一种酰胺衍生物的合成方法
阅读说明：本技术 一种酰胺衍生物的合成方法 (Synthesis method of amide derivative ) 是由 程建华 杜克斯 周心慧 于 2020-11-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种酰胺衍生物的合成方法,以烯丙基溴与烷基醇在强碱和催化剂作用下成醚,该醚在氧化条件下环化成缩水甘油醚,缩水甘油醚随之胺解得到仲胺衍生物；仲胺衍生物与烷基羧酸甲酯进行胺解得到酰胺衍生物。整个合成路线步骤少,只用到了碱、间氯过氧苯甲酸及常规溶剂,无危化品,条件温和,成本低廉,安全性较高,可操作性强。所合成的神经酰胺E纯度高,总收率约44％～58％,纯度约98％。(The invention discloses a synthesis method of an amide derivative, which comprises the steps of forming ether by allyl bromide and alkyl alcohol under the action of strong base and a catalyst, cyclizing the ether into glycidyl ether under the oxidation condition, and aminolyzing the glycidyl ether to obtain a secondary amine derivative; aminolysis of the secondary amine derivative with methyl alkylcarboxylate to give an amide derivative. The whole synthetic route has few steps, only uses alkali, m-chloroperoxybenzoic acid and conventional solvents, has no hazardous chemical substances, mild conditions, low cost, higher safety and strong operability. The synthesized ceramide E has high purity, the total yield is about 44-58%, and the purity is about 98%.)
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种酰胺衍生物的合成方法。
背景技术
神经酰胺是一类对细胞分化、增殖、凋亡、衰老等生命活动具有重要调节作用的脂质第二信使分子；同时，它们是人体角质层脂质的主要成分。不仅能帮助皮肤锁住水分，还能促进皮肤屏障自我修复及调控皮肤细胞代谢功能。因此，神经酰胺对维持皮肤屏障、保湿、抗衰老、皮肤病的治疗具有重要意义(Joo.K.M.,Hwang.J.H.,Bae.S.,et al.JDermatol Sci,2015,77,71-81)。
类神经酰胺(psuedoceramides)跟神经酰胺功能相似，但结构略有不同。神经酰胺E(鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺)作为类神经酰胺，是较贵神经酰胺的替代品，发挥其增强和维持皮肤屏障功能的作用，而受到广泛关注；当前需求量较大，属于重要的化妆品功效成分。到目前为止，神经酰胺E全合成未见报道。
发明内容
本发明旨在提供一种成本低廉、合成工艺简单、合成原料来源广泛的酰胺衍生物的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种酰胺衍生物的合成方法，以烯丙基溴与烷基醇在强碱和催化剂作用下成醚，该醚在氧化条件下环化成缩水甘油醚，缩水甘油醚随之胺解得到仲胺衍生物；仲胺衍生物与烷基羧酸甲酯进行胺解得到酰胺衍生物。
所述合成方法，具体包括以下步骤：
(1)在无水溶剂中，烯丙基溴与烷基醇在氢化钠和催化剂的作用下反应，得到烯丙基烷基醚；
(2)将所合成烯丙基烷基醚溶于二氯甲烷(DCM)中，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)搅拌反应，得到产物缩水甘油醚；
(3)取该缩水甘油醚加入到含过量乙醇胺的乙醇溶液中，搅拌反应得到仲胺衍生物；
(4)仲胺衍生物、烷基羧酸甲酯搅拌溶于无水溶剂，加碱，搅拌反应，得目标产物；或者仲胺衍生物中加碱，加热升温溶解；在减压条件下，滴加烷基羧酸甲酯，进行反应，得到目标产物。
所述烷基醇为R1-OH，烷基羧酸甲酯为R2-COOCH3，所合成的酰胺衍生物的结构通式如下：
其中R1和R2为相同的或彼此不同的C10-C24的饱和脂肪链烷烃。
合成路线如下：
优选地，步骤(1)所述反应温度65～85℃，反应时间10～18小时。步骤(2)所述反应温度为-5～25℃，反应时间10～18小时。步骤(3)所述反应温度为30～60℃，反应时间为12～20小时。步骤(4)有溶剂反应，搅拌反应温度为0～40℃，反应时间为8～12小时；无溶剂反应，滴毕反应温度70～120℃，减压反应4～10小时。
优选地，步骤(1)(4)所述无水溶剂为DMF或THF。
优选地，步骤(1)所述的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的至少一种，其中催化剂与烷基醇的摩尔比为0.05:1～0.3:1。
优选地，步骤(1)烷基醇与烯丙基溴、氢化钠的摩尔比为1：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)；步骤(2)所述烯丙基烷基醚与m-CPBA的摩尔比为1:2～1:5。
