具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

以下药物实施例的制剂过程和制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡是含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂的常用书籍、文献。

下列实施例若无特别说明，其中检测项目的具体方法为：

MDI雾化吸入器测试采用：

Westech安德森八级撞击式气溶胶采样器(符合标准USP Chapter<601>和EPChapter 29.9.18)。待测样品经Pari雾化器雾化后检测空气动力学粒度分布数据，雾化器的平均雾化速率设置为：0.20ml/min。测定前将NGI装置置于4℃预冷3小时，然后在室温：22℃下测定，气体流速设置为28±1.0L/min。雾化颗粒沉积于仪器各收集部位：导入装置、各级收集盘、微孔收集器部位的药物收集后，以HPLC法测定含量，即可获得各个部位的药物截留量与比例。通过分析颗粒物的沉积位置，可获得细颗粒粒级、细颗粒物剂量、质量中值直径(MMAD)和几何平均直径(GSD)等信息，以评估气溶胶的颗粒性能。数据如下：

实施例1

本实施例提供一种单剂量利巴韦林雾化吸入溶液采用单剂量独立包装以及处方。现有技术中，国外厂家同类产品为粉末，临用前复溶稀释使用，由于为6g/瓶的大包装，使用不便。

两者比较如表1：

【表1】

实施例2处方中无磷脂利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表2所示：

【表2】

制剂工艺：

(1)按照处方量分别称取利巴韦林、氯化钠，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1：

(2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇和甘油在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

(3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

(4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积，搅拌均匀；

(5)过0.45um+0.22um滤器；

(6)以一体化吹灌封机器分别灌装不同规格：1ml，5ml，20ml。

(7)真空捡漏；喷字、包装(塑料安瓿包装)。

对实施例2制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表3所示：

【表3】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现不加磷脂的处方，平均粒径较小，细粒子有效部位沉积率不高(＜30％)，说明雾化后大部分细小颗粒沉积在上呼吸道，未到达下呼吸道和肺泡内。

实施例3含蛋黄磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表4所示：

【表4】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1：

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、蛋黄磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

对实施例1制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表5所示：

【表5】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现加入磷脂量较少(0.2mg/ml)的处方，平均粒径较小，细粒子有效部位沉积率依然不高(＜30％)，说明雾化后大部分颗粒依然沉积在上呼吸道，处方中微量磷脂未起到改善空气动力学特性的作用，未到达下呼吸道和肺泡内。

实施例4含蛋黄磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表6所示：

【表6】

制剂工艺：按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

1)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油和蛋黄磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

2)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

3)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

4)过0.45um+0.22um滤器；

5)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

6)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例4制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表7所示：

【表7】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现增加处方中磷脂量至(0.5mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞50％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例5含蛋黄磷脂、环糊精的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表8所示：

【表8】

制剂工艺：按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

7)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、蛋黄磷脂和环糊精在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

8)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

9)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

10)过0.45um+0.22um滤器；

11)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

12)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例5制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表9所示：

【表9】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现增加处方中磷脂量至(0.5mg/ml)的处方，且加入环糊精后，气溶胶平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞75％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例6含蛋黄磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表10所示：

【表10】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油和蛋黄磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

【表11】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现增加处方中磷脂量至(3mg/ml)的处方，气溶胶平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞50％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例7含蛋黄磷脂、环糊精的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表12所示：

【表12】

制剂工艺：按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

8)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、蛋黄磷脂和环糊精在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

9)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

10)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

11)过0.45um+0.22um滤器；

12)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

13)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例7制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表13所示：

【表13】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现增加处方中磷脂量至(3mg/ml)的处方，加入环糊精后，气溶胶平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞70％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的磷脂、环糊精明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例8含蛋黄磷脂过多的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表14所示：

【表14】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油和蛋黄磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例8制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表15所示：

【表15】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现增加处方中蛋黄磷脂量至(5mg/ml)的处方，平均粒径显著变大，细粒子有效部位沉积率反而显著降低(＜30％)，说明雾化后大颗粒太多未到达下呼吸道和肺泡内，处方中过量的磷脂没有起到改善空气动力学特性的作用。

