤芯进行除菌过滤，按要求灌装，将灌装后制品移至30～32℃孵放间孵育14天，孵育完后，进行成品检定。
成品包装：将检定合格的产品进行包装。
其中，生产工艺中所需要用到的试剂如下：
pH4.0缓冲液：取65.6g无水醋酸钠用适量注射用水充分溶解，加冰醋酸244.9ml，加注射用水至1L混匀。
1mol/L碳酸氢钠溶液：取84g碳酸氢钠用适量注射用水充分溶解，加注射用水至1L混匀。
50％乙醇溶液：接取95％乙醇0.474kg，加注射用水至1kg搅拌均匀。
25％乙醇溶液：接取95％乙醇0.220kg，加注射用水至1kg搅拌均匀。
0.85％氯化钠透析液：取8.5g氯化钠用适量注射用水充分溶解，加注射用水至1L搅拌均匀。
0.5％氯化钠透析液：取5g氯化钠用适量注射用水充分溶解，加注射用水至1L搅拌均匀。
在本实施例中，在压滤后，组分I沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分I沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n1，计算方法如下，
压滤后取质量为a1的组分I沉淀物低温蒸干，得到质量为b1的固体物，计算组分I沉淀中固体物的质量百分比含量为x1，其中，然后根据质量百分比含量x1来计算组分I沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n1，即，n1＝m1×x1；
当n1＝M1时，说明组分I中杂质物质已完全析出，当n1＜M1时，说明组分I中杂质物质未完全析出。
在本实施例中，在压滤后，组分II+III沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分II+III沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n2，计算方法如下，
压滤后取质量为a2的组分II+III沉淀物低温蒸干，得到质量为b2的固体物，计算组分II+III沉淀中固体物的质量百分比含量为x2，其中，然后根据质量百分比含量x2来计算组分II+III沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n2，即，n2＝m2×x2；
当n2＝M2时，说明组分II+III中杂质物质已完全析出，当n2＜M2时，说明组分II+III中杂质物质未完全析出。
在本实施例中，在压滤后，组分IV沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分IV沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n3，计算方法如下，
压滤后取质量为a3的组分IV沉淀物低温蒸干，得到质量为b3的固体物，计算组分IV沉淀中固体物的质量百分比含量为x3，其中，然后根据质量百分比含量x3来计算组分IV沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n3，即，n3＝m3×x3；
当n3＝M3时，说明组分IV中杂质物质已完全析出，当n3＜M3时，说明组分IV中杂质物质未完全析出。
在本实施例中，在压滤后，组分IV沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分IV沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n3，计算方法如下，
压滤后取质量为a3的组分IV沉淀物低温蒸干，得到质量为b3的固体物，计算组分IV沉淀中固体物的质量百分比含量为x3，其中，然后根据质量百分比含量x3来计算组分IV沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n3，即，n3＝m3×x3；
当n3＝M3时，说明组分IV中杂质物质已完全析出，当n3＜M3时，说明组分IV中杂质物质未完全析出。
在本实施例中，在压滤后，组分V沉淀仍含有少量乙醇溶液，其中，组分V沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n4，计算方法如下，
压滤后取质量为a4的组分V沉淀物低温蒸干，得到质量为b4的固体物，计算组分V沉淀中固体物的质量百分比含量为x4，其中，然后根据质量百分比含量x4来计算组分V沉淀中固体物除去乙醇后的质量为n4，即，n4＝m4×x4；
当n4＝M4时，说明组分V中固体物质已完全析出，当n4＜M4时，说明组分V中固体物质未完全析出。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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