优选地，步骤(3)所述乙醇胺与缩水甘油醚的摩尔比为1.5:1～6:1。
优选地，步骤(4)所述仲胺衍生物与碱的摩尔比为1:0.05～1:0.6；所述碱选自tBuOK、KOH、NaOH、EtONa、MeONa中的至少一种。
优选地，步骤(4)所述烷基羧酸甲酯与仲胺衍生物的摩尔比为0.8:1～1.4:1。
优选地，R1为-CH2(CH2)14CH3，R2为-CH2(CH2)13CH3，目标产物为神经酰胺E。即以烯丙基溴与正十六醇在强碱作用下成醚(A)，该醚在氧化条件下环化成缩水甘油醚(B)，缩水甘油醚随之胺解得到仲胺衍生物(C)；仲胺衍生物与棕榈酸甲酯进行胺解得到酰胺衍生物(D)，即产物神经酰胺E。
该合成的过程一般为：
步骤一：室温条件下，向圆底烧瓶中加入无水THF及适量NaH，开动搅拌器持续搅拌；再取十六醇的无水THF溶液缓慢滴加入上述反应液中。滴毕，继续搅拌1小时后，再缓慢滴加烯丙基溴。最后，加入适量四丁基溴化铵(TBAB)，升温反应，约8小时反应结束，得到烯丙基醚(A)。
在步骤一中，所述十六醇与烯丙基溴的摩尔比为1:1.5；
在步骤一中，所述十六醇与NaH的摩尔比为1:1.5；
在步骤一中，所述十六醇与TBAB的摩尔比为1:0.05～1:0.25。
步骤二：所得到的烯丙基醚(A)溶入DCM中，降温至0℃后分批加入适量m-CPBA；加毕，继续搅拌15分钟后移至室温，搅拌反应过夜，即得缩水甘油醚(B)。
在步骤二中，所述烯丙基醚(A)与m-CPBA的摩尔比为1:3～1:4。
步骤三：取缩水甘油醚(B)溶于乙醇中，加入适量的乙醇胺，室温搅拌过夜，即得仲胺衍生物(C)。
在步骤三中，所述缩水甘油醚(B)与乙醇胺的摩尔比为1:2～1:4。
步骤四：方法一，仲胺衍生物(C)、棕榈酸甲酯搅拌溶于DCM，加入适量碱，搅拌过夜反应，可得产物(D)，即神经酰胺E。方法二，仲胺衍生物(C)和适量碱加入到反应容器中，在升温减压条件下，缓慢滴加棕榈酸甲酯。滴毕，继续减压反应3～5小时，反应结束，得到产物(D)，即神经酰胺E。
在步骤四中，所述仲胺衍生物(C)与棕榈酸甲酯的摩尔比1:1.1～1:1.4；
在步骤四中，所述碱为tBuOK、KOH、NaOH、EtONa及MeONa；
在步骤四中，所述仲胺衍生物(C)与碱的摩尔比为1:0.1～1:0.6；
在步骤四中，所述反应温度为75～95℃。
所述步骤一至步骤三，反应结束经减压蒸除溶剂后，用适当的有机溶剂萃取，水洗，除去大部分杂质；合并有机层，减压干燥得粗品，直接投料反应。所述反应步骤四，终产物的获得则通过乙醇重结晶获得。
本发明的优点和有益效果在于：
(1)原料来源丰富、廉价易得，可持续供给工业生产；
(2)所有反应步骤均无高温，最高温度不超100℃，对反应设备要求不高，常规反应釜即可进行。
(3)整个合成路线步骤少，只用到了碱、间氯过氧苯甲酸及常规溶剂，无危化品，安全性较高，可操作性强。所合成的神经酰胺E纯度高，总收率约44％～58％，纯度约98％。
附图说明
图1是实施例1中神经酰胺E的H-NMR；
图2是实施例1中神经酰胺E的C-NMR。
具体实施方式
实施例1
步骤一：称取1.20g(30mmol)NaH(60％in oil)加入到0℃的20mL无水THF中，搅拌15分钟；滴加入4.85g(20mmol)正十六醇的60mL无水THF溶液，约1小时滴毕；升温40℃继续搅拌1h，再降温至室温。然后缓慢滴加3.63g(30mmol)烯丙基溴，滴毕加入0.64g(2mmol)TBAB。随后，升温70℃继续搅拌反应，约8小时后停止反应。抽滤除去滤渣，少量THF洗涤滤渣，合并滤液，减压浓缩；然后，50mL乙酸乙酯稀释，等体积蒸馏水洗涤三次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥。减压蒸馏去除溶剂得淡黄色油状液体粗品烯丙基烷基醚(A)5.49g，产率97.2％。
步骤二：5.65g(20mmol)烯丙基烷基醚(A)溶于120mL DCM中，冰水浴降温至0℃，分批加入6.90g(40mmol)m-CPBA；继续搅拌15分钟后，移至室温反应14小时，TLC监测反应完全。抽滤，滤饼少量DCM洗涤，合并滤液用冷的0.5N NaOH水溶液120mL洗一次，继续用蒸馏水100mL洗二次，最后用等体积饱和食盐水洗一次，有机层无水Na2SO4干燥，减压蒸馏去除溶剂，得无色油状缩水甘油醚(B)液体5.92g，产率99.1％。
步骤三：取5.97g(20mmol)缩水甘油醚(B)溶于120mL乙醇中，加入3.67g(60mmol)乙醇胺，室温搅拌过夜，反应完全；减压蒸馏去除溶剂乙醇及乙醇胺，即得仲胺衍生物(C)，直接用于下一步反应。
步骤四：向上述仲胺衍生物(C)中加入5.94g(22mmol)棕榈酸甲酯、1.12g(20mmol)KOH及150mL DCM搅拌溶解，室温搅拌反应，约12小时反应完全；抽滤去除残渣，减压蒸除溶剂。正己烷、乙醇重结晶，得到产物神经酰胺E，产率51.0％。总产率为49.1％，纯度97.5％。
实施例2
步骤一、二、三同实施例1。
步骤四：取上述仲胺衍生物(C)加入到两口圆底烧瓶中，升温80℃，加入0.22g(4mmol)KOH搅拌至颗粒消失。随后，减压下缓慢滴加5.94g(22mmol)棕榈酸甲酯；滴毕，继续反应3小时，停止反应。正己烷、乙醇重结晶，得到神经酰胺E，产率59.0％。总产率58.2％，纯度98.3％。
以上所述实施例的方法，其描述较为具体和详细，但不能因此理解为对该发明专利的范围限制。应当指出的是，在不脱离该发明构思的前提下，做出的简单的变形都属于本发明的保护范围。
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