实施例9含大豆磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表16所示：

【表16】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油和大豆磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积，搅拌均匀；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以一体化吹灌封机器分别灌装不同规格：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例9制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表17所示：

【表17】

实验结论；以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为大豆磷脂后(1mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞50％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的大豆磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例10含大豆磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表18所示：

【表18】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、大豆磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例9制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表19所示：

【表19】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为大豆磷脂后(1mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞40％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的大豆磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例11含大豆磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表20所示：

【表20】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1；

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、大豆磷脂和环糊精在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例11制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表21所示：

【表21】

实验结论：以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为大豆磷脂后(1mg/ml)、且加入环糊精的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞75％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的大豆磷脂、环糊精明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例12含大豆磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表22所示：

【表22】

制剂工艺：按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1：

1)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、大豆磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

2)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

3)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

4)过0.45um+0.22um滤器；

5)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

6)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例12制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表23所示：

【表23】

实验结论；以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为大豆磷脂后(1mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞40％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的大豆磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例13含合成磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表24所示：

【表24】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1：

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、合成磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例13制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表25所示：

【表25】

实验结论；以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为合成磷脂后(1mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞45％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的合成磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例14含合成磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表26所示：

【表26】

制剂工艺：

1)按照处方量分别称取利巴韦林、木糖醇，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1：

2)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、合成磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

3)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

4)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

5)过0.45um+0.22um滤器；

6)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

7)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例14制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表27所示：

【表27】

实验结论；以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为合成磷脂后(1mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞45％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的合成磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

实施例15含合成磷脂的利巴韦林雾化吸入溶液

处方配比如表28所示：

【表28】

制剂工艺：

8)按照处方量分别称取利巴韦林、氯化镁，加入总体积60％的注射用水中，搅拌均匀得到溶液1：

9)另外取处方量30％的注射用水，将处方量的丙二醇、甘油、合成磷脂在40-50℃温度下搅拌或者高剪切或者均质至完全溶解，得到溶液2；

10)将溶液2加入到溶液1中，在30-40℃搅拌均匀后，加入处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，得到所需的pH范围；

11)冷却至20-25℃后，补加注射用水至规定体积；

12)过0.45um+0.22um滤器；

13)以吹灌封机器分别灌装：1ml，5ml，20ml。

14)真空捡漏，喷字、包装。

检验项目如下：对实施例15制备的利巴韦林雾化吸入溶液进行效果检验，结果如表29所示：

【表29】

实验结论；以医用雾化器雾化后，检测其雾化后气溶胶颗粒的特性，发现调整处方中磷脂由蛋黄磷脂为合成磷脂后(1mg/ml)的处方，平均粒径变大，细粒子有效部位沉积率显著提高(＞60％)，说明雾化后大部分颗粒到达下呼吸道和肺泡内，处方中适量的合成磷脂明显起到了改善空气动力学特性的作用。

综上结论：

蛋黄磷脂、大豆磷脂、合成磷脂等磷脂类辅料在雾化溶液处方中的适量加入，均可以优化利巴韦林雾化溶液气溶胶的空气动力学分布特点，促进较大比例的雾化气溶胶微粒到达深层肺泡，起到肺泡内有效的治疗作用；同时，部分药物在磷脂的作用下，渗透进入肺泡毛细血管内，协同静脉给药治疗，起到良好的全身、局部治疗效果。

磷脂在处方中最佳用量：0.5mg/ml-3mg/ml会起到较好的处方优化作用，加入磷脂量不足或者用量过大时，由于雾化后气溶胶颗粒粒径特性改变，反而不利于达到下呼吸道、肺泡内，大部分大颗粒在鼻腔、咽部、上呼吸道位置被截留、吸附，仅在这些位置发挥效果，未能递送到深层肺泡中发挥作用，也就未能达到本专利所述目的与治疗优势。同时，意外发现，处方中加入少量环糊精可以更加优化气溶胶颗粒的空气动力学特性，显著增加细粒子有效部位沉积率(＞70％)。